CN112933103B - 三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶组合和应用 - Google Patents

三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶组合和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合，所述组合中，两者重量比为1:0.6‑0.9，所述组合，包括两者混合在一起制成的药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，三氟胞苷为非脂质体。在治疗肿瘤时，两种药物同时服用，每日2次，每次间隔12小时。

Description

三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶组合和应用
技术领域
本发明涉及抗瘤药物组合和治疗技术,属于医药领域。是三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合和有效的治疗方法。
技术背景
三氟胞苷(2'-脱氧-5-三氟甲基胞苷)，是2'-脱氧-5-三甲基胞苷的5位甲基用三氟甲基取代的衍生物。
Cytidine,2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)，CAS号：66384-66-5，分子量:295.2，见结构式。
Figure GDA0003792394920000011
三氟胞苷既不是胞嘧啶脱氧核苷也不是胸腺嘧啶脱氧核苷的衍生物。它的药理作用机制是通过DNA甲基化和转化成三氟胸苷两个途径产生治疗作用。DNA甲基化是胞嘧啶形成5'甲基胞嘧啶并结合到DNA,是一种特殊的改变DNA结构的方式。人类基因组含有大约1％的甲基化胞嘧啶，对DNA的修饰有重要作用，参与抗病毒和抗肿瘤作用。三氟胞苷虽然具有一定抗病毒和抗肿瘤活性，但至今因活性低没有成为有效的治疗药物。
三氟胸苷(三氟甲基尿嘧啶脱氧核苷或三氟甲基胸腺嘧啶脱氧核苷)，Trifluorothymidine，CAS号：70-00-8，分子量:296.2，
见结构式。
Figure GDA0003792394920000021
最初在1964年合成，由于在体内被胸苷磷酸化酶快速降解，三氟胸苷的血浆半衰期小于15分钟，达不到有效的治疗浓度，始终没有成为有效的使用药物。专利CN101107001A、CN104105490A、CN104105491A发现了盐酸替吡嘧啶(5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮单盐酸盐)，Tipiracil,CAS号：183204-72-0,分子量:279.1,见结构式。
Figure GDA0003792394920000022
盐酸替吡嘧啶的作用是抑制胸苷磷酸化酶，避免了三氟胸苷的分解，使其浓度增加20倍，使该组合成为治疗耐药结肠癌的有效药物(TAS-102)。三氟胸苷+盐酸替吡嘧啶的治疗作用主要是盐酸替吡嘧啶起到了非常重要作用。
如上所述，由于三氟胸苷在体内迅速分解，单独应用三氟胸苷没有治疗作用。盐酸替吡嘧啶的存在是治疗关键因素，一旦盐酸替吡嘧啶在体内消失，三氟胸苷迅速被分解，药效作用终止。
三氟胞苷在药理机制和代谢转化方面与三氟胸苷不同，三氟胞苷+盐酸替吡嘧啶抗瘤作用没有相关的研究报告。二者组合的治疗作用与组合的比例、二者吸收相对速度(快慢)和盐酸替吡嘧啶在体内的存留时间均和抗瘤作用有关。影响药效的这些因素三氟胞苷和三氟胸苷并非相同。本研究了多种制剂技术组合的药理机制和抗瘤作用，新的药理作用机制发现和新制剂技术发明是二者组合具有惊奇的治疗效果。本发明研究了三氟胞苷+盐酸替吡嘧啶与治疗作用有关药理机制和制剂技术，这些因素包括二者的配比、口服后二者各自吸收的快慢对疗效影响，如何维持盐酸替吡嘧啶在体内较长时间存在。
发明内容：
本专利首次发现三氟胞苷+盐酸替吡嘧是有效的抗瘤药物组合，其治疗作用优于三氟胸苷+盐酸替吡嘧(TAS-102)。本专利(1)通过研究发现了组合有效的药理机制，(2)发明了组合新的制剂技术，即组合由盐酸替吡嘧脂质体+三氟胞苷非脂质体制剂组成，(3)确定了组合的使用最佳条件。
本发明提供一种三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合，所述组合包括治疗有效量的三氟胞苷和治疗有效量的盐酸替吡嘧啶。
本发明的组合，所述组合，包括治疗有效量的三氟胞苷和治疗有效量的盐酸替吡嘧啶制成的药物组合物，其中三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6～0.9。
本发明的组合，所述药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，三氟胞苷为非脂质体。
本发明的组合，所述药物组合物，其中盐酸替吡嘧啶以磷脂复合物的形式制成脂质微粒，三氟胞苷为非脂质体形式，两者混合制成药物制剂。
本发明的组合，其中所述盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体和磷脂复合物，其微粒在100-900纳米。
本发明的组合，所述药物组合物中，三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6，其中所述盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体和磷脂复合物，其微粒在150-300纳米。
本发明的组合，所述药物组合物为口服制剂。
本发明的组合，所述口服制剂选自：片剂、胶囊、颗粒剂、口服液，混悬剂，丸剂。
本发明的药物组合物，是将盐酸替吡嘧啶制备成脂质体或磷脂复合物后投料，三氟胞苷原料药直接投料，与药用辅料一起制备成药物制剂。本发明的药物组合物采用常规方法制备，如将活性成分和药用辅料混合，根据剂型特点通过混合，制粒，等手段制备成相应制剂。
其中的盐酸替吡嘧啶制备成脂质体或磷脂复合物，盐酸替吡嘧啶与脂类物质的比例为1：1～10(w/w),优选1：2～5。经过本发明实施例中的方法或任何教科书中的方法制备即可，优选采用本发明实施例中的方法制备。
本发明进一步提供另外一种药物组合物，其中含有盐酸替吡嘧啶脂质体和三氟胸苷非脂质体(即三氟胸苷原料粉)。
药理研究发现，三氟胞苷经口服后，半衰期1.5小时，可持续不断的转化为三氟胸苷，维持了三氟胸苷在体内较长时间的存在，而口服三氟胸苷后半衰期仅15分钟(图3)。因此，给三氟胞苷后转化的三氟胸苷比直接口服给药的三氟胸苷在体内存留时间长。三氟胸苷在体内存留时间越长，其掺入到DNA的量越多，抗瘤作用越好。这是三氟胞苷抗瘤作用好于三氟胸苷的原因之一。三氟胞苷和三氟胸苷分别与盐酸替吡嘧啶配伍对小鼠肿瘤S180的抗瘤作用分别为58％和45％，对人移植瘤BGC823胃癌的抗瘤作用是62％和51％(实施例3、4)。
本发明所述组合，三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6～0.9。具有较好的治疗作用(实施例5、表1)。盐酸替吡嘧啶的作用是增强三氟胞苷的药效作用，但我们首次发现盐酸替吡嘧啶在高浓度可以拮抗三氟胞苷(三氟胸苷)的抗瘤作用。合适的盐酸替吡嘧啶是必要的。
表1.三氟胞苷/盐酸替吡嘧啶使用比例(重量比)和抗瘤作用
比例 1:1.5 1:0.9 1:0.6 1:0.5 1:0.4
抑瘤率％ 45 64 67 58 32
本专利发明的三氟胞苷+盐酸替吡嘧啶组合，其中盐酸替吡嘧啶是脂质体制剂，三氟胞苷为非脂质体(原料粉)的制剂。通过以下制剂交叉实验完成了本发明。(1)盐酸替吡嘧啶原料粉、(2)盐酸替吡嘧啶脂质体、(3)盐酸替吡嘧啶碱基结晶、(4)三氟胞苷原料粉、(5)三氟胞苷脂质体。研究发现，盐酸替吡嘧啶吸收相对比三氟胞苷快(通过提前给药方法)，盐酸替吡嘧啶提前被清除，可减少治疗作用。盐酸替吡嘧啶较三氟胞苷吸收慢(通过延迟给药方法)，三氟胞苷快速消失，也减少治疗作用。二者同时给药有较好的治疗作用。进一步惊奇发现，盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉具有最效的治疗作用，抑瘤率65％，盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉治疗作用较差，抑瘤率30％(表2、实施例3、5)。需要说明，盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉是相同于TAS-102(盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胸苷原料粉)制剂技术。
表2盐酸替吡嘧啶+三氟胞苷制剂组合的抗瘤作用
组合 抑瘤率％
盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉 30
盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷脂质体 35
盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉，粒径150-200纳米 65
盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉，粒径2-10微米 45
盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷脂质体 41
替吡嘧啶碱基结晶+三氟胞苷原料粉 20
三氟胞苷原料粉 5
对照 0
进一步药理机制研究发现，盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉增强的原因是该组合血中的药物浓度远高于盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉组合(见图1、2)。盐酸替吡嘧啶药时曲线下面积分别是10898/7865ng/h。三氟胸苷药时曲线下面积分别是75056/56311ng/h。盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉组合增效基础是盐酸替吡嘧啶脂质体制剂吸收好。进一步发现，盐酸替吡嘧啶脂质体的粒径在300纳米以下具有较好治疗效果，粒径在微米级，影响治疗的效果(表2、图4、5，粒径显微镜照片)。制备盐酸替吡嘧啶脂质体或磷脂复合物，盐酸替吡嘧啶：脂类物的用量为为1:1～10(W/W)优选1:2～5。
本发明三氟胞苷有效的治疗作用，除了盐酸替吡嘧啶的作用外，组合的使用方法也同样是非常重要的因素。组合的使用方法包括(1)每天给药的次数，(2)每次给药的间隔时间，(3)每疗程的给药次数。发现了如下有意义的结果。
(1)每天给药的次数对治疗效果的影响：三氟胞苷总剂量3000mg/kg，在1天之内分作1次给药、2次给药(12小时一次)、4次给药(6小时1次)，抗瘤作用分别位21％、68％、66％。其中2次给药(12小时1次)作用最佳。
(2)1天2次给药，三氟胞苷总剂量3000mg/kg，分别3、6、9、12小时给一次，抗瘤作用分别为26％、45％、67％、68％。其中9和12小时一次作用较好。
(3)每疗程的给药次数，三氟胞苷总剂量3000mg/kg，分别给在1、2、3、5天给药，抗瘤作用分别是是68％、57％、49％、38％。其中给药1天作用最佳。给的时间(天数)长，治疗作用差。
进一步研究表明，虽然给药1天和5天的抗瘤作用是68％和38％(p＝0.035),但药1天和5天给药后的白细胞、血小板、红细胞和体重变化没有区别(表3、均p>0.05，实施例6)。
表3药1天和5天的血液毒性和胃肠道毒性
Figure GDA0003792394920000081
Figure GDA0003792394920000091
附图说明
图1、口服盐酸替吡嘧啶二种制剂后的盐酸替吡嘧啶浓度比较
图2、口服盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉和盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉后三氟胸苷浓度比较
图3、口服三氟胞苷原料粉和三氟胸苷原料粉的药代动力学
图4、盐酸替吡嘧啶脂质体150-300纳米显微镜照片x1500
图5、盐酸替吡嘧啶脂质体2-5微米米显微镜照片x1500
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
盐酸替吡嘧啶脂质体：盐酸替吡嘧啶1000mg，卵磷脂4000mg，甘露醇20000mg，淀粉20000mg。将卵磷脂配制成10％乙醇溶液，盐酸替吡嘧啶5％水溶液，将乙醇溶液加入到水溶液中，搅拌均匀，高压剪切三遍，溶液微粒达150-200nm。加入甘露醇和淀粉混合，回收乙醇，剩余溶液冰冻干燥，得白色粉末。
三氟胞苷原料粉+盐酸替吡嘧啶脂质体片剂：取三氟胞苷细粉1000mg,加入含有600mg的盐酸替吡嘧啶脂质体，羧甲基淀粉钠100mg，微晶纤维素200mg。制粒，压片。
实施例2盐酸替吡嘧啶卵磷脂复合物：盐酸替吡嘧啶1000mg，卵磷脂5000mg，甘露醇25000mg，淀粉25000mg。将卵磷脂配制成3％乙醇溶液，盐酸替吡嘧啶5％水溶液，将乙醇溶液缓慢加入到水溶液中，搅拌均匀，形成微粒达150-300nm。加入甘露醇和淀粉混合，回收乙醇，剩余溶液冰冻干燥，得白色粉末。三氟胞苷原料粉+盐酸替吡嘧啶脂质体胶囊：取三氟胞苷细粉1000mg,加入含有600mg的盐酸替吡嘧啶脂质体，羧甲基淀粉钠200mg，微晶纤维素400mg，乳糖500mg。混合后，装胶囊。
实施例3：抗瘤作用实验方法：动物肿瘤实验，昆明种鼠，雄性22-26克，取S180小鼠肉瘤腹水液，用盐水稀释3倍，取0.2ml接种到右前肢皮下，接种24小时后，灌胃给药。第8天后取瘤称重，抑瘤率％＝对照组-实验组/对照组。人移植瘤实验，Nu/Nu雄性裸鼠，24-26克，人肿瘤细胞系，生长良好的细胞组织块50微克皮下接种，接种10天后开始给药，给药1天2次，隔日测定肿瘤大小。
实施例4：三氟胞苷和三氟胸苷抗瘤作用比较，按照实施例3方法，对S180小鼠肿瘤的作用比较，三氟胞苷和三氟尿苷总剂量3000mg/kg，(盐酸替吡嘧啶比例相同)给药1天2次，每12小时1次。三氟胞苷和三氟胸苷的抑瘤率分别为58％和48％。对对人移植瘤BGC823胃癌的抗瘤作用比较，三氟胞苷和三氟尿苷总剂量4000mg/kg，给药4天8次，每12小时1次，抑瘤率分别为62％和49％。
实施例5：研究三氟胞苷/盐酸替吡嘧啶使用比例，按照实施例3方法，三氟胞苷总剂量1500mg/kg，给药1天2次，每12小时1次，三氟胞苷原料粉/盐酸替吡嘧啶脂质体分别为1：1.5，1：0.9，1：0.6，1：0.5，1：0.4，1：0。抗瘤作用分别为45％，64％，67％，58％，32％，5％。体外实验表明，三氟胞苷在10～1ng/ml对A549细胞株均有80～90％抑制作用，当三氟胞苷在低于4ng/ml时，盐酸替吡嘧啶拮抗三氟胞苷的作用。三氟胞苷在高于4ng/ml时不受影响。
实施例6：总药量相同，分别给药1天(2次)和给药5天(10次)的毒性比较。
正常小白鼠，总剂量3000mg/kg，实验设对照组、给药1天2次组、给药5天10次组，在第10天测定白细胞、血小板、红细胞和体重。二组之间没有没有明显区别(表3)，但抗瘤作用分别为68％和38％。
实施例7：盐酸替吡嘧啶脂质体和盐酸替吡嘧啶原料粉配伍三氟胞苷水溶液药代动力学比较。盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉和盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉(相同TAS-102的制剂)的抗瘤作用分别为65％和30％，经小鼠药代动力学研究，药后15、30、60、120、240、480分钟取血测定血中盐酸替吡嘧啶和三氟胸苷浓度，盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胞苷原料粉均高于盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胞苷原料粉30％以上，脂质体制剂生物利用度高。(图1、2)
实施例8：盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胸苷原料粉和盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胸苷原料粉(TAS-102制剂)抗瘤作用比较。三氟胸苷总量1800mg/kg，给药2次，12小时一次，三氟胸苷：盐酸替吡嘧啶重量比为1:0.6，微粒在150-300纳米，按实施例3方法进行。
附表 盐酸替吡嘧啶+三氟胸苷的组合的抗瘤作用
组合 抑瘤率％
盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胸苷原料粉 25
盐酸替吡嘧啶原料粉+三氟胸苷脂质体 39
盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胸苷原料粉 60
盐酸替吡嘧啶脂质体+三氟胸苷脂质体 48
对照 0
。

Claims (6)

1.三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶的组合物，其特征在于：所述组合物包括治疗有效量的三氟胞苷和治疗有效量的盐酸替吡嘧啶，其中三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6～0.9，其中盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，三氟胞苷为非脂质体形式。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于：所述组合物，其中盐酸替吡嘧啶以磷脂复合物的形式制成脂质微粒，三氟胞苷为非脂质体形式，两者混合制成药物制剂。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，其微粒在100-900纳米。
4.根据权利要求2的组合物，其特征在于：所述组合物中，三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶两者重量比例为1:0.6，其中所述盐酸替吡嘧啶被制备成脂质体，其微粒在150-300纳米。
5.根据权利要求2的组合物，其特征在于：所述组合物为口服制剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于：所述口服制剂选自：片剂、胶囊、颗粒剂、口服液，混悬剂，丸剂。
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John A.Mekras等.Use of 5-Trifluoromethyldeoxycytidine and Tetrahydrouridine to Circumvent Catabolism and Exploit High Levels of Cytidine Deaminase in Tumorsto Achieve DNA-and Target-directed Therapies.《CANCER RESEARCH》.1985,第45卷第5270-5280页，摘要. *

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