CN102309444A - 一种新的多烯紫杉醇注射剂药物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的多烯紫杉醇注射液的药物组合，该药物组合由A剂(微纳米多烯紫杉醇)和B剂(药物溶媒)所组成。本发明的多烯紫杉醇注射液药物组合，生产工艺简单，使用方便，可室温贮存，药物稳定性优于国产和进口的同类产品。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂研制领域。
本发明涉及一种新的多烯紫杉醇注射液制剂药物组合，该组合是由A剂(微纳米多烯紫杉醇)和B剂(溶媒)所组成。
背景技术
紫杉醇(Taxol)和多烯紫杉醇(Docetaxel，Taxotere)是作用于细胞微管的抗肿瘤药物。目前是治疗多种肿瘤的一线药物，例如非小细胞肺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、头颈部鳞癌。
多烯紫杉醇是由羰基取代苯甲酰基的紫杉醇的衍生物，其水溶性较紫杉醇有了明显的提高，但其化学稳定性较差。因此，国内外多烯紫杉醇注射液均采用二元组合来增加稳定性。多烯紫杉醇注射液首先由由法国罗纳普朗克·乐安公司研制开发并生产(商品名：泰索蒂，多西他赛)。多西他赛先后在美国、日本等80多个国家相继上市，1996年进入我国，随后顺利上市销售。
法国产品制剂配方是：A剂：药物(多烯紫杉醇+吐温80)，(2)B剂：稀释液(含13％乙醇的注射用水)。国内现有江苏恒瑞等10多家药厂均按照法国公司的基本配方生产(制剂配方见表1)。
表1国内外多稀紫杉醇注射剂配方
| 厂家 | A剂 | B剂 |
| 法国 | 多烯紫杉醇+吐温80 | 含13％乙醇的注射用水 |
| 国产 | 多烯紫杉醇+吐温80+柠檬酸 | 含13％乙醇的注射用水 |
尽管国内产品增加了柠檬酸，但制剂仍然不稳定，法国产品为室温存放，稳定时间18个月(20mg规格)和24个月(80mg规格)。国内产品只能在冰箱(2～8℃)存放。特别是国内产品，成千上万家医院都需要冰箱储存增加，造成了很大的浪费。我国缺乏冷配系统，在运输过程中对产品质量也会有影响。
本发明的目的是提供一种稳定性优于国内外产品、使用方便、制作工艺简单的多烯紫杉醇注射液组合。
发明内容
本发明是一种新的多烯紫杉醇注射液的组合，该组合由二元组成：A剂(药物)：多烯紫杉醇微纳米粉；B剂(溶媒)：助溶剂+乙醇。
药物(多烯紫杉醇微纳米粉)是粒径小于80微米的超微粉
药物溶媒：助溶剂为吐温80和聚氧乙烯蓖麻油。优选吐温80。乙醇与吐温80的比例0.20～5/1，优选0.4～2/1。
本发明提供一种稳定性良好、储存和使用方便、工艺简单的烯紫杉醇注射液制剂组合。其特点：本专利使用的溶剂均是目前药物组合使用的溶剂，只是将它们不同的配制方法，避免了增加其它溶剂在临床使用引起副作用。保证了专利的使用性。与国内外产品比较，减少了柠檬酸和注射水。稳定性高于国内外产品，避免了冰箱储存，节约了能源，提高了质量，简化了生产工艺。
发明的原理：多烯紫杉醇化学性质不稳定，在水中、醇中易发生水解和氧化。将多烯紫杉醇单独放在一个瓶中，避免与其它物质接触，从而提高多烯紫杉醇的稳定性。本专利中，将溶媒(乙醇+吐温80)加入到多烯紫杉醇粉针中，可以溶解药物多烯紫杉醇，溶解的快慢对本专利的使用性影响很大。而溶解的快慢决定于多烯紫杉醇的粒径大小。粒径小，接触面积大，溶解时间快，粒径大小与溶解速度成比例。微纳米颗粒经振摇后可迅速溶解。多烯紫杉醇药粉的微纳米化，可以经过微纳米粉碎机、球磨机、微粒结晶、固体分散和超声波等技术方法得以实现的。
目前的国内外产品组合原理及对本专利的技术支持。
吐温80的作用：多烯紫杉醇在水中不溶解，吐温80是增加多烯紫杉醇在水中的溶解度，避免在输注的液体中结晶析出。
稀释液的作用：稀释液由0.2ml乙醇+1.3ml水组成，其作用是将粘稠的药物(0.5g吐温80含20mg多烯紫杉醇)稀释成易流动的液体，易于从注射瓶中吸出。其中0.2ml乙醇的作用是分散粘稠药物中的吐温80，如果没有乙醇，吐温80在水中由粘稠液体变成半固体，需要很长时间才能分散均匀，乙醇起到加速分散的作用。
目前的国内外产品组合生产工艺：吐温80是粘稠液体，很难直接溶解多烯紫杉醇，通常将多烯紫杉醇溶解在乙醇中，再加入到吐温80中，然后蒸发掉乙醇，得到吐温80+多烯紫杉醇的粘稠液体(专利200710162304.8)。
根据吐温80在制剂中的作用，把多烯紫杉醇溶解在吐温80中是不必要的，一方面的生产工艺复杂，同时增加了药物多烯紫杉醇的不稳定，见表2。
表2本专利配方与国内外产品的差异(以20mg为例)
| 生产厂家 | A剂 | B剂 |
| 法国 | 多烯紫杉醇20mg+0.5g吐温80 | 1.5ml注射用水(含0.2ml乙醇) |
| 国产 | 多烯紫杉醇20mg+0.5g吐温80+柠檬酸 | 1.5ml注射用水(含0.2ml乙醇) |
| 本专利 | 微纳米多烯紫杉醇20mg | 0.5g吐温80+乙醇0.2-0.5ml |
本专利的下列结果是对本专利有力的支持。
本专利需要解决两个技术问题：I乙醇+吐温80能迅速溶解多烯紫杉醇；II溶解后的多烯紫杉醇加入到输注的液体中能很快分散均匀。本专利很好地解决了这两个问题，见表3～5。
表3药物溶解时间
| 厂家 | A剂 | B剂 | 溶解时间(分钟) |
| 法国 | 多烯紫杉醇+吐温80 | 13％乙醇水 | ＜1 |
| 国产 | 多烯紫杉醇+吐温80+柠檬酸 | 13％乙醇水 | ＜1 |
| 本专利 | 微纳米多烯紫杉醇20mg | 含28％乙醇的吐温80 | ＜1 |
| 本专利 | 微纳米多烯紫杉醇20mg | 含50％乙醇的吐温80 | ＜1 |
表4药物分散时间及状态
| 厂家 | A剂 | B剂 | 分散时间(分钟) |
| 法国 | 多烯紫杉醇+吐温80 | 13％乙醇水 | ＜1，均匀澄清 |
| 国产 | 多烯紫杉醇+吐温80+柠檬酸 | 13％乙醇水 | ＜1，均匀澄清 |
| 本专利 | 微纳米多烯紫杉醇20mg | 含28％乙醇的吐温80 | ＜1，均匀澄清 |
| 本专利 | 微纳米多烯紫杉醇20mg | 含50％乙醇的吐温80 | ＜1，均匀澄清 |
表5药物稳定性
| 制剂 | 40℃90天 | 60℃10天 | 室温1年 | 室温2年 | 室温3年 |
| 法国 | 99.81 | 99.82 | 99.84 | 99.81 | 97.76 |
| 国产 | 98.12 | 98.23 | 95.12 | 93.12 | 90.98 |
| 本专利 | 99.91 | 100.02 | 99.97 | 99.96 | 100.01 |
本发明的创新点是：(1)将A剂中的多烯紫杉醇进行微纳米化并单独放在一个瓶中，增加了稳定性。(2)B剂中的乙醇+吐温80能迅速溶解多烯紫杉醇。(3)溶解后的多烯紫杉醇加入到输送液(生理盐水或葡萄糖盐水等)中能均匀混溶。(4)生产工艺简化。(5)去除柠檬酸(与国内产品比较)和溶剂用水(和国外比较)，减少可能引起的不良反应，提高了制剂的稳定性。
下面结合实施例来进一步阐述本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
A剂的制作。
方法1：多烯紫杉醇10g，无水乙醇100ml，搅拌溶解，过滤，经检测粒度小于80μm，分装到到无菌瓶中，再加入药量(V)100％体积的注射用水，减压干燥，封盖，得药品。
方法2：多烯紫杉醇10g，无水乙醇100ml，搅拌溶解，过滤，经检测粒度小于80μm，分装到到无菌瓶中，再加入药量(V)100％体积的注射用水，冻干，封盖，得药品。
方法3：多烯紫杉醇10g，无水乙醇200ml，搅拌溶解，过滤，经检测粒度小于80μm，分装到到无菌瓶中，再加入药量(V)100％体积的注射用水，减压干燥或冻干，封盖，得药品。
方法4：多烯紫杉醇10g，无水乙醇400ml，搅拌溶解，过滤，经检测粒度小于80μm，分装到到无菌瓶中，再加入药量(V)100～200％体积的注射用水，减压干燥或冻干，封盖，得药品。
方法5：多烯紫杉醇10g，无水乙醇100ml，搅拌溶解，加入200ml蒸馏水，药物析出，过滤，经检测粒度小于80μm，干燥，得微纳米药粉。按需要量分装到注射瓶，灭菌，得药品。
方法6：取一定量多烯紫杉醇，经微纳米粉碎机或球磨，过200目药筛，得细粉，经检测粒度小于80μm，按需要量分装到注射瓶，封口，灭菌。
方法7：多烯紫杉醇10g，无水乙醇100ml，搅拌溶解，过滤，经检测粒度小于80μm，每瓶加入含20mg药物的乙醇液体到无菌瓶，再加入所用乙醇体积1/3量的的甘露醇溶液(60～500mg/ml)，减压干燥，封盖，得药品。
方法8：多烯紫杉醇10g，无水乙醇100ml，搅拌溶解，过滤，经检测粒度小于80μm，每瓶加入含20mg药物的乙醇液体到无菌瓶，再加入所用乙醇体积2/3量的的甘露醇溶液(90～500mg/ml)，减压干燥或冻干，封盖，得药品.
方法9：多烯紫杉醇10g，加蒸馏水200ml，超声波处理至微晶状，经检测粒度小于80μm，过滤，干燥，得微纳米药粉。按需要量分装到注射瓶，灭菌。
实施例2
B剂的制作。
方法1：取吐温801000g，加无水乙醇400ml，搅拌均匀，每瓶加入0.7ml无菌瓶，封盖，120度灭菌30分。得注射溶剂。
方法2：取吐温801000g，加无水乙醇600ml，搅拌均匀，每瓶加入0.8ml无菌瓶，封盖，120度灭菌30分。得注射溶剂。
方法3：取吐温801000g，加无水乙醇1000ml，搅拌均匀，每瓶加入1.0ml无菌瓶，封盖，120度灭菌30分。得注射溶剂。
Claims (7)
1.一种多烯紫杉醇注射液的药物组合，该组合注射液由A剂(药物)和B剂(溶媒)组成。
2.根据权利要求1，其特征在于：(1)A剂为：微纳米多烯紫杉醇；(2)B剂为：助溶剂+乙醇。
3.根据权利2，多烯紫杉醇的微纳米化，是药物经过微纳米粉碎机、球磨机、微粒结晶和固体分散技术方法得以实现的。
4.根据权利要求2～3，微纳米多烯紫杉醇，其特征为药粉粒径小于80μm(微米)。
5.根据权利要求2所述助溶剂为吐温80和聚氧乙烯蓖麻油，优选吐温80。
6.根据权利要求2所述乙醇与吐温80的比例0.20～5/l，优选0.4～2/1。
7.根据权利1～6，组合的多烯紫杉醇注射液，其应用特征为治疗癌症的药物。
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| CN201010213251XA CN102309444A (zh) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 一种新的多烯紫杉醇注射剂药物组合及其应用 |
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| CN107157926A (zh) * | 2017-07-20 | 2017-09-15 | 四川汇宇制药有限公司 | 一种多西他赛注射剂的制备方法 |
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| CN107157926B (zh) * | 2017-07-20 | 2020-08-21 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种多西他赛注射剂的制备方法 |
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