CN104323987A - 一种乙酰甲喹注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰甲喹注射液及其制备方法，每100L注射液包含以下组分：乙酰甲喹2～8kg、助溶剂40～90L、稳定剂50～150g，余量为注射用水。本发明的乙酰甲喹注射液，采用乙酰甲喹、助溶剂和稳定剂进行复配，不需要加热即可快速溶解乙酰甲喹，所得注射液产品在长期储存过程中不会出现有效成分析出、浑浊和分层的现象，具有长期的质量稳定性；对于细菌性肠炎和痢疾等病症具有显著的疗效；是一种单方注射液，不存在除乙酰甲喹以外的其他有效成分，避免了因药物乱配乱用导致的耐药性问题及复方制剂质量难以检测和控制的问题；本发明的乙酰甲喹注射液，稳定性强，疗效好且成本低，易于储存和运输，适合推广应用。
Description
技术领域
本发明属于药剂制备技术领域，具体涉及一种乙酰甲喹注射液，同时还涉及一种乙酰甲喹注射液的制备方法。
背景技术
乙酰甲喹(C11H10N2O3)又称痢菌净，是我国特有的一种兽医专用抗菌药，属于合成喹噁啉类药物，具有广谱抗菌作用，主要用于治疗细菌性肠炎和痢疾等病症，对多数细菌具有较强的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对螺旋体也有效。其作用机理是抑制菌体的脱氧核糖核酸合成，达到抗菌效果。
乙酰甲喹的剂型主要有片剂和注射液，由于片剂使用受限，乙酰甲喹粉产品取消，乙酰甲喹注射液成为其主要的一种制剂形式。目前市场上存在的大部分乙酰甲喹注射液，实际上都是乙酰甲喹和其他助溶药物的复方制剂。例如，生产过程中加入的水杨酸钠助溶剂，同时也是一种解热镇痛药；还有的处方中加入硫酸阿托品、杨树花提取物、硫酸新霉素等中药提取物或者抗生素的混合物。乙酰甲喹复方制剂在生产和使用过程中存在着一系列的问题，比如，造成了临床上各种药物乱配乱用，致使细菌对药物的耐药性增强；药物成分复杂，稳定性差，质量控制难，按质量标准检测其鉴别项不合格，只在371nm波长处有最大吸收等诸多问题。
由于乙酰甲喹在水中微溶，现有技术对其单方制剂的研究较少，现有的单方制剂在助溶时，往往需要加热程序，不利于工业化大生产；加热溶解后制成的单方制剂，在常温或低温储存过程中，很容易出现结晶析出、浑浊和分层等现象，产品质量和稳定性无法保障。
发明内容
本发明的目的是提供一种乙酰甲喹注射液，解决现有乙酰甲喹单方制剂产品质量和稳定性无法保障的问题。
本发明的第二个目的是提供一种乙酰甲喹注射液的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种乙酰甲喹注射液，每100L注射液包含以下组分：乙酰甲喹2～8kg、助溶剂40～90L、稳定剂50～150g，余量为注射用水。
所述助溶剂为苯甲醇、乙醇与丙二醇的混合物。
所述助溶剂中，苯甲醇、乙醇与丙二醇的体积比为15～25:20～50:5～15。
每100L注射液包含以下组分：乙酰甲喹5.2kg、苯甲醇20L、乙醇40L、丙二醇10L、稳定剂100g，余量为注射用水。
所述稳定剂为亚硫酸氢钠。
所述乙醇为体积分数为95％的乙醇溶液(市售95％乙醇)。
一种上述的乙酰甲喹注射液的制备方法，包括下列步骤：
1)取配方量的苯甲醇、乙醇和丙二醇混合均匀，得助溶剂；
2)向步骤1)所得助溶剂中加入占配方余量体积10％～20％的注射用水，再加入配方量的稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；
3)调节步骤2)所得混合物的pH值为4.5～7.5后，加入注射用水至全量，即得所述乙酰甲喹注射液。
步骤3)中，采用乙醇胺调节混合物的pH值。
步骤3)所得乙酰甲喹注射液还依次经过过滤、充氮气灌封以及在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min处理。
本发明的乙酰甲喹注射液，采用乙酰甲喹、助溶剂和稳定剂进行复配，不需要加热即可快速溶解乙酰甲喹，所得注射液产品在长期储存过程中不会出现有效成分析出、浑浊和分层的现象，具有长期的质量稳定性；对于细菌性肠炎和痢疾等病症具有显著的疗效；是一种单方注射液，不存在除乙酰甲喹以外的其他有效成分，避免了因药物乱配乱用导致的耐药性问题及复方制剂质量难以检测和控制的问题；本发明的乙酰甲喹注射液，稳定性强，疗效好且成本低，易于储存和运输，适合推广应用。
本发明的乙酰甲喹注射液，助溶剂为苯甲醇、乙醇和丙二醇复配的复合溶剂，提高了乙酰甲喹的溶解度；其中，苯甲醇还具有镇痛和防腐的作用；丙二醇具有较好的溶解性能且具有防冻的作用，提高了产品在低温环境中的稳定性，且丙二醇的粘度和刺激性均小于其他常用的助溶剂，如甘油等。稳定剂为亚硫酸钠，提高了注射液的质量稳定性。
本发明的乙酰甲喹注射液的制备方法，是先用苯甲醇、乙醇和丙二醇复配成助溶剂，再加入稳定剂和乙酰甲喹进行溶解，后调pH值和补加注射用水，不需要加热即可快速溶解乙酰甲喹；所得注射液产品在长期储存过程中不会出现有效成分析出、浑浊和分层的现象，具有长期的质量稳定性；疗效好，对于细菌性肠炎和痢疾等病症具有显著的疗效；该制备方法工艺简单，操作方便，成本低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
本实施例的乙酰甲喹注射液，每100L注射液包含以下组分：
本实施例的乙酰甲喹注射液的制备方法，包括下列步骤：
1)取配方量的苯甲醇、95％乙醇和丙二醇混合均匀，得助溶剂；
2)向步骤1)所得助溶剂中加入占配方余量体积10％的注射用水，再加入配方量的稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；
3)用乙醇胺调节步骤2)所得混合物的pH值为7.5后，加入注射用水至全量，过滤，充氮气灌封，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min后，即得所述乙酰甲喹注射液。
实施例2
本实施例的乙酰甲喹注射液，每100L注射液包含以下组分：
本实施例的乙酰甲喹注射液的制备方法，包括下列步骤：
1)取配方量的苯甲醇、95％乙醇和丙二醇混合均匀，得助溶剂；
2)向步骤1)所得助溶剂中加入占配方余量体积20％的注射用水，再加入配方量的稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；
3)用乙醇胺调节步骤2)所得混合物的pH值为4.5后，加入注射用水至全量，过滤，充氮气灌封，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min后，即得所述乙酰甲喹注射液。
实施例3
本实施例的乙酰甲喹注射液，每100L注射液包含以下组分：
本实施例的乙酰甲喹注射液的制备方法，包括下列步骤：
1)取配方量的苯甲醇、95％乙醇和丙二醇混合均匀，得助溶剂；
2)向步骤1)所得助溶剂中加入占配方余量体积15％的注射用水，再加入配方量的稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；
3)用乙醇胺调节步骤2)所得混合物的pH值为6后，加入注射用水至全量，过滤，充氮气灌封，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min后，即得所述乙酰甲喹注射液。
实施例4
本实施例的乙酰甲喹注射液，每100L注射液包含以下组分：
本实施例的乙酰甲喹注射液的制备方法，包括下列步骤：
1)取配方量的苯甲醇、95％乙醇和丙二醇混合均匀，得助溶剂；
2)向步骤1)所得助溶剂中加入占配方余量体积20％的注射用水，再加入配方量的稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；
3)用乙醇胺调节步骤2)所得混合物的pH值为7后，加入注射用水至全量，过滤，充氮气灌封，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min后，即得所述乙酰甲喹注射液。
实施例5
本实施例的乙酰甲喹注射液，每100L注射液包含以下组分：
本实施例的乙酰甲喹注射液的制备方法，包括下列步骤：
1)取配方量的苯甲醇、95％乙醇和丙二醇混合均匀，得助溶剂；
2)向步骤1)所得助溶剂中加入占配方余量体积15％的注射用水，再加入配方量的稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；
3)用乙醇胺调节步骤2)所得混合物的pH值为6.5后，加入注射用水至全量，过滤，充氮气灌封，在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min后，即得所述乙酰甲喹注射液。
实验例1
本实验例对实施例1-5的乙酰甲喹注射液在制备时的溶解性进行观察。乙酰甲喹在丙酮、氯仿、苯中溶解，在水，甲醇、乙醚、石油醚中微溶，而本发明的注射液为乙酰甲喹的灭菌水溶液，需要加入助溶剂增加溶解度。本实验例考察丙二醇、乙醇、甘油缩甲醛、苯甲醇等作为助溶剂时，乙酰甲喹的溶解性情况。
其中，对比例1、2、3的配方如表1所示，制备方法同实施例5。
表1 对比例1、2、3的配方
溶解性观察结果如表2所示。
表2 实施例1-5的乙酰甲喹注射液在制备时的溶解性观察结果
| 对象 | 溶解性观察结果 |
| 实施例1 | 黄色的澄明液体，合格 |
| 实施例2 | 黄色的澄明液体，合格 |
| 实施例3 | 黄色的澄明液体，合格 |
| 实施例4 | 黄色的澄明液体，合格 |
| 实施例5 | 黄色的澄明液体，合格 |
| 对比例1 | 放置40min后有析出，不稳定 |
| 对比例2 | 灭菌后颜色加深，变为棕红色，不稳定 |
| 对比例3 | 难溶解、浑浊 |
从表2可以看出，实施例1-5的乙酰甲喹注射液在制备时，采用苯甲醇、乙醇和丙二醇复配能够很好的溶解乙酰甲喹。对比例3在常温下仅使用苯甲醇、乙醇的混合溶剂不能溶解乙酰甲喹，需稍微加热溶解，但稳定性差，易析出结晶。
实验例2
本实验例对实施例1-5所得乙酰甲喹的加速稳定性进行考察，结果如表3所示。
表3 实施例1-5所得乙酰甲喹的加速稳定性考察结果
从表3可以看出，实施例1-5所得乙酰甲喹注射液的加速稳定性考察结果均合格。实验结果表明：本发明的乙酰甲喹注射液在长期储存后，性状不变，含量无明显变化，具有长期的质量稳定性。
实验例3
本实验例对实施例1-5所得乙酰甲喹注射液进行临床试验。
实验方法如下：
(1)试验药物：本发明实施例1-5所得乙酰甲喹注射液；对比例为自制含有水杨酸钠的复方乙酰甲喹注射液(含量规格10ml：500mg)。
(2)试验动物及分组处理：郑州市某猪厂患病猪70头，80日龄，体重约40kg；临床及实验室诊断为猪痢疾病。共分成7组，每组10头，分别为实验1组、实验2组、实验3组、实验4组、实验5组、对照药物组、空白对照组；实验1-5组分别给药实施例1-5所得乙酰甲喹注射液，药物对照组给药自制含有水杨酸钠的复方乙酰甲喹注射液(对比例)；具体见表4。
(3)治疗方案：处理及治疗方案见下表4。
表4 临床治疗方案表
| 组别 | 平均体重 | 给药 | 处理及治疗方案 |
| 实验1组 | 41.5kg | 实施例1 | 肌内注射，一日一次，每次4mg/kg体重，连用3天 |
| 实验2组 | 40.8kg | 实施例2 | 肌内注射，一日一次，每次4mg/kg体重，连用3天 |
| 实验3组 | 39.5kg | 实施例3 | 肌内注射，一日一次，每次4mg/kg体重，连用3天 |
| 实验4组 | 40.2kg | 实施例4 | 肌内注射，一日一次，每次4mg/kg体重，连用3天 |
| 实验5组 | 41.1kg | 实施例5 | 肌内注射，一日一次，每次4mg/kg体重，连用3天 |
| 药物对照组 | 40.8kg | 对比例 | 肌内注射，一日一次，每次4mg/kg体重，连用3天 |
| 空白对照组 | 41.2kg | 无 | 不给药不处理 |
(4)疗效判定标准：
无效：指10天后，病猪症状无明显改善。
有效：指10天后，病猪症状有所改善。
治愈：指10天后，病猪症状消失，患猪恢复健康。
试验结果如表5所示。
表5 临床试验结果
注：平均日增重＝(治疗10天后的平均体重-初始平均体重)/10。
从表5可以看出，采用实施例1-5所得乙酰甲喹注射液的实验1-5组，有效率不低于药物对照组，治愈率高于药物对照组，且死亡率为0；实验1-5组的平均日增重高于药物对照组。试验结果表明，本发明的乙酰甲喹注射液作为单方注射液，其治疗效果明显不低于乙酰甲喹复方注射液，同时具有促生长作用。
Claims (9)
1.一种乙酰甲喹注射液，其特征在于：每100L注射液包含以下组分：乙酰甲喹2～8kg、助溶剂40～90L、稳定剂50～150g，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的乙酰甲喹注射液，其特征在于：所述助溶剂为苯甲醇、乙醇与丙二醇的混合物。
3.根据权利要求2所述的乙酰甲喹注射液，其特征在于：所述助溶剂中，苯甲醇、乙醇与丙二醇的体积比为15～25:20～50:5～15。
4.根据权利要求3所述的乙酰甲喹注射液，其特征在于：每100L注射液包含以下组分：乙酰甲喹5.2kg、苯甲醇20L、乙醇40L、丙二醇10L、稳定剂100g，余量为注射用水。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的乙酰甲喹注射液，其特征在于：所述稳定剂为亚硫酸氢钠。
6.根据权利要求2、3或4所述的乙酰甲喹注射液，其特征在于：所述乙醇为体积分数为95％的乙醇溶液。
7.一种如权利要求1所述的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1)取配方量的苯甲醇、乙醇和丙二醇混合均匀，得助溶剂；
2)向步骤1)所得助溶剂中加入占配方余量体积10％～20％的注射用水，再加入配方量的稳定剂和乙酰甲喹，搅拌溶解，得混合物；
3)调节步骤2)所得混合物的pH值为4.5～7.5后，加入注射用水至全量，即得所述乙酰甲喹注射液。
8.根据权利要求7所述的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：步骤3)中，采用乙醇胺调节混合物的pH值。
9.根据权利要求7或8所述的乙酰甲喹注射液的制备方法，其特征在于：步骤3)所得乙酰甲喹注射液还依次经过过滤、充氮气灌封以及在121℃、0.15MPa条件下灭菌20min处理。
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