CN112472667B - 一种维他昔布长效注射液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种维他昔布长效注射液及其制备方法和应用。本发明包括维他昔布和混合溶剂,维他昔布在长效注射液中的质量百分含量为0.1‑5.0%;混合溶剂包括溶剂A和溶剂B,溶剂A在混合溶剂中的体积百分含量为20‑80%;溶剂A为甘油缩甲醛,溶剂B为聚乙二醇400、聚乙二醇200、丙二醇、乙醇、大豆油、聚氧乙烯(35)蓖麻油中的任意一种或几种。本发明还给出了上述长效注射液的制备方法,将维他昔布原料药添加到混合溶剂中,经过混合、过滤、罐装和灭菌而得到。本发明的长效注射液跟传统制剂相比,减少了给药次数,达到了有效的治疗目的,减少了毒副作用,临床使用长效效果显著,是一种安全、经济、高效的宠物用抗炎镇痛药。
Description
技术领域
本发明涉及兽药的技术领域,特别是指一种维他昔布长效注射液及其制备方法和应用。
背景技术
维他昔布(Vitacoxib)作为一种新型化合物,为环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,具有独特的作用机制即特异性地抑制COX-2,适用于缓解骨关节炎引起的疼痛和炎症,用于骨或软组织手术期治疗管理的药物。
近年来,维他昔布在宠物护理中的作用越来越明显,维他昔布是迄今为止宠物用安全性最高的选择性环氧化酶-2抑制剂,毒理学研究结果表明,维他昔布的急性毒性和亚慢性毒性试验结果均优于已上市的同类药物,以五倍临床推荐剂量持续给药一周,未见任何不良反应。
目前,宠物用维他昔布药物组合物通常是维他昔布咀嚼片,维他昔布咀嚼片可用于宠物因外伤、临床手术或肿瘤等原因引起的急、慢性疼痛及炎症;还有一种维他昔布药物组合物的剂型是软膏,由于软膏剂可长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位,起到保护创面、润滑皮肤和局部治疗的作用,软膏剂因其用药方便,效果显著,逐渐深受人们的欢迎。由于维他昔布不溶于水,在一般的有机溶剂中也不易溶解,维他昔布药物组合物不论是咀嚼片还是软膏,其作用时间有限,药物溶出或释放量少,吸收少,而导致其作用效果差,无法实现长效的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种维他昔布长效注射液及其制备方法,旨在解决了现有维他昔布药物组合物中的活性成分维他昔布溶出量少、吸收少而导致其作用效果差和无法实现长久药效的问题。
为了解决上述技术问题,本发明的技术方案是这样实现的:
在一个方面,本发明的一种维他昔布长效注射液,所述长效注射液包括维他昔布和混合溶剂,所述维他昔布在所述长效注射液中的质量百分含量为0.1-5.0%;所述混合溶剂包括溶剂A和溶剂B,所述溶剂A在所述混合溶剂中的体积百分含量为20-80%;所述溶剂A为甘油缩甲醛,所述溶剂B为聚乙二醇400、聚乙二醇200、丙二醇、乙醇、大豆油、聚氧乙烯(35)蓖麻油中的任意一种或几种。
本发明的维他昔布药物组合物是一种注射液,具体的说,是一种长效注射液,这是一种长效制剂。长效制剂是指适当的制剂在规定的条件下,延长药物在体内的溶出或释放、吸收、分布、代谢和排泄的过程,进而起到延长药物临床作用目的的一类制剂类型。长效制剂的设计需要根据药物本身特点来设计,延长药物溶出或释放、吸收是常见的设计机理。本发明的维他昔布在混合溶剂的作用下,交互促进,相辅相成,得到了一种长效注射液,其活性成分维他昔布的最低浓度为1mg/mL,活性成分维他昔布的最高浓度为50mg/mL;跟传统制剂相比,本发明的长效注射液减少了给药次数,仍然能够达到有效的治疗目的,减少了毒副作用的发生,临床使用长效效果显著,维持了较好的镇痛效果,是一种安全、经济、高效的宠物用非甾体类抗炎镇痛药,在室温下放置稳定性好。
作为一种优选的实施方案,所述维他昔布在所述长效注射液中的质量百分含量为1.5-3.0%。本发明的长效注射液可以用于犬或猫等宠物在手术期间的镇痛或消炎治疗,通过皮下注射给药,实现了给药后的长效治疗效果;本发明的长效注射液中维他昔布是活性成分,为一种非甾体类抗炎镇痛药,犬体重范围波动较大,在1-40Kg之间较常见,而猫基本在1-5Kg较常见,结合该药物给药剂量和给药体积,所述维他昔布在所述长效注射液中的质量百分含量为1.5-3.0%更加合适临床给药方便。
作为一种优选的实施方案,所述溶剂A在所述混合溶剂中的体积百分含量为40-60%。由于维他昔布不溶于水,在一般的有机溶剂中也不易溶解,本发明选用溶剂A和溶剂B组成的混合溶剂,使维他昔布在混合溶剂中溶解并制成注射液,本发明的维他昔布注射液为无色至淡黄色澄清有一定粘度的油状液体。
作为一种优选的实施方案,所述溶剂B为聚乙二醇200和丙二醇按照体积比为1-3:2组成的混合物。本发明的混合溶剂中,溶剂B可以是单一物质,也可以是混合物,当选用聚乙二醇200和丙二醇按照体积比为1-3:2组成的混合物时,其溶解能力更强,药效更长久;维他昔布原料药为难溶性化合物,即使在油性溶剂中溶解度也不高,结合本身药物需要制备成兽用注射液,并根据维他昔布原料药饱和溶解度试验结果,需要控制甘油缩甲醛(A组分)在注射液体系中质量百分含量(优选40-60%)才能包装维他昔布原料药的目标溶解度。
在另一个方面,本发明的一种维他昔布长效注射液的制备方法,包括以下步骤:1)取溶剂A和溶剂B,混合,得混合溶剂;2)取维他昔布原料药,添加到步骤1)所得的混合溶剂中,充分混合溶解,得药液;3)将步骤2)所得的药液过滤,罐装,灭菌,得长效注射液。
本发明的长效注射液的制备过程简单,条件温和,对设备没有特殊的要求,成本低廉,易于推广和工业化生产;本发明的长效注射液在室温下放置稳定性好,通过皮下注射进行给药,延长了维他昔布在体内的作用时间,临床使用长效效果显著,是一种安全、经济、高效的宠物用非甾体类抗炎镇痛药。
作为一种优选的实施方案,所述步骤3)中,过滤时,滤膜的孔径为0.45-1.00μm。本发明的长效注射液是经过滤膜充分过滤之后而得到的,其活性物质维他昔布是本领域中已知的化合物。
作为一种优选的实施方案,所述步骤2)中,药液的温度为25-50℃。本发明的长效注射液在制备过程中需要控制药液的温度,以加速维他昔布在混合溶剂中的溶解过程,提高生产效率。
作为一种优选的实施方案,所述步骤2)中,药液的温度为30-40℃。本发明的长效注射液制备过程的药液温度可以进一步优化,从而在提高溶解速度的同时,降低能耗,节约成分;在处方工艺研究过程中,通过考察不同配液温度对配液时间和产品质量的影响,试验结果显示,20-50℃之间均可以有效的溶解原料药,且随时温度增加时间缩短,但为了保证药物质量和稳定性,选择30-40℃既能保证产品质量和稳定性,又能降低能耗缩短生产时间。
作为一种优选的实施方案,所述步骤3)中,灭菌的温度为121℃,灭菌的时间为30min。本发明的药液在罐装之后需要高压灭菌,控制灭菌温度和灭菌时间,以达到更好的灭菌效果,提高灭菌效率。
在再一个方面,本发明的一种维他昔布长效注射液的应用,所述长效注射液用于宠物在手术期间的镇痛或消炎。本发明的长效注射液主要用于宠物的镇痛或消炎,特别适用于宠物在手术期间的镇痛或消炎治疗;本发明的长效注射液通过皮下给药后,维他昔布在混合溶剂中缓慢的被吸收,能够长时间的维持一定的血药浓度,从而实现了长效治疗的效果。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明中维他昔布在混合溶剂的作用下,相互促进,相辅相成;所得的长效注射液跟传统制剂相比,减少了给药次数,仍然能够达到有效的治疗目的,还减少了毒副作用的发生,临床使用长效效果显著,维持了较好的镇痛效果,是一种安全、经济、高效的宠物用非甾体类抗炎镇痛药,在室温下放置稳定性好。本发明的长效注射液的制备过程简单,条件温和,对设备没有特殊的要求,成本低廉,易于推广和工业化生产。本发明的长效注射液主要用于宠物的镇痛或消炎,特别适用于宠物在手术期间的镇痛或消炎治疗,通过皮下给药,维他昔布在混合溶剂中缓慢的被吸收,能够长时间的维持一定的血药浓度,从而实现了长效治疗的效果。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明的一种维他昔布长效注射液,所述长效注射液包括维他昔布和混合溶剂,所述维他昔布在所述长效注射液中的质量百分含量为0.1-5.0%;所述混合溶剂包括溶剂A和溶剂B,所述溶剂A在所述混合溶剂中的体积百分含量为20-80%;所述溶剂A为甘油缩甲醛,所述溶剂B为聚乙二醇400、聚乙二醇200、丙二醇、乙醇、大豆油、聚氧乙烯(35)蓖麻油中的任意一种或几种。
优选地,所述维他昔布在所述长效注射液中的质量百分含量为1.5-3.0%。
进一步地,所述溶剂A在所述混合溶剂中的体积百分含量为40-60%。
具体地,所述溶剂B为聚乙二醇200和丙二醇按照体积比为1-3:2组成的混合物。
本发明的一种维他昔布长效注射液的制备方法,包括以下步骤:
1)取溶剂A和溶剂B,混合,得混合溶剂;
2)取维他昔布原料药,添加到步骤1)所得的混合溶剂中,充分混合溶解,得药液;
3)将步骤2)所得的药液过滤,罐装,灭菌,得长效注射液。
具体地,所述步骤3)中,过滤时,滤膜的孔径为0.45-1.00μm。
优选地,所述步骤2)中,药液的温度为25-50℃。
进一步地,所述步骤2)中,药液的温度为30-40℃。
更具体地,所述步骤3)中,灭菌的温度为121℃,灭菌的时间为30min。
本发明的一种维他昔布长效注射液的应用,所述长效注射液用于宠物在手术期间的镇痛或消炎。
实施例一
本发明的一种维他昔布长效注射液的制备方法,包括以下步骤:
1)取溶剂A——甘油缩甲醛5.6L和溶剂B——丙二醇4.4L,混合,得混合溶剂;
2)取维他昔布原料药200g,添加到步骤1)所得的混合溶剂中,充分混合溶解,得药液;
3)将步骤2)所得的药液过滤,罐装,灭菌,得长效注射液。
实施例二
本发明的一种维他昔布长效注射液的制备方法,包括以下步骤:
1)取溶剂A——甘油缩甲醛4.0L和溶剂B——聚乙二醇6.0L,混合,得混合溶剂;
2)取维他昔布原料药10g,添加到步骤1)所得的混合溶剂中,充分混合溶解,得药液,药液的温度为30℃;
3)将步骤2)所得的药液采用孔径为1μm的滤膜进行过滤,通过灌装设备将维他昔布注射液灌装到西林瓶中,并高压灭菌,121℃,30min,保存,得长效注射液。
实施例三
本发明的一种维他昔布长效注射液的制备方法,包括以下步骤:
1)取溶剂A——甘油缩甲醛6.0L以及溶剂B——丙二醇2.0L和聚乙二醇2.0L,混合,得混合溶剂;
2)取维他昔布原料药500g,添加到步骤1)所得的混合溶剂中,混合,充分搅拌,溶解,得药液,药液的温度为30℃;
3)将步骤2)所得的药液采用孔径为1μm的滤膜进行过滤,通过灌装设备将维他昔布注射液灌装到西林瓶中,并高压灭菌,121℃30min,保存,得长效注射液。
本发明实施例一至实施例三所得的三份长效注射液的规格汇总表1所示。将本发明实施例一至实施例三所得的三份长效注射液和现有的维他昔布咀嚼片分别在比格犬身上进行药代学实验,其中,本发明实施例一至实施例三所得的三份长效注射液分别作为三个试验组,现有的维他昔布咀嚼片作为对照组。选取1岁左右的比格犬16只,体重约8-10kg,雌雄各半,将其随机分为4组,分别为对照组和本发明实施例一至实施例三的三个试验组,每组比格犬4只。
表1 不同长效注射液的规格
表2 试验设计过程表
分组/试验顺序 | 分组 | 给药剂量 | 给药方式 |
第一组(n=4) | 实施例一 | 2mg/Kg | 皮下注射 |
第二组(n=4) | 实施例二 | 2mg/Kg | 皮下注射 |
第三组(n=4) | 实施例三 | 2mg/Kg | 皮下注射 |
第四组(n=4) | 对照组 | 2mg/Kg | 内服给药 |
三个试验组均采用皮下注射的方法进行给药,对照组采用内服给药(灌胃)的方法进行给药,给药剂量采用临床推荐给药剂量,均为2mg/Kg,试验设计过程如表2所示。
三个试验组即注射给药组均在给药前、给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h和168h由颈静脉采血0.5mL,对照组即内服给药组也在给药前、给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h和36h由颈静脉采血0.5mL;采集的血样均置于干燥的肝素化试管中,于5500rpm转速下离心10min,分离血浆,并于低于-60℃的冰箱中保存,测定血浆中维他昔布的含量。
其中,药代学参数计算方法:采用Pharsight Phoenix 6.3中的非房室模型计算药代动力学参数,试验结果如表3-表5所示。
Cmax——最高血药浓度;
tmax——达峰时间;
t1/2——药物体内半衰期;
AUC0-inf——药物浓度-时间曲线下面积,反映药物体内暴露量;
F——绝对生物利用度,指相当于静脉给药,其它给药途径的暴露量的比值。
由表3-表5可以看出,本发明的长效注射液在给药之后能够快速的达到最高血样浓度,并在比格犬体内具有较高的暴露量,绝对生物利用度高。本发明的长效注射液在给药168h之后,平均血药浓度仍然为5ng/mL以上,然而,对照组在给药24h时平均血药浓度仅为8ng/mL,在给药36h之后即检测不到药物。因此,本发明的长效注射液可延长维他昔布在比格犬体内的作用时间,实现了维他昔布在比格犬体内的一个长效缓释效果,当按2mg/Kg剂量皮下给药,药物半衰期可达92h。
表3 不同试验组比格犬药代学参数
表4 三个试验组皮下给药后比格犬平均血药浓度随时间变化情况(n=4)
注:平均血药浓度为4只比格犬的均值,单位是ng/mL,以维他昔布计。
表5 对照组在给药后比格犬平均血药浓度随时间变化情况(n=4)
注:平均血药浓度为4只比格犬的均值,单位是ng/ml,以维他昔布计。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明中维他昔布在混合溶剂的作用下,相互促进,相辅相成;所得的长效注射液跟传统制剂相比,减少了给药次数,仍然能够达到有效的治疗目的,还减少了毒副作用的发生,临床使用长效效果显著,维持了较好的镇痛效果,是一种安全、经济、高效的宠物用非甾体类抗炎镇痛药,在室温下放置稳定性好。本发明的长效注射液的制备过程简单,条件温和,对设备没有特殊的要求,成本低廉,易于推广和工业化生产。本发明的长效注射液主要用于宠物的镇痛或消炎,特别适用于宠物在手术期间的镇痛或消炎治疗,通过皮下给药,维他昔布在混合溶剂中缓慢的被吸收,能够长时间的维持一定的血药浓度,从而实现了长效治疗的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种维他昔布长效注射液,其特征在于:
所述长效注射液用于制备宠物在手术期间的镇痛或消炎的药物,所述长效注射液包括维他昔布和混合溶剂,所述维他昔布在所述长效注射液中的质量百分含量为0.1-5.0%;所述混合溶剂为溶剂A和溶剂B,所述溶剂A在所述混合溶剂中的体积百分含量为20-80%,所述溶剂A为甘油缩甲醛,所述溶剂B为聚乙二醇400、聚乙二醇200、丙二醇、乙醇中的任意一种或几种;
所述维他昔布长效注射液的制备方法包括以下步骤:1)取溶剂A和溶剂B,混合,得混合溶剂;2)取维他昔布原料药,添加到步骤1)所得的混合溶剂中,充分混合溶解,得药液,药液的温度为25-50℃;3)将步骤2)所得的药液过滤,过滤时滤膜的孔径为0.45-1.00μm,罐装,于121℃下灭菌30min,得长效注射液。
2.根据权利要求1所述的维他昔布长效注射液,其特征在于:
所述维他昔布在所述长效注射液中的质量百分含量为1.5-3.0%。
3.根据权利要求1所述的维他昔布长效注射液,其特征在于:
所述溶剂A在所述混合溶剂中的体积百分含量为40-60%。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的维他昔布长效注射液,其特征在于:
所述溶剂B为聚乙二醇200和丙二醇按照体积比为1-3:2组成的混合物。
5.根据权利要求1所述的维他昔布长效注射液,其特征在于:
所述步骤2)中,药液的温度为30-40℃。
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HPLC-MS/MS测定比格犬血浆中维他昔布浓度及其药代动力学研究;邢春宇等;《药物分析杂志》;20131130(第11期);全文 * |
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