CN103520098A - 恩诺沙星兽用长效注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油组合，或乙酸异丁酸蔗糖酯与硬脂酸铝组合，用于制备含恩诺沙星的长效注射剂，制剂分散介质为十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们一种以上的混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。
Description
技术领域
本发明涉及兽药制剂制备技术，具体涉及将恩诺沙星与缓释材料组合制备具有缓释作用的长效注射剂。
背景技术
恩诺沙星为动物专用的氟喹诺酮类抗菌药物，具有广谱杀菌作用，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌、支原体、衣原体均有杀灭作用。市售产品有口服制剂和注射液。恩诺沙星在水中溶解度很低，在酸液或碱液中溶解，目前市售的10％恩诺沙星注射液是在碱性条件下制备的，由于恩诺沙星在碱性溶液中溶解度有限，其10％的注射液抗冻性差，易析晶，并且该制剂注射后动物有明显的不适感，对注射部位刺激性较强，该制剂药效维持时间在15小时左右。
专利公开的含恩诺沙星的注射剂多数是以酸或碱为助溶剂制备的溶液型制剂(专利CN102697784A；CN101810569B；CN101810666B；CN102091087A；CN102772359A；CN102988286A；CN101347432B；CN101361709B)。专利CN101912359A公开了以苯甲醇为助溶剂制备的恩诺沙星长效注射剂，制剂的缓释材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，专利CN101658526B公开了以二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮等为溶剂制备的恩诺沙星注射液，专利CN101347432B公开了以羧甲基纤维素钠、PVP、乙基纤维素等高分子材料为缓释载体制备的含恩诺沙星的长效注射剂，专利中描述：以15mg/kg b.w.肌注该制剂，有效血药浓度维持时间长达127.98小时。
专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。
专利CN101677952B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或油悬剂。研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。
本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。
发明内容
本发明提供一种恩诺沙星长效注射剂的制备方法，同时也为兽用油质长效注射剂的开发提供新途径。
在每1000毫升本发明注射剂中含以下各组分：恩诺沙星或盐酸恩诺沙星或乳酸恩诺沙星100-260g、SAIB70-260g、HCO1-10g或硬脂酸铝5-15g、抗氧剂0.2-2g、油性介质加至1000ml；油性介质为油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物，苯甲酸苄酯在组合物中的体积比为15-35％。
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
在上所述的每1000ml注射剂中还可加入司盘-80 2-8g。
在上所述的每1000ml注射剂中还可加入卵磷脂0.1-1g。
本制剂的制备方法主要有两种。
方法一、将HCO与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO的油胶；将SAIB与剩余油性介质混合，制备含SAIB的溶液；将活性成份与油胶混合或与含SAIB的溶液，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于20μm，加入剩余成份，过高剪切均质机，之后过或不过砂磨机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。
方法二、将硬脂酸铝在85-100℃条件下溶于部分油性介质中，制得油胶；将SAIB与剩余油性介质混合，制备SAIB溶液；将活性成份与油胶混合或与SAIB溶液混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于20μm，加入剩余成份，过高剪切均质机，之后过或不过砂磨机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。
本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中活性成份粒径应小于20μm，小于5μm最合适。制备盐酸恩诺沙星或乳酸恩诺沙星注射剂时，药物颗粒越小，缓释效果越好，这很可能与水溶性药物颗粒较大时不易被胶束裹住，发生渗滤所致。
本发明特点归纳如下：
(1)本发明将原位胶凝制剂中应用的缓释材料SAIB与HCO或与硬脂酸铝组合，用于制备油悬剂。本药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。临床试验显示，应用本药剂治疗畜禽支原体病、沙门氏菌病、大肠杆菌病、链球菌病等感染性疾病，三天用药一次，即可收到预期的治疗效果。血药浓度测定结果表明，绵羊分别按14mg/kg b.w.、20mg/kg b.w.肌注或皮下注射，药物有效浓度维持时间长达3-5天。本制剂更适于皮下给药，事实上肌注通常对于食用型动物是不适合的，除非没有其他可行的选择存在，这是因为一般注射位点药物残留相对较多。
(2)本制剂组织相容性好。使用长效制剂必须给以足够的有效剂量，这样才有可能由注射部位持续性释放药物以达到预期的缓释作用。用本发明所述的缓释介质可制备出高浓度制剂，制剂中活性成份含量可高达25％，这样在给以足够的有效剂量时，不需注射过多的体积，就是说应用本制剂注射较小体积，就可达到较多的给药剂量。从而可减轻制剂对注射部位的刺激，降低给药时产生的应激反应，并便于使用。其二是本制剂所用的溶解SAIB和HCO的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位的组织刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯或IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。
(3)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO或硬脂酸铝制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20％时制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40％或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元/kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。
(4)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于70％，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于标示量的5％。
具体实施方式
实施例1、制备10％恩诺沙星注射剂
制剂组成：恩诺沙星100g、SAIB150g、硬脂酸铝9g、BHA0.1g、BHT0.1g、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝与450ml油酸乙酯混合，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的胶体溶液；(2)将SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将恩诺沙星与含硬脂酸铝的胶体溶液混合，过胶体磨研磨至恩诺沙星粒径小于30μm，然后与SAIB/油酸乙酯溶液混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，过砂磨机，温度控制在40℃以下，制得粒径小于5μm的恩诺沙星注射剂。
实施例2、制备15％盐酸恩诺沙星注射剂
制剂组成：盐酸恩诺沙星150g、SAIB220g、硬脂酸铝11g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝与油酸乙酯混合，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，过砂磨机研磨至盐酸恩诺沙星粒径小于10μm，然后与油胶混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于8μm的盐酸恩诺沙星注射剂。
实施例3、制备20％乳酸恩诺沙星注射剂
制剂组成：乳酸恩诺沙星200g、SAIB110g、HCO1g、BHA0.1g、BHT0.1g、PG0.05g、IPM300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO与IPM混合，搅拌并加热(80-90℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将乳酸恩诺沙星与胶状液体混合，过砂磨机研磨至恩诺沙星粒径小于10μm，然后与SAIB/油酸乙酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，得粒径小于10μm的乳酸恩诺沙星注射剂。
实施例4、制备15％盐酸恩诺沙星注射剂
制剂组成：盐酸恩诺沙星150g、SAIB200g、硬脂酸铝7g、司盘-805g、BHA0.1g、BHT0.2g、IPM加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝与一半量的IPM混合，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将盐酸恩诺沙星与油胶混合，过胶体磨研磨至粒径小于30μm，然后与SAIB/IPM溶液和司盘-80混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，过砂磨机，制得粒径小于5μm的盐酸恩诺沙星注射剂。
实施例5、制备18％恩诺沙星注射剂
制剂组成：恩诺沙星180g、SAIB100g、硬脂酸铝7g、司盘-802g、卵磷脂0.2g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝微粉与油酸乙酯混合，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将恩诺沙星与油胶混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于30μm，然后与SAIB溶液混合并加入抗氧剂和其它剩余成份，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，过砂磨机，制得粒径小于5μm的恩诺沙星注射剂。
实施例6、制备18％盐酸恩诺沙星注射剂
制剂组成：盐酸恩诺沙星180g、SAIB100g、HCO8g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到油酸乙酯中，搅拌并加热，制备胶状液体；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星与胶状液体混合，过砂磨机研磨至粒径小于5μm，然后与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于5μm的盐酸恩诺沙星注射剂。
实施例7、稳定性实验和血药浓度测定
(1)沉降率和重分散性：实施例6制剂静置3小时后沉降体积比为97％；重分散性实验结果表明本制剂振摇后易分散，瓶底部无沉淀物。
(2)稳定性实验：将实施例6制剂密封于50ml西林瓶中，于28-32℃避光存放6个月，制剂沉降体积比为68-75％，振摇后易分散，瓶底部无沉淀物。制剂中恩诺沙星含量减少2.8-3.7％(占初始量的百分比)。
(3)实施例6制剂血药浓度测定：选健康绵羊10头，分两组，每组5头，皮下注射实施例6制剂，给药剂量分别为14mg/kg b.w.、20mg/kg b.w.，按时采血，采用高压液相色谱法(C18柱)测定血浆中的恩诺沙星浓度。实验结果如下表所示：
| 采血时间 | 不同给药剂量的血浆药物浓度μg/ml |
| h | 14mg/kgb.w. | 20mg/kgb.w. |
| 1 | 0.98 | 1.23 |
| 3 | 1.23 | 2.05 |
| 6 | 1.97 | 2.46 |
| 12 | 2.06 | 2.18 |
| 24 | 1.32 | 1.72 |
| 48 | 0.56 | 1.21 |
| 72 | 0.17 | 0.83 |
| 96 | 0.07 | 0.31 |
| 120 | 未检出 | 0.10 |
表中恩诺沙星浓度(μg/ml)是每组实验动物血浆药物浓度测定值的平均数。从表中数值所见，本制剂具有明显的缓释效果，并且随着给药剂量增加，有效血药浓度维持时间延长，按每公斤体重给药剂量为14mg，一次注射，药效维持时间可达3天以上。为此，应用本制剂治疗动物细菌性感染疾病时，可通过改变给药剂量来达到期望的药效维持时间。
(4)对比制剂血药浓度测定：
a、对比制剂组成：除不含有HCO和SAIB，其它同实施例6制剂。b、血药浓度测定：选健康绵羊6只，分两组，每组3只，皮下注射对比制剂，给药剂量分别为14mg/kg b.w.、20mg/kgb.w.，按时采血，采用高压液相色谱法(C18柱)测定血浆中的恩诺沙星浓度。实验结果如下表所示：
表中恩诺沙星浓度(μg/ml)是每组实验动物血浆药物浓度测定值的平均数。
Claims (1)
1.一种含恩诺沙星的兽用注射剂，其特征在于每升注射剂包括以下重量的各组分：
恩诺沙星或盐酸恩诺沙星或乳酸恩诺沙星 100-260g
乙酸异丁酸蔗糖酯 70-260g
氢化蓖麻油 1-10g或硬脂酸铝 4-14g
抗氧剂 0.2-2g
油性介质 加至1升；
所述的油性介质为油酸乙酯或十四烷酸异丙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯组合物；
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或抗坏血酸棕榈
酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物；
所述的每升注射剂中还可加入2-8g司盘-80。
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