WO2013143300A1

WO2013143300A1 - 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法

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Publication number: WO2013143300A1
Application number: PCT/CN2012/084692
Authority: WO
Inventors: 卢伍党; 余惟平; 陈涛; 蔡睿
Original assignee: 西安力邦制药有限公司
Priority date: 2012-03-31
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2013-10-03
Also published as: CN102600064A

Abstract

一种氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法。其制剂配方为：（1）氟维司群或其衍生物，其在制剂中的含量为10mg/ml-500mg/ml，（2）作为助溶剂的酮类化合物或二甲基亚砜，其含量为制剂总重量的3%-80%，（3）分散剂：植物油或人工合成的油脂（酯），（4）镇痛剂，以及（5）任选的抗氧化剂。

Description

氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及到氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法，特别涉及到一类乳腺癌治疗药物氟维司群或其衍生物缓释制剂的组方与制备方法。背景技术

据资料统计，目前全世界每年近 100 万的乳腺癌患者被确诊，占女性新增恶性肿瘤的 20% , 其发病率占全身各种恶性肿瘤的 7 - 10%，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。最近几十年以来，我国乳腺癌发病率呈明显的逐年增高趋势，患者主要以 40 - 60岁之间、绝经期前后的妇女为主，并且呈现年轻化趋势。目前的医学研究结果证实，多数乳腺癌患者体内的癌细胞中均有较高含量雌激素受体（ER)，机体所分泌的雌激素可剌激患者此类癌细胞的快速生长，体内雌激素水平的高低与肿瘤的生长有着正相关系，因而，通过不同方法或者寻找各种药物来抑制体内 ER水平，成为该类患者主要的治疗方法之一。

氟维司群或其衍生物 (fulvestrant)是一类新的雌激素受体拮抗剂，目前临床上常用的是氟维司群油性缓释制剂。氟维司群的化学名为 7-ct-[9- (4， 4， 5， 5， 5-五氟戊亚磺酰基）壬垸基] 雌体 -1， 3， 5- ( 10) -三烯 -3， 17-β-二醇，分子式为 C₃₂ H₄₇ F₅0₃ S，为类白色粉末，其主要生物活性有：（1 ) 可与 ER竞争性结合，结合能力与雌二醇相近，（2) 可激发受体发生形态改变，阻滞受体 ER与雌激素的结合，降低浓度而抑制细胞生长。因此，该类药物可下调人乳腺癌细胞中的 ER蛋白表达，不改变已存在肿瘤状态，不影响新的产生，使肿瘤的生长最小化，从而产生持续治疗作用。动物实验发现，该药物无他莫昔芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因而相关不良反应明显减少，特别是在增加子宫内膜癌发病率方面的危险。

氮酮（Azone), 化学名为 1-十二垸基氮杂环庚垸 -2-酮、 N-月桂基氮杂环庚垸 -2-酮、 N- 月桂基己内酰胺或吖酮，分子式 C₁₈ H₃₅ NO，结构式如下图：

氮酮可使皮肤角质层与脂质相互作用，增加有效物质向角质层间隙中脂质的流动性，减少药物在角质层中的扩散阻力，起到很强的促渗作用。氮酮有水性和油性之分，水性氮酮系油溶性氮酮经改性成为高效水溶性产品，二者均有明显的透皮作用，临床前安全性评价显示，通过经口、腹腔注射给药方式，氮酮大鼠、小鼠急性毒性的 LD₅。均在 4g / kg以上，此外动物的亚急毒、皮肤及破损皮肤剌激性、致敏、致畸等试验证明氮酮无毒、无副作用、无剌激性。目前资料检索综述结果显示，在临床上，氮酮主要作为促渗剂和抑菌剂用于外用制剂，还涉及到的了骨科、妇科、儿科和皮肤科等，应用十分广泛。专利检索结果显示，氮酮可作为阿维菌素 /伊维菌素的主要溶媒，用于动物驱虫类注射剂的开发，实验结果显示，以氮酮作为阿维菌素 /伊维菌素主要溶剂，植物油为分散剂的注射剂剌激性小，不形成药物沉淀，与同类产品相比较药效相近，但持续时间更长，达 45天以上（北京农业大学新技术开发总公司王玉万等对其进行研究并申请专利，专利名：一种以苯甲酸苄酯或氮酮为助溶剂的含阿维菌素 / 伊维菌素的注射液，专利申请号： 00129846.1，已申请，未授权）。到目前为止，氮酮在临床使用中没有不良反应病例报道。本发明主要是以氮酮类化合物作为氟维司群或其衍生物的助溶剂来进行缓释制剂的开发。

二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide; DMSO)是一种含硫有机化合物，分子式为 C₂H₆OS，常温下为特殊气味的透明液体，具有高极性、高沸点、热稳定性好、与水混、乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数物质，被誉为"万能溶剂"。 1953 年， DMSO 开始作为一种商业有机溶剂被应用于医学界； 1961 年， DMSO首次做为器官移植过程中的器官保护剂； 1965 年，在美国学者在 DMSO动物实验中突然发现其可能对晶状体产生影响，随后对于 DMSO 临床应用的安全性，各个国家科研人员进行了大量实验，研究结果显示 DMSO不具有明显的毒性，人和灵长类动物研究中并未发现晶状体产生改变， 1978 年， FDA批准了 DMSO 可以用于治疗间质性膀胱炎， 2007年，研究人员发现 DMSO可以降低闭合性颅脑损伤的颅内压，同年， FDA 又批准了 DMSO可用于减轻闭合性脑损伤所致的脑组织肿胀的研究，因此， DMSO是目前临床上较为重要的药物之一，本发明主要是二甲基亚砜为氟维司群或其衍生物的助溶剂来进行缓释制剂的开发。

发明内容

本发明目的在于提供可用于治疗乳腺癌的氟维司群或其衍生物缓释制剂组方群，本发明目的在于提供氟维司群或其衍生物缓释制剂配方群与制备方法；本发明目的在于提供氟维司群缓释制剂的大鼠药代动力学特征。

本发明所述的缓释制剂包括以下成分：

1 )活性化合物氟维司群或其衍生物 ( lO mg/ml-500 mg/ml), 2)助溶剂 (3% - 80%), 3 ) 分散剂：植物油或人工合成的油脂（酯）， 4) 镇痛剂， 5 ) 抗氧化剂（可选 λ

具体的，每毫升本发明制剂中所包含的成分如下：

名称配比

氟维司群或其衍牛物 10 - 500 mg

助溶剂 0.03 - 0.80 ml

镇痛剂 3 - 5 mg/30 - 50 ul 分散剂加至 1 ml 本发明中活性化合物氟维司群或其衍生物基本结构如下:

所述氟维司群或其衍生物取代基可以是： 1) 和可以同时为 -0H; 2) 和也可以是一个为 -H、 -0-C0-R、 -C0-R 或者 -0-R，另一个必须为 _0H。组方中所述氟维司群或其衍生物可以是上面其中一种、两种或两种以上的混合物。

本发明配方中助溶剂可选自：二甲基亚砜、丙酮、丁酮、 N，N二甲基甲酰胺、 N，N二甲基乙酰胺、、 N-甲基 -2-吡咯垸酮、 N-乙基 -2-吡咯垸酮、油溶性氮酮、水溶性氮酮及相应的氮酮相似物（含有不同长度碳链的氮酮类似物）之一或它们混合物。优选为:二甲基亚砜、丙酮、 N，N二甲基甲酰胺、 N，N二甲基乙酰胺、油溶性氮酮、 N-甲基 -2-吡咯垸酮、 N-乙基 -2-吡咯垸酮。最优选为：二甲基亚砜、油溶性氮酮、 N-甲基 -2-吡咯垸酮。

本发明组方群中的镇痛剂可选自：三氯叔丁醇、利多卡因（游离碱）、普鲁卡因（游离碱）、罗哌卡因（游离碱）、甲哌卡因（游离碱）、丁卡因（游离碱）、阿替卡因（游离碱）、布匹卡因（游离碱）、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素及其衍生物、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或两种以上的混合物。优选为苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因（游离碱）、普鲁卡因（游离碱）、罗哌卡因（游离碱）、甲哌卡因（游离碱）、丁卡因（游离碱）、阿替卡因（游离碱）、布匹卡因（游离碱）、丙泊酚的一种、两种或两种以上的混合物。最优选为苯甲醇、三氯叔丁醇、罗哌卡因（游离碱)一种、两种或两种以上的混合物。

本发明配方群中分散剂可以选自： 1 ) 大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术 (松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、垸基（C₁₂-C₁₅) 苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 -2-羟乙酯、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯类衍生物一种、两种或者两种以上以任意比进行混合的混合物；

2) 蓖麻油及蓖麻油相关衍生物（主要包括聚氧乙烯蓖麻油（35、 40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油）任一种、两种或者两种以上以任意比进行混合的混合物；

3 ) 蓖麻油及蓖麻油相关衍生物（主要包括聚氧乙烯蓖麻油（35、 40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油）一种、两种或者两种混合物与其它油脂（酯）类（精制后供注射用）类一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物，其它油脂（酯）类包含有大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术 (松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油以及三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、垸基（C₁₂-C₁₅)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 -2-羟乙酯、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯类衍生物。

优选为： 1 ) 大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、芝麻油、乳酸乙酯、三油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单油酸甘油酯、单乙酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；

2) 蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油（35、 40) 一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；

3) 蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油（35、 40) 一种或者两种与大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、乳酸乙酯、三油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单油酸甘油酯、单乙酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物。

最优选为： 1 ) 大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、芝麻油、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；

2) 蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油（35 ) —种或者两种任意比进行混合的混合物；

3) 蓖麻油与大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、芝麻油、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物。

优选的，本发明的氟维司群或其衍生物组方为：

1 )

^ ISfcb

氟维司群或其衍生物 10 - 500 mg

二甲基亚砜 0.03 - 0.80 ml

镇痛剂 3 - 5 mg/30 - 50 ul 分散剂加至 1 ml

2)

名称配比

氟维司群或其衍生物 10 - 160 mg

酮类化合物 0.05 - 0.80 ml 镇痛剂 3 - 5 mg/30 - 50 ul 分散剂加至 1 ml 可列举组方为：

)

名称配比氟维司群 10 mg 二甲基亚砜 0.03 ml 三氯叔丁醇 3 mg 油酸乙酯 0.35 ml 蓖麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 500 mg 二甲基亚砜 0.70 ml 苯甲醇 50 ul 蓖麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 70 mg 二甲基亚砜 0.10 ml 苯甲醇 50 ul 油酸乙酯 0.30 ml 蓖麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 60 mg 二甲基亚砜 0.10 ml 三氯叔丁醇 50μ 1 油酸乙酯 0.30 ml 混合油加至 1 ml 注：所述混合油是指蓖麻油和大豆油（体积比例： 1： 1 ) 的混合物。)

名称配比氟维司群 60 mg 二甲基亚砜 0.10 ml 三氯叔丁醇 5 mg 油酸乙酯 0.30 ml 混合油加至 1 ml 注：所述混合油是指蓖麻油和芝麻油（体积比例： 1 : 1 ) 的混合物。)

名称配比氟维司群 60 mg 二甲基亚砜 0.10 ml 三氯叔丁醇 5 mg 油酸乙酯 0.30 ml 混合油加至 1 ml 注：所述混合油是指蓖麻油和玉米油（体积比例： 1 : 1 ) 的混合物。)

名称配比氟维司群 10 mg 油溶性氮酮 0.10 ml 笨甲醇 30 ul 大豆油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 10 mg 油溶性氮翻 0.10 ml 笨甲醇 30 ul 芝麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 10 mg 油溶性氮酮 0.10 ml 笨甲醇 30 ul 橄榄油加至 1 ml )

名称配比氟维司群 110 mg 油溶性氮酮 0.60 ml 三氯叔丁醇 5 mg 大豆油加至 1 ml1 )

名称配比氟维司群 110 mg 油溶性氮酮 0.60 ml 三氯叔丁醇 5 mg 橄榄油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 110 mg 油溶性氮酮 0.60 ml 三氯叔丁醇 5 mg 芝麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 160 mg 油溶性氮酮 0.80 ml 三氯叔丁醇 5 mg 蓖麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 50 mg 油溶性氮酮 0.35 ml 三氯叔丁醇 5 mg 大豆油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 50 mg 油溶性氮酮 0.35 ml 三氯叔丁醇 5 mg 芝麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 50 mg 油溶性氮酮 0.35 ml 三氯叔丁醇 5 mg 橄榄油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 60 mg 油溶性氮酮 0.35 ml 三氯叔丁醇 5 mg 蓖麻油加至 1 ml )

名称配比氟维司群 90mg 油溶性氮酮 0.50 ml 三氯叔丁醇 5 mg

大豆油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 90 mg 油溶性氮酮 0.50 ml 三氯叔丁醇 5 mg

芝麻油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 90 mg 油溶性氮酮 0.50 ml 三氯叔丁醇 5 mg

橄榄油加至 1 ml)

名称配比氟维司群 100 mg 油溶性氮酮 0.50 ml 三氯叔丁醇 5 mg

蓖麻油加至 1 ml)

组分药量配比氟维司群 60 mg

N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 10 ml 维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg 三氯叔丁醇 5 mg 三乙酸甘油酯 0. 30 ml 蓖麻油加至 1 ml)

组分药量配比氟维司群 55 mg

N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 10 ml 维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg 苯甲醇 50 ul 油酸乙酯 0. 30 ml 大豆油加至 1 ml 24)

组分药量配比

氟维司群 110 mg

N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 20 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

苯甲醇 50 ul

油酸乙酯 0. 15 ml

大豆油加至 1 ml

25 )

组分药量配比

氟维司群 120 mg

N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 20 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

三乙酸甘油酯 0. 20 ml

蓖麻油加至 1 ml

26 )

组分药量配比

氟维司群 10 mg

二甲基亚砜 0. 03 ml

三氯叔丁醇 3 mg

苯甲酸苄酯 0. 37 ml

蓖麻油加至 1 ml 本发明所述的缓释制剂为注射用药物缓释制剂。

本发明还提供了本发明缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

A 制剂制备：将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的助溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液 1，将抗氧剂（可选），镇痛剂添加到一定量分散剂 (植物油或人工合成油脂（酯）一种、两种或者两种以上的混合物）中。超声或涡旋至完全溶解后，加入到药液 1中，利用分散剂最终定容至 lml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；

B 无菌分装：将制备好的药液在无菌条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂质、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物缓释制剂。

也可以是：

A 无菌制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、抗氧剂（可选）、镇痛剂中的溶解于一定体积的助溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌；分散剂 (植物油或人工合成油脂（酯）一种、两种或者两种以上的混合物)在 180°C干热灭菌或 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜过滤除菌，将无菌含药乳酸酯类溶液和分散剂混匀制得无菌制剂；

B 制剂分装：将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物缓释制剂。

也可以是：

A 制剂制备：将一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、抗氧剂 (可选）、镇痛剂溶解于一定体积的助溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加植物油（植物油或人工合成油脂（酯）一种、两种或者多种混合物）至 1 ml。超声或涡旋 30 min 混溶；

B 无菌分装：将制备好的药液在无菌的条件下过 0. 45um有机膜 /尼龙膜除杂质、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物缓释制剂。

优选为：

本发明制备方法中所述可选的抗氧化剂为：维生素 A酯类化合物、维生素 E酯类化合物、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯的一种、两种或者多种混合物。

本发明还提供了本发明的缓释制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

本发明氟维司群缓释制剂具有以下特点：

1、本发明首次提出了将 N-甲基 -2-吡咯垸酮、 N-乙基 -2-吡咯垸酮、氮酮或其衍生物、二甲基亚砜作为助溶剂用于氟维司群或其衍生物的油性缓释制剂制备中，并进行大鼠药代动力学相关研究。 2、本发明首次将大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术 (松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、垸基（C₁₂-C₁₅ ) 苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 -2-羟乙酯、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯类衍生物、蓖麻油相关衍生物（主要包括聚氧乙烯蓖麻油（35、 40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油）任一种、两种或者多种混合物作为分散剂用于氟维司群或其衍生物缓释制剂制备中。

其中，大豆油（注射用）是我国药用辅料中唯一批准的可注射用油性药用辅料。

3、本发明将油溶性氮酮、二甲基亚砜作为溶剂应用于氟维司群或其衍生物缓释制剂的制备中，油溶性氮酮、二甲基亚砜不仅可以溶解药物，而且可以抑制细菌的生长，有利于制剂生产过程中的质量控制，减少制剂中细菌内毒素的产生，最后，油溶性氮酮、二甲基亚砜与乙醇相比较，对皮肤和组织的剌激性明显减轻（动物局部注射给药剌激性实验结果已经证实），因此，采用油溶性氮酮、二甲基亚砜作为助溶剂，可降低氟维司群缓释制剂在使用中的不良反应发生率，提高患者临床使用顺应性。

4、本发明经体外药物溶解性筛选实验，体外不同溶剂混溶性试验，体外粘性观察筛选实验，体外药物低温（4°C )稳定性筛选实验，动物局部注射给药剌激性实验，动物体内动力学实验，综合分析制剂组方。 5、缓释制剂中分散剂采用较低含量的大豆油、芝麻油、橄榄油以及蓖麻油与其它植物油的混合物与现在市售的氟维司群品种所采用分散剂蓖麻油相比较，流动性略好，顺针性较好，所配制制剂与市场上销售的氟维司群品种相比较便于注射。

6、动物药动学实验表明：本发明氟维司群缓释制剂的大鼠 PK曲线特征显示该类制剂呈现良好的缓释作用，本发明氟维司群油性制剂具有起效快，动物体内持续血药浓度较高（与商业化的氟维司群制剂（50 mg/ml) 相比较），有效血药浓度持续时间长的特点。

7、本发明的氟维司群缓释制剂（依照体重减半剂量给药时，氮酮为助溶剂、大豆油为分散剂）时大鼠 PK曲线特征与商业化的氟维司群制剂（50 mg/ml)相近，但是制剂药物氟维司群使用量是商业化的氟维司群制剂的一半，可以显著性降低患者治疗成本。

8、本发明的各种不同氟维司群制剂可由本领域的技术人员，按照药学上的常规方法，利用常规仪器制备。

附图说明

图 1 : 血药浓度随时间变化曲线（二甲基亚砜为助溶剂的氟维司群制剂）

图 2: 血药浓度随时间变化曲线（氮酮为助溶剂的氟维司群制剂）

图 3: 血药浓度随时间变化曲线（二甲基亚砜为助溶剂的氟维司群制剂）

图 4: 血药浓度随时间变化曲线（氮酮为助溶剂的氟维司群制剂）

具体实施方式

通过下列实验例和实例进一步说明本发明，但不作为限制本发明

实验例 1 氟维司群的溶解性试验

实验仪器与药品

涡旋仪，超声波清洗机，磁力搅拌仪，高效液相色谱仪，不同规格手动移液器及配套吸嘴、吸嘴盒， 7ml西林瓶、配套瓶塞、铝盖。

氟维司群原料药，西安力邦制药有限公司制药二厂提供，批号： 080701 ; 1， 3丁二醇，国药集团化学试剂有限公司，批号： F20090805, 进口分装；丙三醇，汕头市紫光古汉氨基酸有限公司，批号 060306; 玉米油，华北制药康欣有限公司，批号： 081002; 葵花籽油，上海佳格食品有限公司，批号： 20091113; 注射用大豆油，西安力邦制药有限公司制药一厂提供; 橄榄油，注射用级，散装；菜籽油，西安嘉里油脂工业有限公司，批号： 20091113; 芝麻油，西安香正食品工业有限公司，批号： 20110701；无水乙醇，西安三浦化学试剂有限公司，批号： 110105; 油溶性氮酮，西安交通大学思源化工有限公司； N-甲基 -2-吡咯垸酮，国药集团化学试剂有限公司。

取 7 ml 西林瓶 15个，分别精密称取氟维司群原料药适量，分别加入菜籽油、橄榄油、大豆油、葵花籽油、玉米油、芝麻油、丙三醇、 1， 3丁二醇、油溶性氮酮、丙酮、二甲基亚砜、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、 N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 07-1 ml , 观察药物溶解情况，若溶解完全，则继续药物添加至饱和状态为止（溶解度〉 200 mg/ml 可选择性停止添加药物，实验对氟维司群原料药的溶解度已经符合要求），充入氮气，避光密闭放置 2-3天至溶解-沉淀达到平衡，以无水乙醇作为稀释剂配制待试样品，高效液相检测待试样品中的含量，计算氟维司群原料药在不同溶剂中的溶解度，结果如表 1。

表 1 氟维司群原料药在不同溶媒中的溶解度（25 °C )

溶剂名称加药 ί 溶媒』溶解度备注

1 1. 3丁二醇 37. 06 mg 1 ml 少量沉淀 31. 78 mg/ml

2 丙三醇 21. 08 mg 2 ml 大』 t沉淀 3. 32 ng/ml

3 葵花籽油 10. 96 mg 1 ml 大』 t沉淀 0. 57 ng/ml

4 玉米油 11. 34 mg 1 ml 大』 t沉淀 0. 65 ng/ml

5 大豆油 10. 29 mg 1 ml 大』 t沉淀 1. 11 ng/ml

6 橄榄油 10. 76 mg 1 ml 大』 t沉淀 0. 69 ng/ml

7 菜籽油 10. 37 mg 1 ml 大』 t沉淀 0. 47 ng/ml

8 芝麻油 50. 64 mg 1 ml 大』 t沉淀 0. 82 ng/ml

9 二甲基亚砜 50. 15 mg 0. 07 ml

10 50. 07 mg 0. 20 ml

11 油溶性氮酮 117. 42 0. 5ml 轻微加热

12 油酸乙酯 10. 34 mg 1 ml 大量沉淀 1. 54 ng/ml

13 苯甲酸苄酯 10. 94 mg 1 ml 大量沉淀 2. 34 ng/ml

14 三乙酸甘油酯 11. 02 mg 1 ml 大量沉淀 2. 89 ng/ml

15 Ν-甲基 -2-吡咯垸 51. 24 mg 0. 20 ml

备注：氟维司群原料药在氮酮中溶解速度较慢，可轻微加热助溶，但时间不宜过长，温度对氟维司群稳定性有影响。

实验结果显示：氟维司群在油溶性氮酮、 N-甲基 -2-吡咯垸酮、二甲基亚砜、丙酮中的溶解性较好（〉 200 mg/ml ), 在 1， 3丁二醇中有一定的溶解性（31. 78 mg/ml ), 在其它溶剂中溶解度均小于 4 mg/ml。因此，油溶性氮酮、丙酮、二甲基亚砜、 N-甲基 -2-吡咯垸酮的溶解性满足作为氟维司群缓释制剂中助溶剂的要求，资料检索结果显示，丙酮毒性明显高于油溶性氮酮， N-甲基 -2-吡咯垸酮有轻度剌激性（调整 ίΉ值至 7左右，降低制剂 N-甲基 -2-吡咯垸酮含量中可一定程度减轻其对皮肤等组织的剌激性），因此，本发明优选油溶性氮酮、二甲基亚砜作为氟维司群缓释制剂中的助溶剂， N-甲基 -2-吡咯垸酮次要助溶剂考虑。实验例 2 体外不同溶剂混溶性试验

将上述不同溶剂分为油性溶剂和非油溶性溶剂，分别精密量取不同溶液各 0. 5 ml , 两两相互混合，涡旋 5分钟，静止 10分钟，观察不同溶媒相互混溶情况并记录，次日再观察核实一次，结果如下：

表 2 两种不同溶媒之间混溶状况统计

编号 —— H I G K L M S L+G

—— 溶剂名称玉米油葵花籽油大豆油橄榄油蓖麻油菜籽油芝麻油混合油

D 苯甲酸苄酯混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶

A 三乙酸甘油酯混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶

R 油酸乙酯混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶

P 油溶性氮酮混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶

B 二甲基亚砜不混溶不混溶不混溶不混溶混溶不混溶不混溶混溶

Z N-甲基吡咯垸混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶酮

备注：两种溶媒各量取 0. 5ml，相互混溶，静止观察混溶情况，实验温度为室温，混合油为大豆油和蓖麻油的混合物， N-甲基吡咯垸酮又称 N-甲基 -2-吡咯垸酮。

实验结果表明：油溶性氮酮、 N-甲基 -2-吡咯垸酮可选择不同油溶液作为分散剂，二甲基亚砜仅可选择蓖麻油和混合油作为分散剂。实验例 3 体外不同辅料混溶性试验

参照实验例 1、 2实验结果，分别以油溶性氮酮、二甲基亚砜、 N-甲基 -2-吡咯垸酮为助溶剂，苯甲酸苄酯、油酸乙酯、三乙酸甘油酯、大豆油、蓖麻油为分散剂，苯甲醇、三氯叔丁醇为镇痛剂进行不同辅料混溶性试验，结果如表 3所示。

表 3 助溶剂、分散剂、镇痛剂之间混溶与溶解状况统计编号 D G R D+L+G A+L+G R+L+G W U

P 混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶溶解

B 混溶混溶混溶混溶不混溶混溶混溶溶解

Z 混溶混溶混溶混溶混溶混溶混溶溶解备注：不同溶剂各量取 0. 5 ml，混溶，静止观察混溶情况，混合油比例为 1 : 1，实验温度为室温，

W为苯甲醇， U为三氯叔丁醇。

实验结果表明：油溶性氮酮、 N-甲基 -2-吡咯垸酮可选择油酸乙酯、苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯与不油脂的混合剂作为分散剂、二甲基亚砜可选择油酸乙酯和苯甲酸苄酯与不油脂的混合物、三乙酸甘油酯与蓖麻油的混合物作为分散剂，三种助溶剂均可选择苯甲醇和三氯叔丁醇作为镇痛剂。

参照上面实验例实验结果进行缓释制剂空白组方设计，优选部分具体空白制剂组方可以

表 4 部分优选缓释制剂空白组方统计统计

助溶剂分散剂镇痛剂

二甲基亚砜蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜蓖麻油苯甲醇

二甲基亚砜混合油三氯叔丁醇

二甲基亚砜混合油苯甲醇

二甲基亚砜油酸乙酯、蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜油酸乙酯、蓖麻油苯甲醇

二甲基亚砜油酸乙酯、混合油三氯叔丁醇

二甲基亚砜油酸乙酯、混合油苯甲醇

二甲基亚砜三乙酸甘油酯、蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜三乙酸甘油酯、蓖麻油苯甲醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、混合油三氯叔丁醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、混合油苯甲醇

油溶性氮酮蓖麻油三氯叔丁醇

油溶性氮酮蓖麻油苯甲醇

油溶性氮酮混合油三氯叔丁醇

油溶性氮酮混合油苯甲醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、蓖麻油三氯叔丁醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、蓖麻油苯甲醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、大豆油三氯叔丁醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、大豆油苯甲醇

油溶性氮酮油酸乙酯、蓖麻油三氯叔丁醇

油溶性氮酮油酸乙酯、蓖麻油苯甲醇

油溶性氮酮油酸乙酯、混合油三氯叔丁醇

油溶性氮酮油酸乙酯、混合油苯甲醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、蓖麻油三氯叔丁醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、混合油三氯叔丁醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、混合油苯甲醇

甲基 -2-吡咯垸環蓖麻油三氯叔丁醇

甲基 -2-吡咯垸環蓖麻油苯甲醇

甲基 -2-吡咯垸環混合油三氯叔丁醇

甲基 -2-吡咯垸環混合油苯甲醇

甲基 -2-吡咯垸環三乙酸甘油酯、蓖麻油三氯叔丁醇 N-甲基- -2- -吡咯垸三乙酸甘油酯、蓖麻油苯甲醇

N-甲基- -2- -吡咯垸三乙酸甘油酯、大豆油氯叔丁醇

N-甲基- -2- -吡咯垸三乙酸甘油酯、大豆油苯甲醇

N-甲基- -2- -吡咯垸油酸乙酯、蓖麻油氯叔丁醇

N-甲基- -2- -吡咯垸油酸乙酯、蓖麻油苯甲醇

N-甲基- -2- -吡咯垸油酸乙酯、混合油氯叔丁醇

N-甲基- -2- -吡咯垸油酸乙酯、混合油苯甲醇

N-甲基- -2- -吡咯垸苯甲酸苄酯、蓖麻油氯叔丁醇

N-甲基- -2- -吡咯垸苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲醇

N-甲基- -2- -吡咯垸苯甲酸苄酯、混合油氯叔丁醇

N-甲基- -2- -吡咯垸苯甲酸苄酯、混合油苯甲醇

注：混合油为蓖麻油与大豆油、芝麻油、葵花籽油、橄榄油、菜籽油、玉米油之一种、两种或两种以上的混合物。实验例 4 药物制剂体外稳定性实验（4 'C )

进行氟维司群 4°C溶解稳定性测定，具体过程为精密称取一定量的氟维司群原料药，依照实验例 3中优选的空白组方，先添加助溶剂溶解，后依次添加镇痛剂、分散剂，填充氮气后密封，制备好后 2 h常温（25 °C ) 观察制剂澄明度，将无沉淀制剂选出在 4-6°C保存 2-3d，继续观察制剂澄明度，筛选出无沉淀制剂，部分具体组方如下：

表 5 : 最高含药组方设计统计

助溶剂分散剂

编号镇痛剂最高药物浓度

(体积百分比） (体积百分比）

三氯叔丁醇 0. 5%

组方 1 二甲基亚砜 10% 蓖麻油 90% (重量 /体积百 70 mg/ml

分比）

苯甲醇 5%

组方 2 二甲基亚砜 10% 蓖麻油 85% 70 mg/ml

(体积百分比）

组方 3 二甲基亚砜 15% 蓖麻油 85% 三氯叔丁醇 0. 5% 100 mg/ml 组方 4 二甲基亚砜 15% 蓖麻油 80% 苯甲醇 5% 100 mg/ml 组方 5 二甲基亚砜 20% 蓖麻油 80% 三氯叔丁醇 0. 5% 140 mg/ml 组方 6 二甲基亚砜 20% 蓖麻油 75% 苯甲醇 5% 140 mg/ml 组方 7 二甲基亚砜 25% 蓖麻油 75% 三氯叔丁醇 0. 5% 180 mg/ml 组方 8 二甲基亚砜 25% 蓖麻油 70% 苯甲醇 5% 180 mg/ml 组方 9 二甲基亚砜 30% 蓖麻油 70% 三氯叔丁醇 0. 5% 210 mg/ml 组方 10 二甲基亚砜 30% 蓖麻油 65% 苯甲醇 5% 210 mg/ml 组方 11 二甲基亚砜 35% 蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 250 mg/ml 组方 12 二甲基亚砜 50% 蓖麻油 50% 三氯叔丁醇 0. 5% 350 mg/ml 组方 13 二甲基亚砜 50% 蓖麻油 45% 苯甲醇 5% 350 mg/ml 组方 14 二甲基亚砜 70% 蓖麻油 30% 三氯叔丁醇 0. 5% 500 mg/ml 组方 15 二甲基亚砜 70% 蓖麻油 25% 苯甲醇 5% 500 mg/ml 组方 16 二甲基亚砜 10% 混合油 90% 三氯叔丁醇 0. 5% 60 mg/ml 组方 17 二甲基亚砜 10% 混合油 85% 苯甲醇 5% 60 mg/ml 组方 18 二甲基亚砜 17% 混合油 83% 三氯叔丁醇 0. 5% 100 mg/ml 组方 19 二甲基亚砜 17% 混合油 78% 苯甲醇 5% 100 mg/ml 组方 20 二甲基亚砜 25% 混合油 75% 三氯叔丁醇 0. 5% 150 mg/ml 组方 21 二甲基亚砜 25% 混合油 70% 苯甲醇 5% 150 mg/ml 组方 22 二甲基亚砜 10% 三乙酸甘油酯 25%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 70 mg/ml 组方 23 二甲基亚砜 10% 三乙酸甘油酯 20%、蓖麻油 65% 苯甲醇 5% 70 mg/ml 组方 24 二甲基亚砜 20% 三乙酸甘油酯 15%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 140 mg/ml 组方 25 二甲基亚砜 20% 三乙酸甘油酯 10%、蓖麻油 65% 苯甲醇 5% 140 mg/ml 组方 26 二甲基亚砜 10% 油酸乙酯 25%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 70 mg/ml 组方 27 二甲基亚砜 10% 油酸乙酯 25%、蓖麻油 60% 苯甲醇 5% 70 mg/ml 组方 28 二甲基亚砜 10% 油酸乙酯 25%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 60 mg/ml 组方 29 二甲基亚砜 10% 油酸乙酯 25%、混合油 60% 苯甲醇 5% 60 mg/ml 组方 30 二甲基亚砜 20% 油酸乙酯 25%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 140 mg/ml 组方 31 二甲基亚砜 20% 油酸乙酯 25%、蓖麻油 60% 苯甲醇 5% 140 mg/ml 组方 32 二甲基亚砜 20% 油酸乙酯 25%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 120 mg/ml 组方 33 二甲基亚砜 20% 油酸乙酯 25%、混合油 60% 苯甲醇 5% 120 mg/ml 组方 34 二甲基亚砜 10% 苯甲酸苄酯 25%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 70 mg/ml 组方 35 二甲基亚砜 10% 苯甲酸苄酯 25%、蓖麻油 60% 苯甲醇 5% 70 mg/ml 组方 36 二甲基亚砜 10% 苯甲酸苄酯 25%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 60 mg/ml 组方 37 二甲基亚砜 10% 苯甲酸苄酯 25%、混合油 60% 苯甲醇 5% 60 mg/ml 组方 38 二甲基亚砜 20% 苯甲酸苄酯 15%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 140 mg/ml 组方 39 二甲基亚砜 20% 苯甲酸苄酯 15%、蓖麻油 60% 苯甲醇 5% 140 mg/ml 组方 40 二甲基亚砜 20% 苯甲酸苄酯 15%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 120 mg/ml 组方 41 二甲基亚砜 20% 苯甲酸苄酯 15%、混合油 60% 苯甲醇 5% 120 mg/ml 组方 42 油溶性氮酮 40% 蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 80 mg/ml 组方 43 油溶性氮酮 40% 蓖麻油 55% 苯甲醇 5% 80 mg/ml 组方 44 油溶性氮酮 80% 蓖麻油 20% 三氯叔丁醇 0. 5% 160 mg/ml 组方 45 油溶性氮酮 80% 蓖麻油 15% 苯甲醇 5% 160 mg/ml 组方 46 油溶性氮酮 40% 大豆油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 60 mg/ml 组方 47 油溶性氮酮 40% 玉米油 55% 苯甲醇 5% 60 mg/ml 组方 48 油溶性氮酮 40% 芝麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 60 mg/ml 组方 49 油溶性氮酮 40% 混合油 55% 苯甲醇 5% 60 mg/ml 组方 50 油溶性氮酮 35% 三乙酸甘油酯 5%、蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 51 油溶性氮酮 35% 三乙酸甘油酯 5%、蓖麻油 55% 苯甲醇 5% 50 mg/ml 组方 52 油溶性氮酮 30% 三乙酸甘油酯 5%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 40 mg/ml 组方 53 油溶性氮酮 30% 三乙酸甘油酯 5%、混合油 60% 苯甲醇 5% 40 mg/ml 组方 54 油溶性氮酮 35% 油酸乙酯 5%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 55 油溶性氮酮 35% 油酸乙酯 5%、蓖麻油 60% 苯甲醇 5% 50 mg/ml 组方 56 油溶性氮酮 30% 油酸乙酯 5%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 40 mg/ml 组方 57 油溶性氮酮 30% 油酸乙酯 5%、混合油 60% 苯甲醇 5% 40 mg/ml 组方 58 油溶性氮酮 50% 油酸乙酯 5%、蓖麻油 45% 三氯叔丁醇 0. 5% 100 mg/ml 组方 59 油溶性氮酮 50% 油酸乙酯 5% 蓖麻油 40% 苯甲醇 5% 100 mg/ml 组方 60 油溶性氮酮 55% 油酸乙酯 5% 混合油 40% 三氯叔丁醇 0. 5% 90 mg/ml 组方 61 油溶性氮酮 55% 油酸乙酯 5% 混合油 35% 苯甲醇 5% 90 mg/ml 组方 62 油溶性氮酮 35% 苯甲酸苄酯 5% 蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 63 油溶性氮酮 35% 苯甲酸苄酯 5% 蓖麻油 55% 苯甲醇 5% 50 mg/ml 组方 64 油溶性氮酮 30% 苯甲酸苄酯 5% 混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 40 mg/ml 组方 65 油溶性氮酮 30% 苯甲酸苄酯 5% 混合油 60% 苯甲醇 5% 40 mg/ml

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 66 三乙酸甘油酯 30%、蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 60 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 67 三乙酸甘油酯 25%、蓖麻油 60% 苯甲醇 5% 60 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 68 三乙酸甘油酯 30%、大豆油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 69 三乙酸甘油酯 25%、混合油 60% 苯甲醇 5% 55 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 70 油酸乙酯 30% 蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 60 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 71 油酸乙酯 25% 蓖麻油 60% 苯甲醇 5% 60 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 72 油酸乙酯 30% 大豆油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 73 油酸乙酯 25% 混合油 60% 苯甲醇 5% 55 mg/ml

酮 10%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 74 三乙酸甘油酯 25%、蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 90 mg/ml

酮 15%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 75 油酸乙酯 20%、芝麻油 60% 苯甲醇 5% 80 mg/ml

酮 15%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 76 三乙酸甘油酯 20%、蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 120 mg/ml

酮 20%

N-甲基 -2-吡咯垸

组方 77 油酸乙酯 15%、大豆油 60% 苯甲醇 5% 110 mg/ml

酮 20%

注：混合油为蓖麻油与大豆油、芝麻油、葵花籽油、橄榄油、菜籽油、玉米油一种、两种或两种以上的混合物. 实验例 5 体外黏性观察实验

选取实验例 4中代表性组方（具体为：组方 1 3 5 7 9 11 16 20 22 26 34 42 46 48 50 54 58 62，合计 18种，具体配制方法见表 5 ) 和商业化的氟维司群制剂 (依照说明书配方进行配制）各 10 ml，利用 NDJ-1旋转式粘度仪测试制剂黏性，各样品共测试 6次，求其平均值并进行统计，利用 5 ml注射器（含 0. 7 针头）进行顺针性测试，具体结果如下表：

表 6: 氟维司群不同组方粘性测试结果（n=6，单位： mpa/s 20 °C )

测定值 38. 42 ± 2. 99 56. 40 ± 6. 33** 55. 75 ± 4. 02** 51. 45 ± 2. 49** 47. 60 ± 2. 76** 47. 20 ± 5. 59* ~~组方 11 组方 16 组方 20 组方 22 组方 26 组方 34 组方 42 ~~

43. 22 ±3. 63* 43. 22 ±3. 63 44. 77 ±4. 53 39. 07 ±2. 59 39. 97 ±5. 68 38. 58 ±4. 24 41. 00± 1. 87 组方 46 组方 48 组方 50 组方 54 组方 58 组方 62

22 -|- β 2g*

' ' 32. 13 ± 3. 28 39. 58 ± 3. 44 40. 48 ±4. 54 33. 20± 3. 34 39. 18 ±5. 32 注：和对照制剂相比较， K 0. 01， *P < 0. 05 结果显示：本发明代表性组方 1、 3、 5、 7、 9、 11、 16、 42黏度分别与对照组方相比较，有显著性差异（〈 0. 01， P < 0. 05)，发明组方黏性略大于对照组方；组方 46、 48、 58黏度分别与对照组方相比较，有显著性差异（〈 0. 01 )，发明组方黏性小于对照组方，组方 20、 22、 26、 34、 50、 54、 62与对照组方相比较无明显差异，顺针性测试结果显示，组方 1、 2顺针性略差。其余各组顺针性较好。

实验例 6 动物局部注射给药刺激性实验

以实验例 3〜5为基础，设计试验给药组具体如表 7: 雌性新西兰白兔（或日本大耳白兔） 66只，体重 2 kg - 2. 5 kg, 实验环境下适应性饲养 2 - 3 d后，所有动物左右后肢均先剃毛，后用脱毛剂脱毛处理，次日按照体重随机分为 11组，每组 6只，依照分组情况，各组动物左侧后肢股四头肌注射生理盐水 1. 2 ml，右侧后肢股四头肌注射相应药物 1. 2 ml , 给药后 1 h观测动物反应及给药部位情况并做记录， 24 h后观测动物反应及给药部位情况并做记录， 48 h观测动物反应及给药部位情况并记录，随后处死动物，剖取股四头肌，纵向切开，肉眼观察注射局部剌激反应，并进行病理组织学检查，肉眼观察结果依照表 10进行评分。

表 7 刺激性实验组方选取统计

编号助溶剂分散剂镇痛剂药物浓度对照制剂乙醇 10%,苯甲醇 10% 苯甲酸苄酯 5%、蓖麻油 65% -— 50 mg/ml 组方 1 二甲基亚砜 10% 三乙酸甘油酯 25%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 2 二甲基亚砜 10% 苯甲酸苄酯 25%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 3 二甲基亚砜 10% 油酸乙酯 25%、混合油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 4 二甲基亚砜 20% 三乙酸甘油酯 15%、蓖麻油 65% 三氯叔丁醇 0. 5% 100 mg/ml 组方 5 二甲基亚砜 20% 三乙酸甘油酯 15%、混合油 60% 苯甲醇 5% 100 mg/ml 组方 6 油溶性氮酮 40% 大豆油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 7 油溶性氮酮 30% 三乙酸甘油酯 5%、混合油 60% 苯甲醇 5% 50 mg/ml 组方 8 油溶性氮酮 40% 混合油 55% 苯甲醇 5% 50 mg/ml 组方 9 油溶性氮酮 40% 蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 组方 10 油溶性氮酮 40% 三乙酸甘油酯 5%、蓖麻油 55% 三氯叔丁醇 0. 5% 50 mg/ml 注：混合油为大豆油和蓖麻油（1 : 1 ) 的混合物表 8 肌肉注射局部刺激反应评分标准

反应级刺激反应

0 无明显变化

1 轻度充血，其范围〈 0. 5 cm XI. 0 cm

2 中度充血，其范围〉 0. 5 cm XI. 0 cm

3 重度充血，伴有肌肉变性

4 出现坏死，有褐色变性

5 出现广泛性坏死

实验结果如下表：

表 9 肌肉注射局部刺激反应评分结果

组别动物数评分值

对照制剂 6 1.33±0.41

组方 1 6 0.92 ±0.38*

组方 2 6 0.83±0.41*

组方 3 6 0.92 ±0.38*

组方 4 6 1.00±0.45*

组方 5 6 0.75 ±0.27"

组方 6 6 0.50 ±0.32"

组方 7 6 0.83±0.41*

组方 8 6 0.75 ±0.42"

组方 9 6 0.83±0.52*

组方 10 6 0.92±0.49

注：组方 2-6分别与组方 1相比较， * P < 0.05, ^w P < 0.01。

实验结果显示：本发明各组方与对照制剂相比较：各组肌注局部剌激评分值均小于对照制剂，其中，组方 1-9与对照组相比较，评分值有显著性差异（〈 0.01， P < 0.05), 本发明各组方肌注局部剌激性明显小于对照制剂。实验例 7 动物体内药物动力学实验一

雌性 SD大鼠， 110只，体重 190_210g，适应性饲养 2_3天后，随机分为 11组，每组 10 只，组方具体设计如表 7，依照分组情况，每组各只大鼠后右肢腓肠肌外深部侧注射各组方溶液 0.2 ml (各组大鼠体重均按照 200g计算给药），注射后轻压给药部位 1-2 min以防止药液外流。给药后记录时间，分别与给药前、给药后 2 h、 6 h、 1 d、 3 d、 7 d、 15 d、 31 d，眼眶静脉取血 0.3 ml于肝素化的试管中， 3500 rpm离心 10 min, 定量取血清 0.1 ml, 利用 LS- MS- MS测定血样中氟维司群浓度，具体数值如下表，血药浓度随时间变化曲线如附图 1 (二甲基亚砜为助溶剂的氟维司群制剂）、附图 2 (氮酮为助溶剂的氟维司群制剂）所示。

表 10 肌注本发明氟维司群制剂时大鼠体内不同时间点的血药浓度统计一（士 s， n=10) Time 对照- 组方 1 组方 2 组方 3 组方 4 组方 5 组方 6 组方 7 组方 8 组方 9 组方 10

(h) 油剂

6.94 + 6.73 + 7.92 + 5.61 + 7.07±1 13.01 + 18.12士 12.09 8.37士 6.89 + 5.87 +

2

0.82 2.55 2.49 2.25 .96 4.78 5.76 ±3.14 4.71 2.02 2.39

10.61 14.04 15.06 14.56 13.75 + 30.99 + 36.03 + 22.34 26.34 16.39 20.15

6

±4.24 ±3.24 ±3.30 ±4.05 4.06 16.34 8.76 ±2.82 ±6.09 ±3.77 ±3.15

14.63 18.25 26.51 15.11 23.31 + 47.25士 49.99 + 34.32 35.39 27.96 28.04

24

±2.03 ±6.21 ±7.29 ±3.25 5.62 18.62 9.88 ±4.62 ±8.72 ±5.26 ±5.50

25.45 22.24 31.66 34.34 43.55 + 44.25士 60.31士 39.89 27.43 26.19

72

±7.77 ±5.50 ±7.04 ±8.60 10.39 14.49 15.57 ±6.89 ±9.91 ±5.59 ±5.42

15.50 16.08 22.94 23.25 24.40士 33.34 + 30.75 + 33.61 29.62 17.42 16.22

168

±6.77 ±3.21 ±3.55 ±6.40 3.80 11.96 8.38 ±3.50 ±5.46 ±4.36 ±3.17

18.07 16.83 14.48 14.82 22.97士 26.22 + 20.88 + 17.70 15.92 13.66 14.09

360

±4.78 ±3.27 ±2.77 ±3.18 8.04 6.48 5.56 ±4.33 ±4.40 ±4.18 ±3.14

9.30 + 8.44士 6.69 + 5.52 + 12.80士 13.49士 6.05±2 5.89 + 8.44士 9.19士 9.56士

744

2.56 2.75 2.85 2.58 3.35 5.17 .60 1.66 3.29 4.80 3.67

实验结果显示：各组方给药后均显示较好的缓释作用，肌肉注射给药后 31天时，所测的的血药浓度仍在有效血药浓度之上，具体结果如下：

组方 1为市售氟维司群制剂，给药后 2 h血药浓度为 6.94 ±0.82 ng/ml, 给药 72 h达到峰值， 744 h (31 d) 后血药浓度为 9.30±2.56 ng/ml, 药物呈 ∞现良好的缓释作用。

本发明组方 1 3 6 10动物给药剂量和对照制剂相同，给药后 2 h血药浓度均超过有效浓度， 12-24 h后血药浓度迅速上升， 24 - 72 h达峰，与对照制剂相比较达峰时间略有提前且达峰浓度明显增高； 744 h (31 d) 后血药浓度仍在有效浓度之上，本发明组方呈现良好缓释作用。

本发明组方 4 5动物给药剂量与对照制剂相比较，给药体积相同剂量加倍，动物实验结果显示，给药后 2 h血药浓度均超过有效浓度， 12 - 24 h后血药浓度迅速上升， 72 h达峰，达峰浓度约为对照制剂的两倍左右， 744 h (31 d) 后血药浓度均大于 12 ng/ml, 为对照制剂的两倍以上，本发明组方呈现良好缓释作用。

实验例 8 动物体内药物动力学实验二

雌性 SD大鼠， 90只，体重 200±10g，饲养 2-3天后，随机分为 11组，每组 10只，组方具体设计如表 11，依照分组情况，对照制剂、组方 1 7组各只大鼠右后肢腓肠肌外侧深部依照实验设计注射各处方溶液 50 mg/kg (若大鼠体重均按照 200 g计算给药，药物含量为 100 mg/ml, 即给药 0.1 ml )，组方 8组实验设计给药剂量为 25 mg/kg, 注射后轻压给药部位 1-2 min以防止药液外流。给药后记录给药时间，分别与给药前和给药后 2h 12h ld 3d、 7d、 15d、 31d，眼睚静脉取血 0.3 ml于肝素化的试管中， 3500 rpm离心 10 min, 定量取血清jddddddd R R R B R R R R

方方方方方方方方 0.1 ml, 利用 LS- MS- MS测定血样中氟维司群浓度，具体数值如下表，血药浓度随时间变化曲线如附图 3 (二甲基亚砜为助溶剂的氟维司群制剂）、附图 4 (氮酮为助溶剂的氟维司群制剂）所示。

表 11 动物体内药物动力学实验二组方设计

编号助溶剂分散剂镇痛剂药物浓度

乙醇 10%，苯甲醇

对照制剂苯甲酸苄酯 15%、蓖麻油 65% 苯甲醇 50 mg/ml

10%

二甲基亚砜 20% 三乙酸甘油酯 20%、蓖麻油 60% 三氯叔丁醇 0.5% 100 mg/ml 二甲基亚砜 20% 三乙酸甘油酯 15%、混合油 60% 苯甲醇 5% 100 mg/ml 二甲基亚砜 30% 蓖麻油 70% 三氯叔丁醇 0.5% 200 mg/ml 二甲基亚砜 25% 混合油 70% 苯甲醇 5% 150 mg/ml 油溶性氮酮 40% 蓖麻油 55% 苯甲醇 5% 75 mg/ml 油溶性氮酮 50% 油酸乙酯 5%、蓖麻油 40% 苯甲醇 5% 100 mg/ml 油溶性氮酮 50% 油酸乙酯 5%、混合油 40% 苯甲醇 5% 75 mg/ml 油溶性氮酮 40% 大豆油 60% 三氯叔丁醇 5% 50 mg/ml 注：混合油为蓖麻油和大豆油（1: 1) 的混合物。

表 12 肌注不同组方氟维司群制剂时大鼠体内不同时间点的血药浓度统计二

Time (h) 对照制剂组方 1 组方 2 组方 3 组方 4 组方 5 组方 6 组方组方 8

6.07±2.1 8.48±2.8 7.75±2.8 6.63±2.4 6.95±1.9 7.90±3.9 9.63±3.4

2 5.91±2.49 6.60±2.41

2 0 1 0 3 9

11.60±2. 12.90±4. 19.46±3. 10.77±2.0 19.64±3. 12.88±3.8 12.09±1. 16.80±2. 16.65±5.

12

91 24 99 6 80 8 70 81 41

14.42±3. 20.35±2. 33.84±9. 14.30±3.1 27.60±8. 17.68±3.0 18.28±3. 28.76±4. 27.57±5. 24

40 96 17 72 1 03 22 49

23.88±3. 22.71±4. 25.94±4. 23.10±5.3 20.36±6. 24.21±4.8 22.80±3. 26.99±4. 21.40±4. 72

52 87 80 1 08 2 33 81 21

16.25±2. 17.26±4. 21.31+4. 17.17±3.3 14.24±3. 15.83±3.5 17.77±4. 14.63±2. 17.37±3. 168

80 44 66 1 61 1 15 38 30

16.11±3. 16.83±3. 14.88±2. 14.97±3.3 13.90±3. 12.89±2.3 13.45±2. 9.84±2.0 13.36±2. 360

32 27 94 0 17 5 10 8 08

8.67±3.1 8.44±2.7 6.90±1.6 5.71±2.3 8.58±3.2 6.48±2.1 7.03±1.2 744 7.57±3.39 7.44±1.73

5 8 9 0 3 实验结果显示：本发明各组方与对照制剂相比较，具有相近的药动学特征，大鼠局部肌肉注射给药后 31 d时，所测的的血药浓度与对照制剂相近，均在有效血药浓度之上，给药后均显示较好的释药效果。实施例 1

组方:

组分给药氟维司群 ϊο^

二甲基亚砜 0. 03 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 3 mg

油酸乙酯 0. 35 ml

蓖麻油加至 1 ml

将 10 mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇 3 mg、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、溶解于 0. 03 ml的二甲基亚砜溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加油酸乙酯 0. 35ml , 涡旋混匀，再添加蓖麻油至 lml。超声或涡旋 30 min混匀，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。实施例 2

组方：

组分药量配比

氟维司群 500 mg

二甲基亚砜 0. 70 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

苯甲醇 50 ul

蓖麻油加至 1 ml

将 500 mg氟维司群原料药、苯甲醇 50 ul、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、溶解于 0. 70 ml的二甲基亚砜溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加蓖麻油至 lml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um有机膜 / 尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 3

组方：

组分药量配比

氟维司群 70 mg

二甲基亚砜 0. 10 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

苯甲醇 50 ul

油酸乙酯 0. 30 ml

蓖麻油加至 1 ml

将 70 mg氟维司群原料药、苯甲醇 50 ul、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg溶解于 0. 10 ml 的二甲基亚砜溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加油酸乙酯 0. 30 ml , 涡旋混匀，再添加蓖麻油至 lml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um 有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。实施例 4

组方:

组分药量配比

氟维司群 60 mg

二甲基亚砜 0. 10 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

油酸乙酯 0. 30 ml

混合油加至 1 ml

将 50 mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇 5 mg、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg溶解于 0.10 ml的二甲基亚砜溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加油酸乙酯 0.30 ml, 涡旋混匀，再添加混合油（蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油之一或一个以上的混合物，比例为 1 : 1 ) 至 lml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0.45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0.22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。实施例 5

组方：

组分药量配比

氟维司群 140 mg

二甲基亚砜 0. 20 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

苯甲醇 50 ul

油酸乙酯 0. 20 ml

混合油加至 1 ml

将 140 mg氟维司群原料药、苯甲醇 50 ul、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg溶解于 0. 20 ml的二甲基亚砜溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加油酸乙酯 0. 20 ml , 涡旋混匀，再添加混合油（蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油之一或一个以上的混合物，比例为 1 : 1 )至 lml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。实施例 ό

组方：

组分药量配比

氟维司群 w g

油溶性氮酮 0. 10 ml 维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 3 mg

大豆油加至 1 ml

将 10 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 3 mg溶解于一定 0. 10 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加大豆油至 1ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 urn有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 urn 有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 7

组方：

组分药量配比

氟维司群 10 mg

油溶性氮酮 0. 10 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 3 mg

芝麻油加至 1 ml

将 10 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 3 mg溶解于一定 0.10 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加芝麻油至 lml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0.45 urn有机膜 /尼龙膜除杂、 0.22 urn有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 8

组方：

组分药量配比

氟维司群 10 mg

油溶性氮酮 0. 10 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 3 mg

橄榄油加至 1 ml

将 10 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 3 mg溶解于一定 0.10 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加橄榄油至 1 ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0.45 urn有机膜 /尼龙膜除杂、 0.22 urn有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 9 组方：

组分药量配比

氟维司群 160 mg

油溶性氮酮 0. 80 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

蓖麻油加至 1 ml

将 160 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg溶解于一定 0. 80 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加蓖麻油至 1 ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂质、 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 10

组方：

组分药量配比

氟维司群 100 mg

油溶性氮酮 0. 50 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

蓖麻油加至 1 ml

将 100 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg溶解于一定 0. 50 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加蓖麻油至 1 ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 11

组方：

组分药量配比

氟维司群 90 mg

油溶性氮酮 0. 55 ml 维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

芝麻油加至 1 ml

将 90 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg溶解于一定 0. 55 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加芝麻油至 1 ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。实施例 12

组方:

组分

氟维司群 90 mg

油溶性氮酮 0. 55 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

橄榄油加至 1 ml

将 90 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg溶解于一定 0. 55 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加橄榄油至 1 ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 13

组方：

组分

氟维司群 50 mg

油溶性氮酮 0. 35 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

蓖麻油加至 1 ml

将 50 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg 溶解于一定 0. 35 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加蓖麻油至 1ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 14

组方：

组分

氟维司群 40 mg

油溶性氮酮 0. 30 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

橄榄油加至 1 ml

将 40 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg 溶解于一定 0. 30 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加橄榄油至 1ml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 15

组方：

组分药量配比

氟维司群 40 mg

油溶性氮酮 0. 30 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

大豆油加至 1 ml

将 40 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg溶解于一定 0. 30 ml的油溶性氮酮中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加大豆油至 lml。超声或涡旋 30 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 16

组方：

组分药量配比

氟维司群 60 mg

N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 10 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

三乙酸甘油酯 0. 30 ml

蓖麻油加至 1 ml

将 60 mg氟维司群原料药、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg、三氯叔丁醇 5 mg溶解于一定 0. 10 ml的 N-甲基 -2-吡咯垸酮中，超声或涡旋 30 min助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加三乙酸甘油酯 0. 30 ml , 超声或涡旋混匀，再添加蓖麻油至 l ml。超声或涡旋 10 min 混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂， 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 17

组方：

组分药量配比

氟维司群 55 mg

N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 10 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

苯甲醇 50 ul

油酸乙酯 0. 30 ml

大豆油加至 1 ml 将 55mg氟维司群原料药、苯甲醇 50 ul、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg溶解于一定 0. 10 ml的 N-甲基 -2-吡咯垸酮中，超声或涡旋 30 min助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加油酸乙酯 0. 25 ml，超声或涡旋混匀，再添加大豆油至 l ml。超声或涡旋 10 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂， 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 18

组方：

组分药量配比

氟维司群 110 mg

N-甲基 -2-吡咯垸酮 0. 20 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

苯甲醇 50 ul

油酸乙酯 0. 15 ml

大豆油加至 1 ml

将 110 mg氟维司群原料药、苯甲醇 50 ul、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg溶解于一定 0. 20 ml的 N-甲基 -2-吡咯垸酮中，超声或涡旋 30 min助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加油酸乙酯 0. 15 ml , 超声或涡旋混匀，再添加大豆油至 1 ml。超声或涡旋 10 min混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂， 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即得。

实施例 19

组方：

组分药量配比

氟维司群 120 mg

N-甲基- 2-吡咯垸酮 0. 20 ml

维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg

三氯叔丁醇 5 mg

三乙酸甘油酯 0. 20 ml

蓖麻油加至 1 ml

将 120 mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇 5 mg、维生素 E醋酸酯（可选） 5 mg溶解于一定 0. 20 ml的 N-甲基 -2-吡咯垸酮中，超声或涡旋 30 min助溶，待药物完全溶解，溶液澄清后，添加三乙酸甘油酯 0. 20 ml , 超声或涡旋混匀，再添加蓖麻油至 l ml。超声或涡旋 10 min 混溶，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂， 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

Claims

权利要求书

, 一种氟维司群或其衍生物的缓释制剂，其特征在于，每毫升制剂中包含:

(a) 氟维司群或其衍生物 10 - 500 mg,

(b) 助溶剂 0.03 - 0.80 ml,

(c) 镇痛剂 3 - 5 mg/30 - 50 μ 1，

(d) 分散剂加至 l ml; 其中，所述氟维司群或其衍生物具有下述结构：

其中：

1) ¾和同时为 -0H;

2) ¾和一个为 - H、 - 0- CO- R、 - CO- R或者 - 0- R，另一个必须为 -OH;

并且在制剂中可以使用氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物。

1、根据权利要求 1所述的制剂，其特征在于，每毫升制剂中包含：

(a) 氟维司群或其衍生物 10-160mg

(b) 助溶齐 U 0.05 -0.80 ml

(c) 镇痛剂 3-5mg/30-50ul

(d) 分散剂加至 lml。

3、根据权利要求 1或 2所述的制剂，其特征在于，所述助溶剂选自：二甲基亚砜、丙酮、丁酮、 N，N二甲基甲酰胺、 N，N二甲基乙酰胺、 N-甲基 -2-吡咯垸酮、 N-乙基 -2-吡咯垸酮、油溶性氮酮、水溶性氮酮及相应的氮酮衍生物及相似物（含有不同长度碳链的氮酮类似物）的一种、两种或两种以上的混合物。

4、根据权利要求 1或 2所述的制剂，其特征在于，所述镇痛剂选自：苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因（游离碱）、普鲁卡因（游离碱）、罗哌卡因（游离碱）、甲哌卡因（游离碱）、丁卡因（游离碱）、阿替卡因（游离碱）、布匹卡因（游离碱）、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或两种以上的混合物。

5 根据权利要求 1所述制剂，其特征在于，所述分散剂选自：

1 ) 大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术 (松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、垸基（C12-C15 ) 苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 -2-羟乙酯、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯类的一种、两种或两种以上的混合物；

2) 蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油（35、 40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；

3 ) 蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油（35、 40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者多种混合物与其它油脂（酯）类（精制后供注射用）一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物，其它油脂（酯）类为大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术 (松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、垸基（C₁₂-C₁₅ ) 苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 -2-羟乙酯、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯类。

6 根据权利要求 2〜5所述制剂，其特征在于，缓释空白制剂组合具体为：

助溶剂分散剂镇痛剂

二甲基亚砜蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜混合油三氯叔丁醇

二甲基亚砜三乙酸甘油酯、蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜油酸乙酯、蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜油酸乙酯、混合油三氯叔丁醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、蓖麻油三氯叔丁醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、混合油三氯叔丁醇

二甲基亚砜苯甲酸苄酯、混合油苯甲醇

油溶性氮酮蓖麻油三氯叔丁醇

油溶性氮酮蓖麻油苯甲醇

油溶性氮酮混合油三氯叔丁醇

油溶性氮酮混合油苯甲醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、蓖麻油三氯叔丁醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、蓖麻油苯甲醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、混合油三氯叔丁醇

油溶性氮酮三乙酸甘油酯、混合油苯甲醇

油溶性氮酮油酸乙酯、蓖麻油三氯叔丁醇

油溶性氮酮油酸乙酯、蓖麻油苯甲醇油溶性氮酮油酸乙酯、混合油氯叔丁醇油溶性氮酮油酸乙酯、混合油苯甲醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯叔丁醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、混合油氯叔丁醇

油溶性氮酮苯甲酸苄酯、混合油苯甲醇其中，所述混合油是指蓖麻油和大豆油、芝麻油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花籽油之一的混合物。

7、根据权利要求 1所述的制剂，其特征在于，每毫升所述制剂中包含：

(a) 氟维司群 10 mg，

(b) 二甲基亚砜 0.03 ml,

(c) 三氯叔丁醇 3 mg,

(d) 苯甲酸苄酯 0.37 ml

(e) 蓖麻油加至 1 ml。

8、根据权利要求 1所述的制剂，其特征在于，每毫升所述制剂中包含：

(a) 氟维司群 500 mg,

(b) 二甲基亚砜 0.70 ml,

(c) 苯甲醇 50μ 1，

(d) 蓖麻油加至 1 ml。

9、根据权利要求 1所述的制剂，其特征在于，每毫升所述制剂中包含：

(a) 氟维司群 70 mg,

(b) 二甲基亚砜 0.10 ml,

(c) 苯甲醇 50μ 1，

(d) 油酸乙酯 0.3ml (e) 蓖麻油加至 1 ml。

10、根据权利要求 1所述的制剂，其特征在于，每毫升所述制剂中包含：

(a) 氟维司群 60 mg,

(b) 二甲基亚砜 0.10 ml,

(c) 三氯叔丁醇 50μ 1，

(d) 油酸乙酯 0.30ml,

(e) 混合油加至 1 ml，所述混合油是指蓖麻油和大豆油的混合物。

11、根据权利要求 1所述的制剂，其特征在于，每毫升所述制剂中包含：

(a) 氟维司群 60 mg,

(b) 二甲基亚砜 0.10 ml,

(c) 三氯叔丁醇 5mg，

(d) 油酸乙酯 0.30ml,

(e) 混合油加至 1 ml, 所述混合油是指蓖麻油和芝麻油的混合物。

12、根根据权利要求 1所述制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤：

A 制剂制备：将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的助溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液 1，将任选抗氧剂，镇痛剂添加到一定量分散剂 (植物油或人工合成油脂 (酯)一种、两种或者两种以上的混合物）中。超声或涡旋至完全溶解后，加入药液 1，利用分散剂最终定容至 lml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；

B 无菌分装：将制备好的药液在无菌条件下过 0.45 urn有机膜 /尼龙膜除杂、 0.22 urn 有机膜 /尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即可。

13、根据权利要求 1所述制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤： A 无菌制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、任选抗氧剂、镇痛剂中的溶解于一定体积的助溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过 0. 45 um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um有机膜 /尼龙膜除菌；分散剂 (植物油或人工合成油脂（酯）一种、两种或者两种以上的混合物)在 18CTC干热灭菌或 0. 22 um有机膜 /尼龙膜过滤除菌，将无菌含药乳酸酯类溶液和分散剂混匀制得无菌制剂；

B 制剂分装：将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即可。

14、根据权利要求 1所述制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤：

A 制剂制备：将一定量的氟维司群或其衍生物、任选抗氧剂、镇痛剂溶解于一定体积的助溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加植物油（植物油或人工合成油脂（酯）一种、两种或者多种混合物）至 1 ml，超声或涡旋 30 min混溶；

B 无菌分装：将制备好的药液在无菌的条件下过 0. 45um有机膜 /尼龙膜除杂、 0. 22 um 有机膜 /尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，即可。