CN111388406B - 氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用 - Google Patents
氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111388406B CN111388406B CN202010211789.0A CN202010211789A CN111388406B CN 111388406 B CN111388406 B CN 111388406B CN 202010211789 A CN202010211789 A CN 202010211789A CN 111388406 B CN111388406 B CN 111388406B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fulvestrant
- drug delivery
- derivative
- delivery reservoir
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 114
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 63
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 35
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 29
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 26
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 26
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 16
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 13
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 12
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 claims description 12
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 10
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011232 storage material Substances 0.000 claims description 8
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 7
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 6
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 6
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 claims description 4
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 claims description 4
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 claims description 4
- QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 27
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 13
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 13
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 9
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 9
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 ether compound Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000046146 Pueraria lobata Species 0.000 description 1
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000009322 erkang Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012976 trial formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明提供了一种氟维司群或其衍生物可注射递药贮库,氟维司群或其衍生物、溶媒、贮库材料和镇痛剂。本发明制备的氟维司群可注射递药贮库可以在克服已上市产品刺激性大和安全性不足的同时,取得足够高的活性成分浓度从而大幅降低注射体积,可极大地提高患者依从性,并且能取得治疗上更好的缓释效果,减少给药次数,人体单次给药后缓释效果持续可达30天以上。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用。
背景技术
乳腺癌是女性排名第一的恶性肿瘤,约占女性全部恶性肿瘤发病的17%,一般多发于40~60岁,最近十几年,我国乳腺癌发病率呈现明显的逐年增高趋势,并且发病年龄较全球平均年龄约早十岁。
目前的医药研究成果证实,乳腺癌患者体内的癌细胞中雌激素受体表达量高于正常水平,此类癌细胞的增长速度和体内雌激素水平的高低呈正相关,因此,药物抑制体内雌激素受体水平是治疗乳腺癌的重要方法。
氟维司群,化学名称:7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇,是一种类固醇抗雌激素药,可与雌激素受体(ER)结合,从而降低体内雌激素受体水平,进而抑制由雌激素引起的一系列细胞过程。同时,氟维司群无雌激素作用和子宫内膜部分激动活性,因此其不良反应少于他莫昔芬。
氟维司群不溶于水,口服生物利用度很低,在很多药用溶媒中的溶解度很低,静脉注射后被迅速清除,因此,氟维司群不适合做成口服制剂和静脉注射剂。为了提高氟维司群的溶解度,制备出符合临床使用要求的药物制剂,已进行了大量的研究工作。
目前国内批准进口的AstraZeneca公司的氟维司群注射液为澄清、无色至黄色粘性油溶液,规格250mg:5mL,配方为:氟维司群250mg、乙醇10%、苯甲醇10%、苯甲酸苄酯15%和蓖麻油定容至5mL。
该产品虽然在一定程度上提高了药物溶解度,但是由于高浓度使用乙醇、苯甲醇和苯甲醇苄酯等醇溶剂而带来的注射疼痛、肌肉刺激和硬结等不良反应给患者带来较大的痛苦,兔刺激性试验结果显示,局部肌肉注射1mL,局部肌肉组织45天才能恢复正常。
该产品中50mg/mL的药物浓度仍然比较低,难以满足临床使用要求,目前临床上使用该氟维司群注射液时,为了能达到更长的药物作用时间从而得到更好的临床效果,需加大注射量至肌注500mg/月,而在现药物浓度下,不得不单次或分2次共注射10mL,从而导致更大量的非水溶剂使用量,因此会对患者造成极大地痛苦。
目前有很多关于氟维司群制剂的研究,大都是在寻找可以提高氟维司群溶解性的替代溶剂和分散剂,以改善药物溶解度低的问题。如现有技术通过乳酸酯等助溶剂来提高氟维司群的溶解度,药物含量可达到100mg/mL,但是其释药时间与原研等同;现有技术通过醚类化合物提高药物含量至10~200mg/mL;现有技术通过氮酮提高药物含量至10~150mg/mL,但仍需添加足够量的醇等;现有技术通过磷脂、胆固醇等制备氟维司群脂质体注射液,可使载药量达到100mg/mL,但其需要大量使用表面活性剂,刺激性和溶血性很难有保证,且脂质体注射液的外观、灭菌、刺激性和安全性等一直是很难解决的问题;现有技术还以PLGA为载体制备缓释微球、以磷脂为缓释材料制备长效递药系统,取得了一些有益的效果,但是仍存在着载药量不够理想、制剂稳定性较差等不足之处。现有技术并不能很好的解决药物刺激性和患者顺应性的问题,无法为临床使用提供更佳的解决方案。
因此,开发出载药量更大、刺激性更小、缓释效果更佳的给药系统对氟维司群的临床应用意义重大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷,提供一种载药量更大、刺激性更小、注射体积更小且缓释效果更佳的氟维司群药物制剂组方、制备方法和应用。
在阐述本发明的技术方案之前,定义本文中所使用的术语如下:
术语“递药贮库”是指:药物被载体材料包覆构成的一种药物释放系统,具体到本发明,是指一类以溶液状态给药,能在用药部位发生转变,以液态或半固体凝胶状态形成给药贮库进而持续释药的制剂形式。
术语“PLGA”是指:聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
术语“PEG”是指:聚乙二醇。
术语“PEO”是指:聚氧化乙烯。
术语“VE”是指:维生素E。
术语“L-AP”是指:L-抗坏血酸棕榈酸酯。
术语“BHT”是指:二丁羟基甲苯。
术语“BHA”是指:丁基羟基茴香醚。
术语“TBHQ”是指:叔丁基对苯二酚。
术语“NMP”是指:N-N-二甲基吡咯烷酮。
为实现上述目的,本发明的第一方面提供了一种氟维司群或其衍生物的可注射递药贮库,所述可注射递药贮库包括:氟维司群或其衍生物、溶媒、贮库材料、抗氧化剂和镇痛剂;
其中:
所述贮库材料选自以下一种或多种:PLGA及其衍生物、醋酸异丁酸蔗糖酯、磷脂;当所述贮库材料为磷脂或包含磷脂时,所述贮库材料还包括乙醇和/或蓖麻油;
所述递药贮库中所述组分质量份数为:溶媒1~60份,贮库材料5~30份,抗氧化剂0.05~5份,镇痛剂1~10份;和/或
所述递药贮库中氟维司群或其衍生物的含量为100~500mg/mL,更优选为100~400mg/mL,最优选为100~250mg/mL;
优选地,所述递药贮库可在体内维持最低有效浓度2ng/mL以上浓度30天以上,优选45天以上,最优选60天以上。
根据本发明第一方面的可注射递药贮库,其中,所述氟维司群或其衍生物具有以下结构:
其中,R1和R2选自以下一种或多种:-H,-OH,-O-CO-R,-CO-R,-O-R,且当R1和R2不同时为-H时,R1和R2中至少一个基团选自-OH;
R选自含有1~20个碳原子的烃基。
根据本发明第一方面的可注射递药贮库,其中,所述溶媒选自以下一种或多种:乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺;
优选地,所述溶媒选自以下一种或多种:乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺;
最优选地,所述溶媒为乳酸乙酯和/或N-甲基-2-吡咯烷酮。
根据本发明第一方面的可注射递药贮库,其中,所述的PLGA分子量范围为3000~40000道尔顿;
优选地,所述PLGA中乳酸与羟基乙酸的比例为90:10~50:50,优选为90:10,80:20,75:25或50:50;
更优选地,所述PLGA衍生物选自以下一种或多种:PLGA与藻酸盐、壳聚糖、胶质、聚氧乙烯醚的共混修饰物;PLGA与PEG、PEO形成的嵌段共聚物;靶向性PLGA衍生物;和/或
当所述贮库材料为磷脂或包含磷脂时,所述贮库材料中磷脂的质量分数为10%-50%,乙醇的质量分数为5-30%,其余为蓖麻油;
更优选地,所述磷脂选自以下一种或多种:磷脂酰胆碱、鞘磷脂、脑磷脂、卵磷脂;优选地,所述磷脂酰胆碱选自以下一种或多种:天然磷脂酰胆碱、合成的磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱;
进一步优选地,所述醋酸异丁酸蔗糖酯中乙酸酯与异丁酸酯的比例为2:6。
根据本发明第一方面的可注射递药贮库,其中,所述递药贮库进一步包括抗氧化剂和/或充氮气保护;
优选地,所述抗氧化剂选自以下一种或多种:维生素E、维生素E醋酸酯、硫辛酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯、二丁羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯;
更优选地,所述抗氧化剂选自维生素E、维生素E醋酸酯、硫辛酸、二丁羟基甲苯、丁基羟基茴香醚中的一种或多种,最优选为维生素E、维生素E醋酸酯;和/或
所述镇痛剂选自以下一种或多种:苯甲醇、三氯叔丁醇、局部麻醉药,优选苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因、罗哌卡因、普鲁卡因以及布比卡因。
根据本发明第一方面的可注射递药贮库,其中,当所述贮库材料是PLGA及其衍生物时,所述递药贮库的各组分质量配比为:氟维司群或其衍生物10-25份;N-甲基-2-吡咯烷酮20-40份;苯甲醇5-10份或利多卡因1份;维生素E醋酸酯0.5份;PLGA或其衍生物10-25份;
或氟维司群或其衍生物10-25份;乳酸乙酯20-70份;镇痛剂0.5-1份;抗氧化剂0.1-1份;PLGA或其衍生物10-25份;
当贮库材料是醋酸异丁酸蔗糖酯时,所述递药贮库的各组分质量配比为:氟维司群或其衍生物10-25份;N-甲基-2-吡咯烷酮20-40份;苯甲醇5-10份或罗哌卡因1份;抗氧化剂0.1-1份;醋酸异丁酸蔗糖酯10-25份;
当贮库材料是磷脂或包含磷脂时,所述递药贮库的各组分质量配比为:氟维司群或其衍生物10-25份;N-甲基-2-吡咯烷酮20-40份;镇痛剂0.5-1份;抗氧化剂0.1-1份;磷脂10-50份;蓖麻油10-25份,乙醇0~15份。
本发明的第二方面提供了第一方面可注射递药贮库的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将氟维司群或其衍生物加入溶媒中,搅拌至完全溶解;优选地,步骤(1)中还包括将抗氧化剂与氟维司群或其衍生物一同加入溶媒中搅拌至完全溶解;
(2)将镇痛剂、贮库材料加入步骤(1)所得溶液中,搅拌至澄清;和
(3)将步骤(2)所得溶液过滤除菌后分装,得到所述递药贮库;分装后对所得溶液进行充氮保护。
本发明的第三方面提供了第一方面可注射递药贮库的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将氟维司群或其衍生物与镇痛剂溶于溶媒中,搅拌至完全溶解;过滤除菌后分装;
优选地,步骤(1)中还包括将抗氧化剂与氟维司群或其衍生物一同加入溶媒中搅拌至完全溶解;和/或,分装后对所得溶液进行充氮保护;
(2)将贮库材料剂灭菌分装;
优选地,所述灭菌方法为过滤除菌、电子束灭菌或γ射线灭菌;
更优选地,所述步骤(2)所得产品剂型为溶液、混悬液或固体混合物;和
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得产品包装至一个药品单元内,临用前现混。
本发明的第四方面提供了第一方面可注射递药贮库的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将抗氧化剂与氟维司群或其衍生物一同分装或者无菌分装;优选地,将氟维司群或其衍生物无菌分装至给药容器中;分装后行充氮保护;
(2)将贮库材料、镇痛剂、溶媒混合均匀,灭菌分装;所得产品剂型为溶液、混悬液或凝胶混合物;
所述灭菌方法为过滤除菌、电子束灭菌或γ射线灭菌;其中(1)需为电子束灭菌或γ射线灭菌;和
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得产品包装至一个药品单元内,临用前现混。
本发明的第五方面提供了第一方面所述递药贮库在制备用于治疗癌症药物中的应用;优选地,所述癌症为乳腺癌、骨癌和/或卵巢癌;更优选地,所述药物的给药途径为皮下注射或肌肉注射。
本发明克服现有技术缺陷,提供了一种更适宜于临床使用的氟维司群或其衍生物递药贮库的组方与制备方法,具有但不限于以下有益效果:
①发明人改变原有油性注射液,将其改进为递药贮库,主要贮库材料采用PLGA、醋酸异丁酸蔗糖酯以及磷脂组合物,使得释药效果更佳平稳,缓释作用更长。此外,在考察贮库材料与溶媒以及调节剂相溶性的基础上,为了改善现有氟维司群制剂载药量低的问题。发明人通过大量实验,进行持续研究而得到此技术方案,惊讶的发现本发明制备的可注射型氟维司群或其衍生物递药贮库载药量最高可达500mg/mL,优化后的递药贮库载药量也在100~250mg/mL,远优于现有上市制剂的50mg/mL;
②降低注射痛感和刺激性等不良反应。发明人提供的递药贮库可减少甚至杜绝刺激性较高比例的醇溶剂的使用,最终制剂的黏度可控制在合理范围内,能降低注射疼痛感且不会对给药部位造成严重刺激性等不良反应;
③发明人提供的氟维司群递药贮库注射给药后可以很快的在皮下或肌肉组织中,溶媒快速吸收后,药液进而转化形成药物贮库,有别于油性注射液弥散性的扩张吸收,递药贮库逐步降解代谢,同时药物逐步平稳释放,达到长效缓释的作用;
④现有上市制剂临床使用每月需要注射10mL,一次使用(左右两侧臀部各给药5mL,两次注射),在达到相同治疗效果的前提下,本方案制备的氟维司群或其衍生物递药贮库注射体积可降低50%以下,甚至达到1~2mL/次(一次注射),注射量显著减少;
⑤现有上市制剂的缓释效果是由于油性溶液中药物在人体缓慢释放,其释放速度不可控,本方案制备的氟维司群或其衍生物递药贮库可在注射部位形成原位凝胶,可根据临床需求调整处方中的辅料比例,从而调节药物释放速率,更便于临床使用。
综上所述,本发明氟维司群或其衍生物递药贮库将极大地降低患者痛苦和注射后刺激性、提高患者依从性,同时,该制剂处方工艺容易实现且稳定性良好,能为临床使用提供一种更佳的氟维司群药物制剂。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1示出了试验例8中大鼠肌注不同配方血药浓度随时间变化曲线。
图2示出了试验例9中兔子肌注本发明部分制剂与原研制剂后的药时曲线对比。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明,但是,应当理解为,这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用,而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚,在上下文中,如果未特别说明,本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例中使用的试剂和仪器如下:
试剂:
氟维司群(分子量606.77,西安力邦制药有限公司,批号C068-180704)
氟维司群-3-棕榈酸酯(分子量845.19,自制,批号20180306)
氟维司群-17-异丁酯(分子量676.88,自制,批号20180403)
氟维司群注射液(芙仕得,阿斯利康制药有限公司,批号KV186)
0.9%氯化钠注射液(北京双鹤药业股份有限公司,批号20181104)
乙醇(西安三浦化学试剂有限公司,批号20180913)
苯甲醇(sigma,批号BOH132-93)
三氯叔丁醇(西安三浦化学试剂有限公司,批号20180805)
利多卡因(西安汉丰药业有限责任公司,180504)
罗哌卡因(西安力邦制药有限公司,C082-181002)
苯甲酸苄酯(湖北葛店人福药用辅料有限责任公司,批号F241C180901)
NMP、N-乙基-2-吡咯烷酮(上海中信凯泰化工有限公司)
DMF、N、N-二甲基乙酰胺(上海迈瑞尔化学技术有限公司)
四氢呋喃聚乙二烯醚(sigama,批号180980793)
PEG 200(西安三浦化学试剂有限公司,批号20180617)
PEG 300(西安三浦化学试剂有限公司,批号20180804)
卵磷脂(E96,西安力邦制药有限公司)
脑磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱(宝鸡市方晟生物开发有限公司)
PLGA(长春杭盖生物科技有限公司,批号20180402)
醋酸异丁酸蔗糖酯(康美化工有限公司,批号20180503)
二月桂磷脂酰胆碱(上海艾韦特医药科技有限公司,批号F20180410)
乳酸乙酯(河南省康源香料厂有限公司,批号2018041507)
蓖麻油(湖南尔康制药有限公司,批号180306)
新西兰白兔、SD大鼠(西安市迪乐普生物资源开发有限公司,动物使用许可证号SYXK(陕)2014-003)
仪器:
微孔滤膜(0.45μm、0.22μm,希波氏)
旋转粘度计(上海昌吉地质仪器有限公司,型号NDJ-79)
超声仪(昆山市超声仪器有限公司,型号KQ5200B)
涡旋仪(IKA,型号VORTEX 2)
恒温水浴振荡器(金坛市正基仪器有限公司,型号SHA-A)
实施例1
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法3):1)称取100mg氟维司群放于西林瓶中,灭菌;2)称取100mg PLGA(80:20),分子量为25000-35000,依次加入0.3mL NMP和0.1mL苯甲醇,溶解后充氮,灭菌;3)临用前混匀1和2,即得载药量约为180mg/mL的递药贮库。
实施例2
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法3):1)按处方量称取417.9mg氟维司群-3-棕榈酸酯(相当氟维司群300mg)和1mg三氯叔丁醇放于西林瓶中,灭菌;2)取0.4mL NMP,依次加入100mg PLGA(90:10),分子量10000-20000,超声溶解后,充氮,灭菌;3)临用前将1和2混合,即得载药量约为300mg/mL的递药贮库。
实施例3
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法3):1)称取将500mg氟维司群,灭菌;2)取0.8mL NMP,加入350mgPLGA(50:50)溶解后,依次加入0.1mL苯甲醇和维生素E醋酸酯50mg,混匀,充氮,灭菌;3)临用前二者混匀,得载药量约为250mg/mL的递药贮库。
实施例4
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):1)称取1000mg氟维司群溶解于1.2mL NMP;2)取0.1mL苯甲醇、0.1mL乙醇,加入200mg磷脂酰胆碱,溶解;3)混合1)和2)后加蓖麻油至2mL混匀,充氮,灭菌,即得载药量为500mg/mL的递药贮库。
实施例5
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法2):1)称取400mg氟维司群溶解于0.8mL N-乙基-2-吡咯烷酮中,过滤除菌,作为包装1;2)将100mg磷脂酰胆碱溶解于0.2mL乙醇和0.1mL苯甲醇中,二者混匀,补充蓖麻油至1mL充氮,灭菌,作为包装2;3),临用前混合,即得载药量为200mg/mL的递药贮库。
实施例6
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取600mg氟维司群和1mg BHT溶解于0.8mL NMP中,200mg磷脂酰胆碱加入到0.2mL乙醇和0.1mL苯甲醇中,完全溶解后,加入蓖麻油至2mL,过滤除菌可得,混匀后的载药量约为300mg/mL。
实施例7
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法2)称取669.3mg氟维司群-17-异丁酯(相当于氟维司群600mg)和10mg L-AP溶解于0.8mL NMP中,完全溶解,灭菌;将300mg磷脂酰胆碱加入到0.15mL乙醇、0.2mL蓖麻油和0.1mL苯甲醇中,完全溶解,灭菌。临用前将两者混匀,可得载药量约为300mg/mL递药贮库。
实施例8
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取200mg氟维司群和15mg硫辛酸溶解于1mL DMF中,再将100mg鞘磷脂加入到0.1mL乙醇和0.1mL苯甲醇中,溶解完全。二者混合,添加蓖麻油至2mL,混匀,灭菌,可得载药量约为100mg/mL。
实施例9
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取200mg氟维司群、5mg利多卡因和0.1mg BHA加入至0.4mLNMP中,溶解完全;200mg脑磷脂加入到0.1mL乙醇和0.2mL中链油中,溶解完全。两者混匀后,过滤除菌可得,载药量约为200mg/mL。
实施例10
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取400mg氟维司群、5mg罗哌卡因和10mg维生素E醋酸酯加入至0.5mL NMP中,溶解完全;100mg醋酸异丁酸蔗糖酯加入到0.2mL乙醇中后混匀。两者混匀,过滤除菌,载药量约为280mg/mL。
实施例11
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取100mg氟维司群和1mg半胱氨酸盐酸盐溶解于0.2mL NMP,将0.025mL苯甲醇和50mg卵磷脂加到大豆油0.5mL中,混匀,二者混合除菌,即得载药量为160mg/mL的递药贮库。
实施例12
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取222.9mg氟维司群-3-棕榈酸酯(相当于氟维司群160mg)溶解于1.0mL乳酸乙酯,再依次加入0.1ml苯甲醇、200mg卵磷脂、0.2mL乙醇和10mg丁基羟基茴香醚,溶解,补充蓖麻油至2mL,混匀,过滤除菌,充氮即得载药量为80mg/mL的递药贮库。
实施例13
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取557.2mg氟维司群-3-棕榈酸酯(相当于氟维司群400mg)和1mg VE醋酸酯加入0.6mL NMP,再依次加入0.050mL苯甲醇和30mg PLGA(50:50),分子量为30000-50000,溶解,除菌,充氮即得载药量为400mg/mL的递药贮库。
实施例14
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
/>
制备方案(方法1):称取600mg氟维司群,加入0.8mL NMP中,溶解,再依次加入0.050mL苯甲醇和100mg卵磷脂,乙醇0.2mL,蓖麻油至1.3mL,涡旋混匀,充氮,除菌即得载药量为460mg/mL的递药贮库。
实施例15
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取200mg氟维司群和300mg磷脂酰胆碱加入0.6mL乳酸乙酯和0.15mL乙醇中,涡旋使混合均匀,加入0.1mL三氯叔丁醇,涡旋使溶解,涡旋混匀,充氮即得载药量约为200mg/mL的递药贮库。
实施例16
本实施例用于说明氟维司群递药贮库的制备,组方:
制备方案(方法1):称取100mg氟维司群和10mg L-抗坏血酸醋酸酯加入0.6mL乳酸乙酯和100μl苯甲醇中,溶解,加入80mg PLGA(80:20),分子量为20000-40000,涡旋得透明溶液,除菌,充氮即得载药量约为100mg/mL的递药贮库。
试验例1氟维司群在不同溶剂中的溶解度(25℃)
取7mL西林瓶,分别加入苯甲醇、乙醇、PEG 200、PEG 300、乳酸乙酯、NMP、N-乙基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基乙酰胺、DMF、四氢呋喃聚乙二烯醚、油酸乙酯、玉米油、大豆油、菜籽油、橄榄油、芝麻油0.5~1.0mL,分别加入氟维司群原料药适量至过饱和状态,充入氮气,避光密闭放置72h至达到溶解-沉淀平衡,以无水乙醇作为稀释剂配制待测样品,高效液相检测样品中氟维司群的含量,计算氟维司群原料药在不同溶剂中的溶解度,结果见表1:
表1氟维司群在部分溶剂中的溶解情况
结果显示:氟维司群在NMP中溶解度最高(约915mg/mL),在乳酸乙酯之中可达360mg/mL,在乙醇、N-乙基-2-吡咯烷酮、DMF、苯甲醇、四氢呋喃聚乙二烯醚中也有较高溶解度,结合考虑溶解性、刺激性和人体毒性,本发明优选乳酸乙酯、NMP作为溶媒。
试验例2体外不同辅料混溶性试验
将试验中获取的混溶性较好的溶媒与贮库材料、调节剂和镇痛剂进行混溶性试验(质量比3:5:1:1),结果如表2:
表2各种辅料混溶性情况
结果显示:N-甲基-2-吡咯烷酮和乳酸乙酯选择多种缓释材料、调节剂和镇痛剂混溶,获得了混溶良好的数据。
试验例3抗氧化剂筛选
选用实施例14所用处方组成,分别将抗氧化剂替换为下表中的种类和用量,将制得的制剂放入60℃进行10天稳定性考察,用HPLC法检测样品的纯度结果如下表所示:
表3抗氧化剂考察结果
实验结果显示:VE以及VE醋酸酯、硫辛酸、BHA、BHT等和充氮保护均能达到很好的抗氧化效果,将抗氧化剂和充氮保护联用的效果更好。
试验例5药物制剂不同温度澄明度研究
精密称取一定量的氟维司群原料药,依照制备方法一制备下列配方,混合均匀后充氮密封,常温放置24h观察制剂澄明度,在2-8℃条件下保存10d,持续观察制剂澄明度,筛选出无沉淀配方,部分优选配方如表4:
表4部分优选配方
注:所有物料均以m/v计。
试验例6体外释放度考察
表5待考察体外释放度的制剂配方组成
/>
注:*所有物料均以m/v计;#制剂单位mg/mL,配方9为原研制剂。
将表5中各组配方制剂进行体外释放度测定,配方9为原研制剂,实验条件为:pH7.4磷酸盐缓冲液(含0.25%SLS)500mL,加入样品量以含氟维司群200mg计,在37℃、100rpm恒温水浴振荡器中往复式震荡保温,定时取样检测,结果见表6:
表6不同配方体外释放度考察结果(%)
实验结果:试制配方与原研配方有相近的释放曲线,区别之处在于,原研配方在7d左右已达最高释放,而添加了缓释材料PLGA和卵磷脂的配方组均有延缓药物释放的作用,最高释放可推迟至14d以后,其中卵磷脂用量在5%~10%、PLGA用量10%~20%时缓释效果较好。溶媒使用NMP比乳酸乙酯的配方能达到更高的药物释放,调节剂使用蓖麻油或大豆油没有显著区别。
试验例7动物局部注射给药刺激性实验
以试验例筛选出的配方为基础,设计实验给药组如表7:新西兰兔60只,雌性,体重2.2±0.2kg,实验环境下适应性饲养3d后,所有实验动物左右后肢剃毛并用脱毛剂处理,次日随机分为10组,每组6只,按照给药分组情况,各组动物左后肢股四头肌注射生理盐水0.5mL,右后肢股四头肌注射相应药物0.5mL,给药后1h、24h、48h观察并记录动物反应及给药部位情况,随后处死实验动物,剖取股四头肌,纵向切开,肉眼观察注射局部刺激反应并进行组织病理学检查,观察结果按表8进行评分。
表7待考察动物局部注射给药刺激性的制剂配方组成
注:所有物料均以m/v计。
表8肌肉注射局部刺激反应评分标准
表9肌肉注射局部刺激反应评分结果
结果显示:由各组刺激反应和评分来看,不同配方的氟维司群递药贮库动物局部肌肉注射后的刺激性评分显示各组均低于对照组。刺激性大小与药物浓度关系不大,而与辅料种类和量有一定关系,DMF的刺激性明显大于NMP和乳酸乙酯。
试验例8大鼠体内的药物动力学研究
雌性SD大鼠,60只,体重200±10g,适应性饲养2-3天后,随机分为6组,每组10只,按照表10设计的给药分组情况,每只大鼠于右后肢腓肠肌外深部注射各组药物溶液相当于氟维司群10mg,注射后轻压给药部位1~2min以防药液外流。记录时间,分别于给药前、给药后2h、12h、1d、3d、7d、14d、30d、45d、60d眼眶静脉取血0.3mL于肝素化的试管中,3500rpm离心10min,取血清0.1mL,利用LS-MS测定血样中的氟维司群浓度,具体数值见表11,大鼠肌注不同配方血药浓度随时间变化曲线见图1。
表10动物体内药物动力学实验分组设计
注:配方27为原研制剂,所有物料均以m/v计。
表11肌注不同配方氟维司群制剂时大鼠血药浓度统计(n=10)/>
实验结果:本发明所制备的各组氟维司群递药贮库给药后均显示出较好的缓释作用,药物释放比原研制剂更平稳,肌肉注射给药后30d的血药浓度为对照制剂的2~3倍,注射60d后的血药浓度还能维持在2ng/mL的有效浓度附近。
试验例9
雌性新西兰白兔,42只,体重2.0±1.0kg,适应性饲养2-3天后,随机分为7组,每组6只,将表12中待考察的实施例药物制剂与原研制剂进行药物动力学实验比较,每只白兔于右后肢腓肠肌外深部注射各组药物溶液,给药剂量为15mg/kg,注射后轻压给药部位1~2min以防药液外流。记录时间,分别于给药前、给药后2h、12h、1d、3d、7d、14d、30d、45d、60d眼眶静脉取血0.3mL于肝素化的试管中,3500rpm离心10min,取血清0.1mL,利用LC-MS-MS测定血样中的氟维司群浓度,结果见下表,家兔肌注各组药物的血药浓度随时间变化曲线见图2。
表12白兔肌注本发明制剂与原研制剂侯的血药浓度统计(n=10)/>
实验结果:各组氟维司群制剂肌肉注射给药后的药时曲线可见,本发明所制备的递药贮库的Cmax均有不同程度的后移,并且45d时血药浓度均在最低有效浓度2ng/mL以上,60d时实施例1、3、11、20的血药浓度仍在有效浓度附近,呈现出良好的缓释作用,而原研制剂30d时血药浓度已降至2ng/mL附近。
同时发现,不同的贮库材料种类和用量会产生不同的释药曲线,醋酸异丁酸蔗糖酯和低用量磷脂产生的释药曲线与原研制剂的类似,而PLGA和高用量磷脂产生的前期突释作用没有那么高,后期释放也更加平稳。
本试验例选取了本发明6个实施例中制备的氟维司群递药贮库进行了澄明度试验(2-8℃)、体外释放度、给药刺激性和药物动力学考察,显示出本发明制剂具有良好的稳定性,注射给药刺激性显著优于原研制剂,药物动力学考察显示其比原研制剂有更佳的释药曲线。
尽管本发明已进行了一定程度的描述,明显地,在不脱离本发明的精神和范围的条件下,可进行各个条件的适当变化。可以理解,本发明不限于所述实施方案,而归于权利要求的范围,其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (21)
1.一种氟维司群或其衍生物的可注射递药贮库,其特征在于,所述可注射递药贮库包括:氟维司群或其衍生物、溶媒、贮库材料和镇痛剂;
其中:
所述贮库材料选自以下一种:PLGA或醋酸异丁酸蔗糖酯;
所述递药贮库中氟维司群或其衍生物的含量为100~500mg/mL;
所述递药贮库可在体内维持氟维司群或其衍生物最低有效浓度2ng/mL以上浓度45天以上;
并且:
当所述贮库材料是PLGA时,所述递药贮库的各组分质量配比为:氟维司群或其衍生物10-25份,溶媒N-甲基-2-吡咯烷酮20-40份,镇痛剂苯甲醇5-10份或镇痛剂利多卡因1份,抗氧化剂维生素E醋酸酯0.5份,PLGA 10-25份;或氟维司群或其衍生物10-25份,溶媒乳酸乙酯20-70份,镇痛剂0.5-1份,抗氧化剂0.1-1份,PLGA 10-25份;当所述贮库材料是醋酸异丁酸蔗糖酯时,所述递药贮库的各组分质量配比为:氟维司群或其衍生物10-25份,溶媒N-甲基-2-吡咯烷酮20-40份,镇痛剂苯甲醇5-10份或镇痛剂罗哌卡因1份,抗氧化剂0.1-1份,醋酸异丁酸蔗糖酯10-25份。
2.根据权利要求1所述递药贮库,其特征在于,所述递药贮库中氟维司群或其衍生物的含量为100~400mg/mL。
3.根据权利要求2所述递药贮库,其特征在于,
所述递药贮库中氟维司群或其衍生物的含量为100~250mg/mL;和/或
所述递药贮库可在体内维持氟维司群或其衍生物最低有效浓度2ng/mL以上浓度60天以上。
4.根据权利要求1所述递药贮库,其特征在于,
所述的PLGA分子量范围为3000~40000道尔顿;或
所述醋酸异丁酸蔗糖酯中乙酸酯与异丁酸酯的比例为2:6。
5.根据权利要求4所述递药贮库,其特征在于,所述PLGA中乳酸与羟基乙酸的比例为90:10~50:50。
6.根据权利要求5所述递药贮库,其特征在于,所述PLGA中乳酸与羟基乙酸的比例为90:10,80:20,75:25或50:50。
7.根据权利要求1所述递药贮库,其特征在于,
所述递药贮库进一步包括充氮气保护;和/或
所述镇痛剂选自以下一种或多种:苯甲醇、三氯叔丁醇、局部麻醉药。
8.根据权利要求7所述递药贮库,其特征在于,所述镇痛剂选自以下一种或多种:苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因、罗哌卡因、普鲁卡因以及布比卡因。
9.根据权利要求1所述递药贮库,其特征在于,所述抗氧化剂选自以下一种或多种:维生素E、维生素E醋酸酯、硫辛酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯、二丁羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚和没食子酸丙酯。
10.根据权利要求9所述递药贮库,其特征在于,所述抗氧化剂选自维生素E、维生素E醋酸酯、硫辛酸、二丁羟基甲苯、丁基羟基茴香醚中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述递药贮库,其特征在于,所述抗氧化剂为维生素E或维生素E醋酸酯。
12.根据权利要求1至11中任一项所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将氟维司群或其衍生物加入溶媒中,搅拌至完全溶解;
(2)将镇痛剂、贮库材料加入步骤(1)所得溶液中,搅拌至澄清;和
(3)将步骤(2)所得溶液过滤除菌后分装,得到所述递药贮库;分装后对所得溶液进行充氮保护。
13.根据权利要求12所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中还包括将抗氧化剂与氟维司群或其衍生物一同加入溶媒中搅拌至完全溶解。
14.根据权利要求1至11中任一项所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将氟维司群或其衍生物与镇痛剂溶于溶媒中,搅拌至完全溶解;过滤除菌后分装;
(2)将贮库材料剂灭菌分装;和
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得产品包装至一个药品单元内,临用前现混。
15.根据权利要求14所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中还包括将抗氧化剂与氟维司群或其衍生物一同加入溶媒中搅拌至完全溶解;和/或,分装后对所得溶液进行充氮保护。
16.根据权利要求14所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述灭菌方法为电子束灭菌或γ射线灭菌。
17.根据权利要求14所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)所得产品剂型为溶液。
18.根据权利要求1至11中任一项所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将抗氧化剂与氟维司群或其衍生物一同分装或者无菌分装,并通过电子束灭菌或γ射线灭菌;
(2)将贮库材料、镇痛剂、溶媒混合均匀,灭菌分装;所得产品剂型为溶液、混悬液或凝胶混合物;所述灭菌方法为电子束灭菌或γ射线灭菌;和
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得产品包装至一个药品单元内,临用前现混。
19.根据权利要求18所述递药贮库的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,将氟维司群或其衍生物无菌分装至给药容器中;分装后行充氮保护。
20.根据权利要求1至11中任一项所述递药贮库在制备用于治疗乳腺癌药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用,其特征在于,所述药物的给药途径为皮下注射或肌肉注射。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010211789.0A CN111388406B (zh) | 2020-03-24 | 2020-03-24 | 氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010211789.0A CN111388406B (zh) | 2020-03-24 | 2020-03-24 | 氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111388406A CN111388406A (zh) | 2020-07-10 |
CN111388406B true CN111388406B (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=71412148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010211789.0A Active CN111388406B (zh) | 2020-03-24 | 2020-03-24 | 氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111388406B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023212033A1 (en) * | 2022-04-26 | 2023-11-02 | University Of Maryland, Baltimore | Extended-release formulation containing cresol |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004000269A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Alza Corporation | Short duration depot formulations |
CN101829047A (zh) * | 2010-05-24 | 2010-09-15 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 长效可注射利培酮原位凝胶 |
CN102131483A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-07-20 | 昌达生物科技公司 | 可控给药非聚合组合物 |
CN102600064A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 西安力邦制药有限公司 | 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法 |
WO2015087083A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Cipla Limited | Intranasal pharmaceutical compositions of polymeric nanoparticles |
CN108159055A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-06-15 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 治疗乳腺癌的长效递药系统、其制备方法及应用 |
-
2020
- 2020-03-24 CN CN202010211789.0A patent/CN111388406B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004000269A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Alza Corporation | Short duration depot formulations |
CN102131483A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-07-20 | 昌达生物科技公司 | 可控给药非聚合组合物 |
CN101829047A (zh) * | 2010-05-24 | 2010-09-15 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 长效可注射利培酮原位凝胶 |
CN102600064A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 西安力邦制药有限公司 | 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法 |
WO2015087083A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Cipla Limited | Intranasal pharmaceutical compositions of polymeric nanoparticles |
CN108159055A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-06-15 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 治疗乳腺癌的长效递药系统、其制备方法及应用 |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
Approaches to develop PLGA based in situ gelling system with low initial burst;Tarek Ahmed;《Pak.J.Pharm.Sci》;第28卷(第2期);摘要 * |
Harish B. Ravivarapu等.Parameters affecting the efficacy of a sustained release polymeric implant of leuprolide.《International Journal of Pharmaceutics》.2000,第194卷摘要. * |
Parameters affecting the efficacy of a sustained release polymeric implant of leuprolide;Harish B. Ravivarapu等;《International Journal of Pharmaceutics》;第194卷;摘要 * |
利培酮注射型原位凝胶植入剂的研究;朱薇;《中国优秀硕士论文全文数据库 医药卫生科技辑》;第一部分第二节第3.1节以及第二部分第2.1节 * |
可生物降解缓释技术在镇痛释药系统的应用;陆蕾等;《国际药学研究杂志》(第05期);第46-50页 * |
张伊洁等.缓控释注射剂中丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)分析方法的研究进展.《中国医药工业杂志》.2019,第50卷(第10期), * |
张伊洁等.缓控释注射剂中丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)分析方法的研究进展.《中国医药工业杂志》.2019,第50卷(第10期),第1.3节以及第2节第1段,表3. * |
朱薇.利培酮注射型原位凝胶植入剂的研究.《中国优秀硕士论文全文数据库 医药卫生科技辑》.2011,第一部分第二节第3.1节以及第二部分第2.1节. * |
缓控释注射剂中丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)分析方法的研究进展;张伊洁等;《中国医药工业杂志》;第50卷(第10期);第1.3节以及第2节第1段,表3 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111388406A (zh) | 2020-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8956659B2 (en) | Fulvestrant nanosphere/microsphere and preparative method and use thereof | |
CN1112924C (zh) | 用于静脉注射的雷怕霉素制剂 | |
CN101926757B (zh) | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 | |
EP1698329A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
JP2001524990A (ja) | リポソームに封入されたタキサンの投与方法 | |
KR19990076603A (ko) | 제약 조성물 | |
WO2015033302A2 (en) | Fulvestrant compositions | |
CN111388406B (zh) | 氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用 | |
EP1409021B1 (en) | Formulation comprising fulvestrant | |
WO2011034606A1 (en) | Pharmaceutical compositions of rapamycin | |
IE63156B1 (en) | Dry substances and stable suspensions | |
AU2016244271A1 (en) | Opioid formulations | |
US10258572B2 (en) | Pharmaceutical compositions of goserelin sustained release microspheres | |
ZA200604757B (en) | Pharmaceutical formulations of camptothecins and process for making same | |
EP4074304A1 (en) | Fulvestrant pharmaceutical composition, preparation method therefor, and application thereof | |
WO2018217735A2 (en) | High-concentration fulvestrant compositions | |
CN111012734A (zh) | 一种载药网状原位相变凝胶缓释系统及其制备方法 | |
CN111481559B (zh) | 一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法 | |
CN115038464A (zh) | 一种非水缓释递药系统 | |
KR20230094172A (ko) | 용해도가 개선된 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법 | |
CN111035613A (zh) | 一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法 | |
KR20220079472A (ko) | 풀베스트란트의 서방형 약학 조성물 및 그 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |