KR20230094172A - 용해도가 개선된 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 풀베스트란트를 포함하는 약학 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 난용성 약물인 풀베스트란트와 함께 특정 비이온성 계면활성제, 레시틴, 캐스터 오일 및 특정 알코올을 조합하여 포함함으로써 약물의 용해도가 향상되어 제제 내의 약물 농도를 증가시킬 수 있기 때문에, 기존의 풀베스트란트 제제 대비 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서도 투여 횟수를 줄일 수 있어 기존 제제의 불편을 개선하고 환자와 제공자의 편의성을 증대시킬 수 있는 약학 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 풀베스트란트를 포함하는 약학 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 난용성 약물인 풀베스트란트와 함께 특정 비이온성 계면활성제, 레시틴, 캐스터 오일 및 특정 알코올을 조합하여 포함함으로써 약물의 용해도가 향상되어 제제 내의 약물 농도를 증가시킬 수 있기 때문에, 기존의 풀베스트란트 제제 대비 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서도 투여 횟수를 줄일 수 있어 기존 제제의 불편을 개선하고 환자와 제공자의 편의성을 증대시킬 수 있는 약학 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
풀베스트란트(Fulvestrant)의 화학명은 7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타 플루오로펜틸설피닐) 노닐]에스트라-1,3,5-(10)-트리엔-3,17베타-디올(7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)-triene-3,17beta-diol)이며, 이는 하기 화학 구조를 가진다:
풀베스트란트는 호르몬 수용체 양성(ER+), HER2 음성(HER2-) 진행성 유방암을 치료하는 데 사용되는 약물로서 허가가 완료된 유일한 SERD(selective estrogen receptor degrader) 계열 약물이다. 풀베스트란트는 파슬로덱스(Faslodex)® 주(아스트라제네카)라는 제품명으로 출시되어 있으며, 이는 5mL의 주사액에 풀베스트란트로서 250 mg를 함유하고 있는 제형으로, 1회 500 mg(프리필드 시린지 2대)을 첫 한달 간 2주 1회 근육 투여하며, 그 이후 1개월 1회 동량을 투여하는 것이 기본이다.
환자에게 파슬로덱스® 주를 투여할 때에는 양쪽 둔부(엉덩이) 근육에 각 1~2분간 주사하도록 투여 방법이 설정되어 있는데, 이는 투여를 받는 사람에게 적지 않은 통증을 야기하며 투여를 진행하는 제공자에게도 상당한 불편함을 야기한다. 용법이 이렇게 설정되어 있는 이유는, 전체 주사액의 부피가 총 10 mL이므로 근육 투여 시 1회 최대 투여 가능 부피(약 5 mL)을 크게 초과하기 때문으로 해석된다.
풀베스트란트는 수용액에 대한 용해도가 극히 낮으며, FDA의 자료에 따르면 순수한 물에 '거의 녹지 않는다(Practically insoluble)'라고 알려져 있다(파슬로덱스® 주의 제제 처방에서 풀베스트란트의 포화용해도는 상온에서 약 90 mg/mL, 냉장보관 상태에서 약 65mg/mL로 조사 되었으며, 제품의 농도는 풀베스트란트로서 50 mg/mL이다). 따라서 풀베스트란트를 제제화할 때에는 가용화제가 필수적으로 사용되어야 하며, 파슬로덱스® 주의 경우, 에탄올과 벤질알코올이 주요한 가용화제로서 사용되었으며, 이들은 모두 유기용매에 해당한다. 그러나 유기용매들은 과다하게 많이 사용할 경우 제형 내 약물에 대한 용해도는 높일 수 있으나, 인체에 사용량이 제한되어 있고, 투약 후 빠르게 방출되면서 약물의 초기 방출을 급격히 높이므로 Cmax가 과다하게 높아질 수 있을 뿐 아니라, 빠른 방출 후 남아 있는 제제 내에서 약물 침전의 위험을 증가시킬 수도 있으므로 바람직하지 않다. 이에 풀베스트란트의 용해도를 향상시키려면 적절한 양의 유기용매에 더해서 다른 첨가제를 활용한 용해도 향상이 절실하게 필요하다.
파슬로덱스® 주는 오일 데포(oil depot) 제형으로서 첨가제 중 피마자유 성분이 가장 큰 부분을 차지하고 있다. 오일 데포는 서방형 주사제에서 흔히 볼 수 있는 제형으로 매트릭스(matrix)의 대부분이 오일로 이루어져 있으며, 고분자를 사용하는 서방 제제인 in situ forming gel이나 in situ polymer precipitation, polymeric implant 제형 등과는 달리 체내에서 액상을 유지하고 있는 것이 특징이다. 오일 데포는 피하주사와 근육주사 모두 가능한 제형이며, 파슬로덱스® 주는 근육 주사의 용도로만 사용된다.
풀베스트란트를 제형화할 때에는 오일의 종류와 양, 유기용매의 종류와 비율, 첨가제의 종류와 비율 등이 매우 중요하게 다루어지며, 이에 따라 매트릭스에 대한 풀베스트란트의 용해도가 결정될 뿐만 아니라, 서방출의 특성(방출속도, 초기 방출량 등)이 결정되는 주요 요인이 된다.
본 발명은 풀베스트란트의 좋지 않은 용해도로 인하여 투여 부피가 지나치게 큰 기존의 풀베스트란트 제제의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 본 발명의 목적은 제제 내의 풀베스트란트 용해도를 향상시켜 약물 농도를 증가시킬 수 있는 풀베스트란트 함유 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 활성성분으로서 풀베스트란트; 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들의 조합인 비이온성 계면활성제; 레시틴; 캐스터 오일; 및 C2 내지 C5의 알코올;을 포함하는, 암 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, (1) 풀베스트란트 및 레시틴을 C2 내지 C5의 알코올에 용해하는 단계; 및 (2) 상기 (1)단계의 결과물에, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들의 조합인 비이온성 계면활성제, 및 캐스터 오일을 첨가하는 단계;를 포함하는 암 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 제공되는 풀베스트란트의 약학 조성물은 기존 풀베스트란트 제제와 이화학적 동등성을 보이고, 비임상시험과 생물학적 동등성 시험에서도 동등성이 확보되어 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서도, 기존 제제 대비 제형 내 풀베스트란트 농도를 증가시킬 수 있어 투여 횟수를 줄일 수 있고(기존 2회 투여를 1회로 감소 가능), 이에 따라 기존 제제의 불편을 개선하고 환자와 제공자의 편의성을 증대시킬 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 활성성분으로서 풀베스트란트; 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들의 조합인 비이온성 계면활성제; 레시틴; 캐스터 오일; 및 C2 내지 C5의 알코올;을 포함하는, 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 풀베스트란트의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상 또는 9 중량% 이상일 수 있고, 또한 20 중량% 이하, 18 중량% 이하, 15 중량% 이하, 13 중량% 이하 또는 11 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 C2 내지 C5의 알코올은 에탄올일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 C2 내지 C5의 알코올의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 1 중량% 이상, 3 중량% 이상, 5 중량% 이상, 7 중량% 이상, 10 중량% 이상 또는 15 중량% 이상일 수 있고, 또한 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하 또는 20 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 C2 내지 C5의 알코올의 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 3 중량부 이상, 5 중량부 이상, 7 중량부 이상, 10 중량부 이상 또는 15 중량부 이상일 수 있고, 또한 45 중량부 이하, 40 중량부 이하, 35 중량부 이하, 30 중량부 이하 또는 25 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 비이온성 계면활성제의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상 또는 0.5 중량% 이상일 수 있고, 또한 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 8 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 비이온성 계면활성제의 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 0.05 중량부 이상, 0.1 중량부 이상, 0.2 중량부 이상 또는 0.3 중량부 이상일 수 있고, 또한 19 중량부 이하, 18 중량부 이하, 17 중량부 이하, 16 중량부 이하 또는 15 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체로는 폴리옥실(Polyoxyl) 캐스터 오일(예컨대, 크레모포어(cremophor) EL, 크레모포어 ELP, 폴리옥실-35 캐스터 오일, 폴리옥실-40 캐스터 오일, 또는 이들의 조합)을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 크레모포어 EL, 크레모포어 ELP, 폴리옥실-35 캐스터 오일, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 크레모포어 EL, 크레모포어 ELP, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체를 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상 또는 0.5 중량% 이상일 수 있고, 또한 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 8 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체를 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 0.05 중량부 이상, 0.1 중량부 이상, 0.2 중량부 이상 또는 0.3 중량부 이상일 수 있고, 또한 19 중량부 이하, 17 중량부 이하, 15 중량부 이하, 13 중량부 이하, 11 중량부 이하 또는 10 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로는 폴리소르베이트(예컨대, 트윈(Tween) 80, 트원 60, 트윈 20 등)을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 트윈 80을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상 또는 0.5 중량% 이상일 수 있고, 또한 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 6 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 0.05 중량부 이상, 0.1 중량부 이상, 0.2 중량부 이상, 0.3 중량부 이상, 0.4 중량부 이상 또는 0.5 중량부 이상일 수 있고, 또한 19 중량부 이하, 17 중량부 이하, 15 중량부 이하, 13 중량부 이하, 11 중량부 이하 또는 10 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 레시틴의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.1 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상 또는 1.5 중량% 이상일 수 있고, 또한 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하 또는 10 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 레시틴의 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 0.1 중량부 이상, 0.2 중량부 이상 또는 0.3 중량부 이상일 수 있고, 또한 20 중량부 이하, 19 중량부 이하, 18 중량부 이하, 17 중량부 이하, 16 중량부 이하 또는 15 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 비이온성 계면활성제 1 중량부에 대한 상기 레시틴의 중량비는, 예컨대, 1 이상, 1.1 이상, 1.2 이상 또는 1.3 이상일 수 있고, 또한 5 이하, 4.9 이하, 4.8 이하 또는 4.7 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 캐스터 오일(즉, 피마자유)의 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 1 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상 또는 50 중량% 이상일 수 있고, 또한 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 85 중량% 이하, 80 중량% 이하 또는 75 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 캐스터 오일의 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 10 중량부 이상, 20 중량부 이상, 30 중량부 이상, 40 중량부 이상 또는 50 중량부 이상일 수 있고, 또한 95 중량부 이하, 90 중량부 이하, 85 중량부 이하 또는 80 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 일 구체예에서, 상기 약학 조성물 내의 캐스터 오일 대 C2 내지 C5의 알코올의 중량비는, 예컨대, 1 내지 10 : 1, 또는 1 내지 5 : 1, 또는 2 내지 4 : 1, 또는 2.5 내지 3:1일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 폴리에틸렌글리콜을 더 포함할 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜은, 예컨대, 200 내지 1,000 g/mol의 중량평균분자량을 갖는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리에틸렌글리콜 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.1 중량% 이상, 0.3 중량% 이상 또는 0.5 중량% 이상일 수 있고, 또한 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하 또는 5 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 약학 조성물이 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는 경우, 조성물 내의 폴리에틸렌글리콜 함량은, 풀베스트란트를 제외한 나머지 성분 총합 100 중량부 기준으로, 예컨대, 0.1 중량부 이상, 0.3 중량부 이상 또는 0.5 중량부 이상일 수 있고, 또한 5 중량부 이하, 4 중량부 이하, 3 중량부 이하 또는 2 중량부 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 상기한 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 이외에 추가의 비이온성 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 추가의 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 알킬 또는 아릴 에테르, 소르비탄 에스테르 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리옥시에틸렌 알킬 또는 아릴 에테르로는 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르(예컨대, 트리톤(Triton) X-100) 등)를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 소르비탄 에스테르로는 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 스판(Span) 20, 스판(Span)80 등)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 상기 추가의 비이온성 계면활성제를 포함하는 경우, 조성물 내의 추가의 비이온성 계면활성제 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상 또는 3 중량% 이상일 수 있고, 또한 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하 또는 15 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 상기 캐스터 오일 이외의 추가의 식물성 기름을 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 추가의 식물성 기름은 세서미(sesame) 오일일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물이 상기 추가의 식물성 기름을 포함하는 경우, 조성물 내의 추가의 식물성 기름 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상 또는 3 중량% 이상일 수 있고, 또한 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하 또는 10 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 조성물의 Cmax 값이 현저히 증가하는 현상을 막아 약물의 예기치 못한 부작용을 감소시키는데 도움이 되도록, 안식향산 벤질(benzyl benzoate, BB)을 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물에 안식향산 벤질이 포함되는 경우 그 함량은, 조성물 총 100 중량% 기준으로, 예컨대, 0.01 중량% 이상 또는 0.05 중량% 이상일 수 있고, 또한 1 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 주사제이고, 보다 구체적으로는 근육 주사제이다.
일 구체예에서, 상기 주사제의 주입력은 0.5~10kgf일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 주사제 내의 풀베스트란트 농도는 90~300 mg/mL일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 주사제의 투석백(dialysis bag)을 이용한 시험관내 방출 소요시간은 14일~60일일 수 있다.
상기 약학 조성물은 암 치료용, 보다 구체적으로는 유방암 치료용, 보다 더 구체적으로는 진행성 유방암 치료용이다.
본 발명의 다른 측면은, (1) 풀베스트란트 및 레시틴을 C2 내지 C5의 알코올에 용해하는 단계; 및 (2) 상기 (1)단계의 결과물에, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들의 조합인 비이온성 계면활성제, 및 캐스터 오일을 첨가하는 단계;를 포함하는 암 치료용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물의 제조방법은, 상기 (1)단계의 결과물에 폴리에틸렌글리콜을 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 풀베스트란트, 레시틴, 캐스터 오일, C2 내지 C5의 알코올, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리에틸렌글리콜에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
일 구체예에서, 상기 (1)단계는, 풀베스트란트, 레시틴 및 C2 내지 C5의 알코올의 혼합물로부터 C2 내지 C5의 알코올을 일부 제거하는 것을 더 포함할 수 있다.
상기 C2 내지 C5의 알코올의 제거는, 예컨대, 30 내지 80℃에서 회전 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 (1)단계의 결과물은 풀베스트란트를 함유한 레시틴 필름일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (1)단계가 풀베스트란트, 레시틴 및 C2 내지 C5의 알코올의 혼합물로부터 알코올을 일부 제거하는 것을 더 포함하는 경우, 상기 약학 조성물의 제조방법은, 상기 (2)단계 후에 (2)단계의 결과물에 C2 내지 C5의 알코올을 추가로 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물의 제조방법은, 상기 (2)단계의 결과물에 C2 내지 C5의 알코올과 캐스터 오일 이외의 추가의 식물성 기름을 동시에 또는 순차적으로 첨가하는 하나 이상의 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
A. 약물의 용해도
1. 제형의 제조
하기 표 1에 나타낸 종류 및 함량의 성분들 및 과량의 풀베스트란트를 사용하여 각 실시예 및 비교예의 용해도 측정용 제형을 제조하였다. 구체적인 제조방법은 다음과 같다.
풀베스트란트, 레시틴 및 에탄올을 혼합한 후, 50℃ 중탕 조건에서 30분간 가온 교반 및 용해하고, 수득한 용액에 임의로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 첨가한 뒤 크레모포어 EL(C-EL) 또는 트윈 80(T-80)을 첨가하고, 결과 용액에 임의로 벤질 알코올(BA)을 첨가한 뒤 안식향산 벤질(BB)을 첨가하고, 캐스터 오일을 첨가하였다.
2. 용해도 측정
상기 제조된 각 실시예 및 비교예 제형에 대하여, 자체적으로 설정한 용해도 시험법에 의하여 풀베스트란트의 포화 용해도를 측정하였다. 포화 용해도는 상온(25℃)에서 측정되었으며, 0.45 μm PVDF 시린지 필터(syringe filter)로 여과 후 농도를 HPLC로 측정하였다. 측정 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
비교예 A1은 대조약인 Faslodex® 주의 제제 처방과 동일하게 제조한 것이다. 상기 표 1의 결과로부터, 풀베스트란트의 상온 포화 용해도는 실시예 A1~A5의 제형(135.8 mg/mL 이상)이 비교예 A1~A6의 제형(112.2 mg/mL 이하)에 비해 향상되었음을 알 수 있다.
B. 제형의 생물학적 동등성
1. 제형의 제조
하기 표 2에 나타낸 종류 및 함량의 성분들을 사용하여 각 실시예 및 비교예(비교예 B1 제외)의 약물동력학 시험용 제형을 제조하였다. 구체적인 제형의 제조방법은 상기 파트 A와 동일하였다. 비교예 B1으로는 시판 대조약인 Faslodex® 주를 사용하였다.
2. 약물동력학 시험
실시예 B1과 비교예 B1(Faslodex® 주)에 대해서는 래빗, 실시예 B2와 비교예 B1에 대해서는 랫드, 비교예 B1 내지 비교예 B4에 대해서는 비글을 실험용 동물로 이용하였다. 각 제형을 각 동물에 각각 투여 후, 28일간 혈중농도를 측정하고, 그 프로파일을 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 2]
[표 3]
시판 대조약인 Faslodex®주(비교예 B1)의 결과를 100%로 기준하여, AUC28d은 28일간 약물의 혈중농도 프로파일의 상대적인 곡선하 면적(%)이고, Cmax은 약물의 상대적인 혈중 최고농도(%)이며, 비임상에서는 시험된 제형이 대조약 대비 80~125%의 AUC28d 및 Cmax을 나타낼 경우, 대조약과 생물학적으로 동등한 것으로 평가한다.
따라서, 실시예 B1 및 B2의 제형은 대조약 대비 각각 AUC28d 89.7% 및 82.7%, 및 Cmax 84.1% 및 119.9%를 나타내어 생물학적으로 동등한 것으로 평가된 반면, 비교예 B2 내지 B4의 제형들은 대조약 대비 각각 AUC28d 36.2%, 42.9% 및 38.9%, 및 Cmax 56.7%, 75.2% 및 60.4%를 나타내어 생물학적으로 동등하지 않은 것으로 평가되었다.
C. 제형의 생체이용율
1. 제형의 제조
하기 표 4에 나타낸 종류 및 함량의 성분들을 사용하여 실시예 C1의 약물동력학 시험용 제형을 제조하였다. 구체적인 제형의 제조방법은 상기 파트 A와 동일하였다. 비교예 C1으로는 시판 대조약인 Faslodex® 주를 사용하였다.
2. 약물동력학 시험
실시예 C1과 비교예 C1(Faslodex® 주)에 대해서 랫드와 래빗을 실험용 동물로 이용하였다. 각 제형을 각 동물에 투여 후, 28일간 혈중농도를 측정하고, 그 프로파일을 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 4]
[표 5]
실시예 C1의 제형은 랫드에서의 AUC28d이 135.8%, Cmax가 135.4%, 래빗에서 AUC28d이 135.2%, Cmax가 156.6%로, 대조약 대비 증가된 생체이용율을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 제형은, 대조약에 비하여, 투여 횟수를 줄여 약의 용법을 개선(예컨대, 기존 2회 투여를 1회로 감소 가능)할 수 있을 뿐만 아니라 투여 용량을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 기존 제제의 불편을 개선하고 환자와 제공자의 편의성을 증대시킬 수 있다.
Claims (15)
- 활성성분으로서 풀베스트란트;
폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들의 조합인 비이온성 계면활성제;
레시틴;
캐스터 오일; 및
C2 내지 C5의 알코올;을 포함하는,
암 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체가 폴리옥실 캐스터 오일인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리소르베이트인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 이외에 추가의 비이온성 계면활성제를 더 포함하는, 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 추가의 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 알킬 또는 아릴 에테르, 소르비탄 에스테르 또는 이들의 조합인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 캐스터 오일 이외의 추가의 식물성 기름을 더 포함하는, 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 추가의 식물성 기름이 세서미 오일인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, C2 내지 C5의 알코올이 에탄올인, 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 조성물 내의 식물성 기름 대 C2 내지 C5의 알코올의 중량비가 1 내지 10 : 1인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 안식향산 벤질을 더 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 근육 주사제인, 약학 조성물.
- (1) 풀베스트란트 및 레시틴을 C2 내지 C5의 알코올에 용해하는 단계; 및
(2) 상기 (1)단계의 결과물에, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들의 조합인 비이온성 계면활성제, 및 캐스터 오일을 첨가하는 단계;를 포함하는,
암 치료용 약학 조성물의 제조방법. - 제13항에 있어서, 상기 (1)단계의 결과물에 폴리에틸렌글리콜을 첨가하는 단계를 더 포함하는, 암 치료용 약학 조성물의 제조방법.
- 제13항에 있어서, 상기 (2)단계의 결과물에 C2 내지 C5의 알코올과 캐스터 오일 이외의 추가의 식물성 기름을 동시에 또는 순차적으로 첨가하는 하나 이상의 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조방법.
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