CN111035613A - 一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明所述的药物组合物包含氟维司群、生物相容性较好的有机溶剂乙醇和/或N‑甲基吡咯烷酮、中链甘油三酸酯、不饱和脂肪酸。本发明的药物组合物适合肌肉注射、刺激性小且稳定性好。

Description

一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含氟维司群的适合肌肉注射的药物组合物及其制备方法。
背景技术
氟维司群是由阿斯利康公司研发的一种肌肉注射药物，作为一种雌激素受体拮抗剂，无部分雌激素样激动效应，能与雌激素受体(ER)竞争性结合，通过结合、阻断并下调ER从而抑制雌激素信号通路，起到抗肿瘤作用。阿斯利康制药有限公司研发的氟维司群注射液(商品名：芙仕得
Figure BDA0002228951680000011
)于2002年经FDA批准上市，用于经抗雌激素治疗后的绝经妇女雌激素受体阳性晚期乳腺癌；2004年在欧盟被批准上市；2011年
Figure BDA0002228951680000012
(250mg)在日本被批准上市；2010年经CFDA批准上市。此外，
Figure BDA0002228951680000013
(500mg)自2010年已经在美国、欧盟及日本等国家获得批准并获批新适应症，2016年经FDA批准与palbociclib联合用于治疗内分泌治疗后进展HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌；2017年在美国获批用于既往未接受内分泌治疗的绝经女性HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，在欧洲获批用于既往未接受内分泌治疗的绝经后女性ER阳性局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗药。
氟维司群的化学名称为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酸基)壬基雌淄]-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，分子式为C32H47F5O3S，分子量606.77，结构式如下：
Figure BDA0002228951680000014
Figure BDA0002228951680000021
的剂型为肌肉注射用预填充型注射剂，是一种澄清、无色至黄色粘稠液体，给药途径为肌肉注射，给药剂量为2×250mg/5mL(臀部两侧给药)，制剂处方中使用了乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯，蓖麻油作为共溶剂，将氟维司群增溶到50mg/ml。
CN104224702A公开了一种适合肌内注射的氟维司群药物制剂，包含10-150mg/ml氟维司群、每体积制剂含有1-25％(重量)的氮酮、含有1-50％(重量)的醇和足够量的蓖麻油酸酯赋形剂。CN103070871A公开了包含氟维司群、乙醇、苯甲醇的混合物，中链甘油三酯、蓖麻油基质的药物组合物，其中乙醇、苯甲醇的混合物的含量为15％～25％，乙醇与苯甲醇的质量比为1:0.5～1:2，中链甘油三酯在组合物中的含量为3％～20％。CN102600065A公开了用四氢呋喃聚乙二醇醚类替代助溶剂苯甲醇和乙醇，以避免不良反应；CN102600073A公开了用乳酸酯类替代助溶剂，以避免不良反应；US9271990B及延续案US2016129014A公开了将苯甲酸苄酯替换为吐温80并增加抗氧化剂；WO2017130576A公开了基本不含乙醇的包含氟维司群、蓖麻油、芳香族羧酸、至少一种选自丙二醇和1,3-丁二醇的多元醇的药物组合物；WO2015033302A公开了用苯甲酸替代苯甲酸苄酯的氟维司群药物组合物。
提高氟维司群溶解的方法有多种，如纳米晶、胶束、包合物、脂质体等，其中氟维司群疏水性较强，制备成纳米晶难度较大；胶束需要大量的表面活性剂，易产生毒性问题(如溶血、过敏反应等)；脂质体受包封率及载药量的制约；包合物载药量有限，且已产生肾毒性。CN108430454A公开了一种即用注射型氟维司群组合物，包含以大于100mg/ml的浓度存在于所述组合物中的氟维司群、作为溶剂的二甘醇单乙醚或其烷基衍生物、1-5v/v％的共溶剂，并且所述组合物在25℃下储存至少3个月时将氟维司群的降解维持在低于5wt％的水平。CN108159055A公开了一种包含氟维司群或其衍生物的治疗乳腺癌的长效递药系统包括：主药、溶媒、镇痛剂、抗氧化剂和缓释材料，系统黏度为20-45mPa.s，缓释材料为磷脂和/或磷脂与油的混合物。CN107789320A公开了一种氟维司群缓释注射液，包含活性成分氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂；助悬剂为聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素的一种；表面改性剂为吐温20、吐温80、卵磷脂的一种。CN107708678A公开了一种用于治疗处于乳房病症或雌激素相关病症的风险下或者患有乳房病症或雌激素相关病症的受试者的药物组合物，该药物组合物包含选自氟维司群等的治疗剂、含有至少一种ω-3脂肪酸的脂肪酸混合物、以及至少一种维生素D化合物，其中所述组合物能够局部递送至组织。CN107362142A公开了一种氟维司群脂质体注射液，由10％氟维司群、10-88％大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-80％胆固醇、1-50％表面活性剂组成：其中，大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1～7:1。
发明内容
本发明提供了一种包含氟维司群的注射用药物组合物，包含氟维司群、乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮、中链甘油三酸酯和不饱和脂肪酸。
本发明提供了一种包含氟维司群的注射用药物组合物，包含氟维司群、乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮、中链甘油三酸酯和不饱和脂肪酸，不包含苯甲醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油。
不饱和脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸中的一种或多种，优选油酸。
所述药物组合物中含有的乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮，在组合物中所占比例选自10～50w/v％，优选20～40w/v％，更优选20～30w/v％。
所述药物组合物中氟维司群与乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮的重量比选自1:0.2～1:10，优选1:0.2～1:5，更优选1:0.5～1:2，最优选1:0.5～1:1.5。
氟维司群与所述的中链甘油三酸酯的重量比选自1:0.5～1:20，优选1:0.5～1:15，更优选1:1～1:10，最优选1:1～1:5。
氟维司群与所述不饱和脂肪酸重量比选自1:0.05～1:10，优选1:0.05～1:5，更优选1:0.05～1:3，最优选1:0.1～1:2。
所述药物组合物中，氟维司群的含量选自50～500mg/mL，优选100～400mg/mL，更优选150～400mg/mL，最优选200mg/mL。
一种可注射的药物组合物，包含氟维司群、乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮、中链甘油三酸酯、不饱和脂肪酸。
一种可注射的药物组合物，包含20w/v％氟维司群、20w/v％乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮、50w/v％中链甘油三酸酯、10w/v％不饱和脂肪酸。
一种可注射的药物组合物，包含20w/v％氟维司群、20w/v％乙醇、50w/v％中链甘油三酸酯、10w/v％不饱和脂肪酸。
一种可注射的药物组合物，包含20w/v％氟维司群、20w/v％N-甲基吡咯烷酮、50w/v％中链甘油三酸酯、10w/v％不饱和脂肪酸。
一种可注射的药物组合物，包含20w/v％氟维司群、20w/v％乙醇、50w/v％中链甘油三酸酯、10w/v％油酸。
一种可注射的药物组合物，包含20w/v％氟维司群、20w/v％N-甲基吡咯烷酮、50w/v％中链甘油三酸酯、10w/v％油酸。
本发明所述的药物组合物的粘度低于200cp，优选低于100cp，更优选低于50cp，最优选低于30cp。
一种制备氟维司群药物组合物的方法，包括：
1)将氟维司群与乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮中混合溶解；
2)将上述溶液与不饱和脂肪酸混合；
3)将处方量的中链甘油三酸酯与(2)得到的液体混合。
本发明还涉及本发明的药物组合物在制备治疗乳腺癌的药物中用途。例如本发明的药物组合物在制备治疗经抗雌激素治疗后的绝经妇女雌激素受体阳性晚期乳腺癌的药物中用途；本发明的药物组合物与palbociclib联合在制备治疗内分泌治疗后进展HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的药物中用途；本发明的药物组合物在制备治疗既往未接受内分泌治疗的绝经女性HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的药物中用途；本发明的药物组合物在制备治疗既往未接受内分泌治疗的绝经后女性ER阳性局部晚期或转移性乳腺癌的药物中用途。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。
本发明所述的“w/v％”是指每100mL液体体系中含有所述成分的重量(单位g)，即g/100mL。
本发明所述的“和/或”是指可能并列存在也可能只存在其中一种成分。如“乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮”是指可以为乙醇和N-甲基吡咯烷酮的混合物，也可以为乙醇或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
本发明所述的“混合”表示的意思是不限定组分的加入顺序，例如将A和B混合，可以表达A加入B混合的意思，也可以表达B加入A混合的意思。
本发明所述的各种物质的含量(包括百分含量)及相互之间的比例，均允许存在±5％的误差，例如“氟维司群的含量选自50～500mg/mL”意味着组合物中氟维司群含量为47.5～525mg/mL均属于本发明的范围；“包含20w/v％氟维司群”意味着包含19～21w/v％氟维司群均属于本发明的范围；“氟维司群与所述的中链甘油三酸酯的重量比选自1:0.5～1:20”意味着所述的氟维司群与所述的中链甘油三酸酯的重量比选自1:0.475～1:21均属于本发明的范围。
发明的有益效果
本发明使用乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮、不饱和脂肪酸、中链甘油三酸酯的溶剂系统，能将氟维司群增溶到200mg/ml，有效降低了给药体积，提高了患者的顺应性。本发明使用低粘度的中链甘油三酸酯，刺激性显著降低，减轻了患者的痛苦。
附图说明
附图1.大鼠体内药代动力学曲线
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
对比例1、氟维司群纳米颗粒混悬液处方及大鼠药动学实验结果
表1氟维司群纳米颗粒混悬液制剂处方
Figure BDA0002228951680000051
制备方法：
1)称取SolutolHS15和脱氧胆酸钠溶于30ml水中；
2)称取1.50g氟维司群原料与solutolHS15和脱氧胆酸钠的水溶液搅拌混匀，高速剪切，剪切速度为8000r/min，剪切时间5min；
3)称取60ml粒度为300微米的研磨珠与2)中溶液一起加入100ml的研磨杯中，搅拌混匀；
4)设定研磨机研磨参数，转速300rpm、时间3h。
将该处方产品进行大鼠药动学实验，给药位置为左右后腿两侧外侧肌肉给药。分别于给药后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、20、25、30天，每天采血一次。给药后采血检测，药物血药浓度均低于定量限，表明氟维司群纳米混悬液在大鼠体内基本无吸收。
对比例2、
Figure BDA0002228951680000061
处方
表2
Figure BDA0002228951680000062
处方
Figure BDA0002228951680000063
制备方法：
1)将原料氟维司群加入至乙醇和苯甲醇的混合溶液中；
2)原料搅拌溶解后，加入苯甲酸苄酯，混合均匀；
3)加入蓖麻油至300ml，搅拌混合均匀。
使用Brookfield粘度计对制剂粘度进行检测，粘度检测结果约为680cp。
实施例1氟维司群注射液处方
包含乙醇、中链甘油三酸酯、亚油酸的氟维司群注射液，具体处方组成及用量如下：
表3处方组成及用量
Figure BDA0002228951680000064
制备方法：
1)将处方量的氟维司群溶解于乙醇；
2)将处方量亚油酸加入上述体系中，混合均匀；
3)将中链甘油三酸酯加入上述体系中并定容至目标体积，混合均匀；
4)将药液经过0.2μmPTFE滤膜过滤；
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中，1.25ml/瓶，充氮后加塞，轧盖密封。
比较对比例1、2与实施例1制剂载药量，对比例1、2的制剂载药量较低仅为50mg/ml，实施例1的载药量可达到200mg/ml。对比例2原研产品处方制剂使用Brookfield粘度计检测粘度，结果约为680cp。实施例1处方制剂粘度为9-11cp，远远低于原研处方制剂粘度。
实施例2氟维司群注射液动物实验结果
表4处方组成及用量
Figure BDA0002228951680000071
制备方法：
1)将处方量的原料溶解于N-甲基吡咯烷酮中；
2)将处方量油酸加入上述体系中，混合均匀；
3)将中链甘油三酸酯加入上述体系中并定容至目标体积，混合均匀；
4)将药液经过将药液经过0.2μmPTFE滤膜过滤；
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中，1.25ml/瓶，充氮后加塞，轧盖密封。
将该处方进行大鼠药动学实验，受试动物为10只雌性大鼠，给药剂量为40mg/kg，右后腿外侧肌肉注射给药。分别于给药后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、20、25、30、35、41天，每天采血一次。大鼠体内药代动力学曲线如附图1，表明氟维司群在大鼠体内持续释放41天，Cmax约为17ng/ml，41天时血药浓度约为2.3ng/ml，有较好的缓释效果。

Claims (12)

1.一种注射用药物组合物，包含氟维司群、乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮、中链甘油三酸酯、不饱和脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其特征在于，所述组合物不包含苯甲醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油。
3.根据权利要求1或2所述的注射用药物组合物，其特征在于，所述的不饱和脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的注射用药物组合物，其特征在于，乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮在组合物中所占比例选自10～50w/v％，优选20～40w/v％，更优选20～30w/v％。
5.根据权利要求3所述的注射用药物组合物，其特征在于，氟维司群与乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮的重量比选自1:0.2～1:10，优选1:0.2～1:5，更优选1:0.5～1:2，最优选1:0.5～1:1.5。
6.根据权利要求3所述的注射用药物组合物，其特征在于，氟维司群与所述的中链甘油三酸酯的重量比选自1:0.5～1:20，优选1:0.5～1:15，更优选1:1～1:10，最优选1:1～1:5。
7.根据权利要求3所述的注射用药物组合物，其特征在于，氟维司群与所述不饱和脂肪酸重量比选自1:0.05～1:10，优选1:0.05～1:5，更优选1:0.05～1:3，最优选1:0.1～1:2。
8.根据权利要求3所述的注射用药物组合物，其特征在于，氟维司群的含量选自50～500mg/mL，优选100～400mg/mL，更优选150～400mg/mL，最优选200mg/mL。
9.一种可注射的药物组合物，包含20w/v％氟维司群、20w/v％乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮、10w/v％油酸、50w/v％中链甘油三酸酯。
10.根据权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的粘度低于200cp，优选低于100cp，更优选低于50cp，最优选低于30cp。
11.一种制备如权利要求1～10任一项所述的可注射的药物组合物的方法，包括：
1)将氟维司群与乙醇和/或N-甲基吡咯烷酮中混合溶解；
2)将上述溶液与不饱和脂肪酸混合；
3)将处方量的中链甘油三酸酯与(2)得到的液体混合。
12.权利要求1～10任一项所述的药物组合物在制备治疗乳腺癌的药物中用途。
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