CN114099518A - 一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法，有效避免了使用氟维司群注射液出现的注射刺激性和过敏反应，本发明的口服氟维司群药物组合物具有经济、安全、病人顺应性强、生物利用度高的技术效果，能够长期维持较高的血药浓度，从而为扩大其适用人群和适应症提供可能。

Description

一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法
本申请要求2020年5月25日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010450130.0以及2020年9月22日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011005503.X，发明名称为“一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种口服药物组合物及其制备方法，更具体地，涉及一种口服氟维司群的药物组合物及其制备方法。
背景技术
乳腺癌(BC)是当今女性中最常见的癌症，2018年全球约有6270001名妇女死亡于乳腺癌，这使其成为女性中最致命的癌症。氟维司群可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的、或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。
氟维司群具有水不溶性，很低的口服生物利用度和很高的代谢不稳定性，限制了它的体内功效。目前，氟维司群必须以每月每个臀大肌肌内注射500mg剂量，其使用方法为臀部连续缓慢肌注两支5mL注射液(1-2min/5mL)，每侧臀部注射一支。曾报道过使用氟维司群注射液注射部位相关的事件，包括坐骨神经痛、神经痛、神经病变性疼痛和外周神经病变。氟维司群注射液外观是无色或黄色的澄明黏稠液体，通过肌肉注射的给药方式具有很强的疼痛感，同时，注射液处方中的苯甲酸苄酯具有较大注射刺激性和过敏反应。
口服给药因其经济、安全、病人顺应性强，是临床给药的首选给药途径。氟维司群本身具有水不溶性和肝首过效应等问题，导致其口服吸收差和生物利用度很低。WO9721440公开了一种氟维司群口服药物组合物，但其口服生物利用度仅能达到5.6％左右，难以进一步提高。
由于氟维司群本身具有水不溶性和肝首过效应等问题，导致其口服吸收差和生物利用度很低。同时，血液中氟维司群消除较快，导致其难以长时间维持在一定的血药浓度，使其开发成口服给药制剂更加困难。现有技术中尚未实现具有高生物利用度的氟维司群的口服药物组合物的开发。
发明内容
针对目前氟维司群只通过肌肉注射给药，以及注射给药带来的注射刺激性和过敏反应等副作用的技术问题，本发明提供了一种口服氟维司群药物组合物及其制备方法。
一方面，本发明提供了一种口服氟维司群药物组合物，其特征在于：以质量百分比计，包含氟维司群0.01-30％、油相1-60％、表面活性剂20-90％。
另一方面，本发明还提供了一种口服氟维司群药物组合物，其特征在于：以质量百分比计，包含氟维司群0.01-30％、油相1-60％、表面活性剂20-90％、助表面活性剂1-80％。
在一些实施方案中，所述的氟维司群在药物组合物中所占的质量比优选为0.9-21％，进一步优选为0.9-15％，更进一步优选为2-15％，更优选为2-8％。
在一些实施方案中，所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯、硬脂、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、玉米油、大豆油、橄榄油、油酸、亚油酸中的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯中的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、单辛酸甘油酯中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的油相在药物组合物中所占的质量比优选为9-42％，进一步优选为17-42％。
所述的表面活性剂是指具有强的乳化能力，在胃肠道内自乳化并维持乳剂状态，本身也能溶解相对大量的疏水性药物的一类物质。
在一些实施方案中，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、磷脂、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-32硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的表面活性剂在药物组合物中所占的质量比优选为15-80％，进一步优选为33～43％。
所述的助表面活性剂是指降低界面张力，增加界面膜的流动性，可减少表面活性剂的用量，调节HLB值，同时可以辅助溶解药物的一类物质。
在一些实施方案中，所述的助表面活性剂选自聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯、甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、月桂酰聚氧乙烯-6-甘油酯、亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的助表面活性剂选自聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯、甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的助表面活性剂选自聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯、甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的助表面活性剂在药物组合物中所占的质量比优选为9-41％，进一步优选为16～41％。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群药物组合物还包含稳定剂。
所述的稳定剂是指能增加溶液、胶体、固体、混合物的稳定性的一类物质。
在一些实施方案中，所述的稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、D-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、吐温、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯醇、共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、D-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、吐温、蓖麻油、氢化蓖麻油、共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种的混合物；
在一些实施方案中，所述的稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、D-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、共聚维酮、聚维酮的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的稳定剂在药物组合物中所占的质量比为0.1-25％，优选为0.4-15％。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群药物组合物还包含矫味剂。
在一些实施方案中，所述的矫味剂选自果葡糖浆、甜菊素、香精中的一种或几种的混合物。
本发明还提供一种口服氟维司群药物组合物的制备方法，包括以下步骤：按照处方量，将各组分混合均匀，制得口服氟维司群药物组合物。
本发明还提供一种口服氟维司群药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂、氟维司群混合均匀，制得口服氟维司群药物组合物。
在一些实施方案中，所述的制备方法还包括加入溶剂的步骤，具体地，将处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂、氟维司群、溶剂混合均匀，除去溶剂，制得口服氟维司群药物组合物。
在一些实施方案中，所述的溶剂为无水乙醇。
在一些实施方案中，所述的制备方法还包括加入稳定剂的步骤，具体地，按照处方量，将上述的口服氟维司群药物组合物与稳定剂混合均匀，制得口服氟维司群药物组合物。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群药物组合物为口服氟维司群液体药物组合物。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群药物组合物为口服自乳化药物组合物。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群药物组合物在摄取该药物组合物的患者的胃肠道中自乳化。
另一方面，本发明还提供了一种口服氟维司群固体药物组合物，其特征在于：包含口服氟维司群液体药物组合物和固体载体。
所述的固体载体是指吸附或结合口服氟维司群液体药物组合物的部分，起到液体部分固体化或者缓释、控释释放等作用。
在一些实施方案中，所述的固体载体选自水不溶性载体或水溶性载体。水不溶性载体包括但不限于二氧化硅、微晶纤维素、乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种的混合物；水溶性载体包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇类、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、泊洛沙姆中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群固体药物组合物中，氟维司群液体药物组合物与固体载体质量比为1：0.1～150。
在一些实施方案中，所述的氟维司群液体药物组合物与固体载体质量比优选为1：0.2～100。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群固体药物组合物，还包含固体制剂的功能性辅料。
所述的功能性辅料是指固体载体吸附或结合氟维司群液体药物组合物得到颗粒后，添加的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、缓释或肠溶材料等，包括但不限于上述几种。
在一些实施方案中，所述的填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、糖醇类和无机盐类中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的粘合剂包括但不限于纤维素衍生物、聚维酮、聚乙二醇类中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的崩解剂包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的缓释或肠溶材料包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、硬脂酸、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群固体药物组合物中，以口服氟维司群固体药物组合物总量计，功能性辅料所占的重量比为0～90％。
本发明还提供了一种口服氟维司群固体药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：①将氟维司群液体药物组合物与固体载体结合，制得颗粒；②将颗粒进行颗粒分装，制得颗粒剂；或者胶囊填充，制得胶囊剂；或者压片，制得片剂。
在一些实施方案中，所述的结合方法选自如下两类：1)液体药物组合物与固体载体经搅拌法、溶剂挥发法、喷雾干燥法或溶剂熔融法结合，制得颗粒，将颗粒与功能性辅料混合均匀，进行制粒，得到颗粒；或者2)液体药物组合物作为制粒液，采用湿法制粒、挤出滚圆、包衣对固体载体进行制粒，经整粒干燥，制得颗粒。
在一些实施方案中，所述的制粒液是指将氟维司群液体药物组合物溶于醇溶剂、水溶剂或含有粘合剂的溶液中。
在一些实施方案中，所述的口服氟维司群固体药物组合物的制备方法，优选地，还包括将步骤①制得的颗粒与功能性辅料混合的步骤。
本发明的有益效果：本发明有效避免了使用氟维司群注射液出现的注射刺激性和过敏反应，本发明的口服氟维司群药物组合物具有经济、安全、病人顺应性强、有效避免了肝首过效应、生物利用度高、体内缓慢释放的技术效果，能够长期维持较高的血药浓度，从而为扩大其适用人群和适应症提供可能。
附图说明
图1所示的是，大鼠血浆中氟维司群浓度/时间曲线。
图2所示的是，犬血浆中氟维司群浓度/时间曲线。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明进行详细描述，但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。
实施例1
称取处方量的辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯醚-35蓖麻油和聚乙二醇400搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群溶于无水乙醇中，超声至氟维司群完全溶解后加入自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，旋蒸除去乙醇，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表1氟维司群液体自乳化制剂处方
名称 作用 用量 重量百分数
氟维司群 活性成分 50mg 4.76％
辛酸癸酸单双甘油酯 油相 400mg 38.10％
聚氧乙烯醚-35蓖麻油 表面活性剂 400mg 38.10％
聚乙二醇400 助表面活性剂 200mg 19.04％
无水乙醇 溶剂 / /
实施例2
称取处方量的辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群加入自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表2氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000061
实施例3
称取处方量的氟维司群溶于丙二醇单辛酸酯和二乙二醇单乙基醚搅拌、超声至均匀透明溶液，再加入聚氧乙烯醚-35蓖麻油搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表3氟维司群液体自乳化制剂处方
名称 作用 用量 重量百分数
氟维司群 活性成分 80mg 7.41％
丙二醇单辛酸酯 油相 200mg 18.51％
聚氧乙烯醚-35蓖麻油 表面活性剂 400mg 37.04％
二乙二醇单乙基醚 助表面活性剂 400mg 37.04％
实施例4
称取处方量的氟维司群、辛酸癸酸单双甘油酯和二乙二醇单乙基醚搅拌、超声至均匀透明溶液，再加入处方量聚氧乙烯醚-35蓖麻油，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表4氟维司群液体自乳化制剂处方
名称 作用 用量 重量百分数
氟维司群 活性成分 700mg 6.54％
辛酸癸酸单双甘油酯 油相 4g 37.38％
聚氧乙烯醚-35蓖麻油 表面活性剂 4g 37.38％
二乙二醇单乙基醚 助表面活性剂 2g 18.70％
实施例5
称取处方量的中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯醚-35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群溶于无水乙醇中，超声至氟维司群完全溶解后加入自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，旋蒸除去乙醇，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表5氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000071
Figure BDA0003079988540000081
实施例6
称取处方量的单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯醚-35蓖麻油和辛酸癸酸单双甘油酯搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群加入自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表6氟维司群液体自乳化制剂处方
名称 作用 用量 重量百分数
氟维司群 活性成分 5mg 0.99％
单亚油酸甘油酯 油相 50mg 9.90％
聚氧乙烯醚-35蓖麻油 表面活性剂 400mg 79.21％
辛酸癸酸单双甘油酯 助表面活性剂 50mg 9.90％
实施例7
称取处方量的辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯醚-35蓖麻油和无水乙醇搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群加入自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表7氟维司群液体自乳化制剂处方
名称 作用 用量 重量百分数
氟维司群 活性成分 300mg 19.35％
辛酸癸酸单双甘油酯 油相 500mg 32.26％
聚氧乙烯醚-35蓖麻油 表面活性剂 250mg 16.13％
无水乙醇 助表面活性剂 500mg 32.26％
实施例8
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的氟维司群、辛酸癸酸单双甘油酯和二乙二醇单乙基醚搅拌、超声至均匀透明溶液，再加入处方量聚氧乙烯醚-35蓖麻油，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
将溶于乙醇的氟维司群液体自乳化制剂，加入装有胶态二氧化硅的容器中，搅拌均匀后，旋蒸除去乙醇，将颗粒在40℃烘箱烘干，过60目筛网，制得固体自乳化颗粒。
表8氟维司群固体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000091
实施例9
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的氟维司群、辛酸癸酸单双甘油酯和二乙二醇单乙基醚搅拌、超声至均匀透明溶液，再加入处方量聚氧乙烯醚-35蓖麻油，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
将氟维司群液体自乳化制剂，滴加入装有胶态二氧化硅的容器中，搅拌均匀后，过60目筛网，制得固体自乳化颗粒。将颗粒与处方量的乙基纤维素和甘露醇混合均匀后，滴加5wt％乙基纤维素的乙醇溶液进行湿法制粒，达到制粒终点后，过24目筛网制粒，40℃烘箱干燥除去乙醇，24目筛网整粒，制得固体自乳化缓释颗粒。
表9氟维司群固体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000092
实施例10
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群加入自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
将氟维司群液体自乳化制剂，滴加入装有胶态二氧化硅的容器中，搅拌均匀后，过60目筛网，制得固体自乳化颗粒。将颗粒与处方量的乙基纤维素和羟丙甲纤维素K100LV、预胶化淀粉混合均匀后，滴加入5wt％乙基纤维素乙醇溶液进行湿法制粒，达到制粒终点后，过24目筛网制粒，40℃烘箱干燥，24目筛网整粒，制得固体自乳化缓释颗粒。
表10氟维司群固体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000101
实施例11
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯、吐温80和辛酸癸酸单双甘油酯搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群加入自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
将氟维司群液体自乳化制剂溶于乙醇中，滴加入装有甘露醇的容器中，搅拌均匀后，40℃烘箱干燥，过60目筛网，制得固体自乳化颗粒。将颗粒与处方量的乙基纤维素和羟丙甲纤维素K100LV混合均匀后，滴加入乙醇溶液进行湿法制粒，达到制粒终点后，过30目筛网制粒，40℃烘箱干燥，30目筛网整粒，添加处方量的硬脂酸镁，制得固体自乳化缓释颗粒。将颗粒按片重400mg，9.5mm浅圆模具压制，得到自乳化缓释片。
表11氟维司群固体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000102
Figure BDA0003079988540000111
实施例12
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯、吐温80和辛酸癸酸单双甘油酯，超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。将处方量的氟维司群溶于自乳化基质中搅拌、超声，混合均匀后，旋蒸除去乙醇，制得氟维司群液体自乳化制剂。
将氟维司群液体自乳化制剂溶于乙醇中，滴加入装有胶态二氧化硅的容器中，搅拌均匀后，40℃烘箱干燥，过20目筛网，制得固体自乳化颗粒。
表12氟维司群固体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000112
实施例13
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、共聚维酮(PVP-VA64)和十二烷基硫酸钠加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表13氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000113
Figure BDA0003079988540000121
实施例14
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)和十二烷基硫酸钠加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表14氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000122
实施例15
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油和聚乙二醇400搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)和十二烷基硫酸钠加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表15氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000123
Figure BDA0003079988540000131
实施例16
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)和十二烷基硫酸钠加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表16氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000132
实施例17
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)和十二烷基硫酸钠加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表17氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000133
实施例18
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)和十二烷基硫酸钠加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表18氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000141
实施例19
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)和十二烷基磺酸钠加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表19氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000142
实施例20
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)、十二烷基磺酸钠和果葡糖浆加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表20氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000143
Figure BDA0003079988540000151
实施例21
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)、十二烷基磺酸钠和甜菊素加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表21氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000152
实施例22
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群、聚维酮(PVP-K30)、十二烷基磺酸钠和香精加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀后，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表22氟维司群液体自乳化制剂处方
Figure BDA0003079988540000153
Figure BDA0003079988540000161
对比例1
氟维司群注射制剂的制备方法为：取处方量的氟维司群溶于二甲基亚砜中，超声至完全溶解，加入丙二醇，超声至完全溶解，加入聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯，超声至完全溶解，加入水超声至完全溶解。
表23氟维司群注射制剂处方
组成 用量
氟维司群 1mg
二甲基亚砜(DMSO) 0.009ml
丙二醇 0.036ml
聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol) 0.036ml
水 0.918ml
对比例2
氟维司群混悬液的制备方法：取微粉化氟维司群置于4wt％明胶水溶液中混悬给药，高速剪切8000rpm、10min，得到均匀的混悬液。
对比例3
将氟维司群微粉化至D90<10μm以下，取处方量微晶纤维素PH302与氟维司群混合过60目筛网，依次称取聚维酮K30、交联聚维酮、羟丙甲纤维素K4M和羟丙甲纤维素K100lv加入微晶纤维素PH302与氟维司群的混合物中，混合均匀后，加入60wt％乙醇溶液制软材，20目筛网制粒，60℃干燥，20目整粒，得到氟维司群缓释颗粒。
表24氟维司群缓释颗粒处方
Figure BDA0003079988540000162
Figure BDA0003079988540000171
对比例4
氟维司群液体自乳化制剂的制备：称取处方量的辛酸癸酸甘油酯(Imwitor 742)、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油和中链甘油三酯(Miglyol 812)搅拌、超声至均匀透明溶液，制得自乳化基质。称取处方量的氟维司群溶于处方量的乙醇中，溶解完全后加入至自乳化基质中，搅拌、超声，混合均匀，制得氟维司群液体自乳化制剂。
表25氟维司群液体自乳化制剂处方
名称 作用 用量
氟维司群 活性物质 10.0g
辛酸癸酸甘油酯 油相 40.0g
聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油 表面活性剂 26.8g
中链甘油三酯 油相 13.2g
乙醇 助表面活性剂 10.0g
药代动力学特点：
取健康雄性SD大鼠，每组3只。第1组，按50mg/kg分别一次性灌胃实施例1的口服氟维司群液体药物组合物并于给药后0.167、0.5、1.0、2.0、6.0、24.0h采血；第2、3、4组，按50mg/kg分别一次性灌胃实施例2、3、4的口服氟维司群液体药物组合物并于给药后0.167、0.5、1.0、2.0、6.0、10.0、24.0h采血；第5、6、7组，按50mg/kg一次性灌胃实施例8、9、10的口服氟维司群固体药物组合物，于给药后0.167、0.5、1.0、2.0、6.0、10.0、24.0h采血；第8组，按1mg/kg尾静脉注射对比例1的氟维司群注射制剂，于给药后0.083、0.25、1.0、2.0、6.0、24.0h采血；第9组，按50mg/kg一次性灌胃对比例2的氟维司群混悬液并于给药后0.167、0.5、1.0、2.0、6.0、24.0h采血；第10组，按50mg/kg一次性灌胃对比例3的氟维司群缓释颗粒，于给药后0.167、0.5、1.0、2.0、6.0、10.0、24.0h采血；将对比例4的口服氟维司群液体药物组合物加至100ml生理盐水中混合均匀，制得乳白色氟维司群液体混合物，第11、12和13组，分别按照50mg/kg一次性灌胃实施例13、14和对比例4的氟维司群液体混合物，第11组于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、6.0、10.0、24.0h采血；第12和13组于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、10.0、24.0h采血。每次取血0.1mL，置于涂有肝素的试管中，并立即离心分离血浆，置-20℃冰箱中冷冻保存，备测。
取健康雄性比格犬，每组3只，将实施例15、16、17的口服氟维司群液体药物组合物装入胶囊壳中制备成胶囊。第14组，按照3mg/kg一次性给药对比例1的注射剂处方，于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、24.0h采血；第15和16组，按照135mg氟维司群/只犬一次性给药实施例15和16的胶囊，第15组于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、24.0h采血；第16组于给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、24.0h采血；另外，第15和16组的犬平均体重为9.00kg和11.28kg。第17组，按照150mg氟维司群/只犬一次性给药实施例17的胶囊，第17组于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、24.0h采血；另外，第17组的犬平均体重为10.33kg；将对比例4的口服氟维司群液体药物组合物加至100ml生理盐水中混合均匀，制得乳白色氟维司群液体混合物，第18组按照15mg/kg一次性给药对比例4的氟维司群液体混合物，于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、24.0h采血；每次取血0.1mL，置于涂有肝素的试管中，并立即离心分离血浆，置-20℃冰箱中冷冻保存，备测。
见表26，结果表明大鼠氟维司群混悬液灌胃给药后，在血浆中药物峰非常低，绝对生物利用度仅为0.3％；大鼠氟维司群缓释颗粒灌胃给药后，生物利用度较低，仅为1.3％；而制备成口服氟维司群液体药物组合物的绝对生物利用度分别为14.1％、15.1％、6.3％、7.3％、30.9％、16.8％，最高是原料药混悬液的103倍；口服氟维司群固体药物组合物的绝对生物利用度分别为8.3％、6.8％、17.9％，最高是原料药混悬液的60倍；另外，实施例15和16中比格犬氟维司群口服制剂胶囊给药后绝对生物利用度分别为8.6％和8.0％。这表明本发明的口服氟维司群药物组合物显著提高了氟维司群的体内吸收速度和程度。
表26大鼠体内的主要药动学参数
Figure BDA0003079988540000181
Figure BDA0003079988540000191
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种口服氟维司群药物组合物，其特征在于：以质量百分比计，包含氟维司群0.01-30％、油相1-60％、表面活性剂20-90％。
2.根据权利要求1所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：以质量百分比计，包含氟维司群0.01-30％、油相1-60％、表面活性剂20-90％、助表面活性剂1-80％。
3.根据权利要求1-2任一项所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：所述的氟维司群在药物组合物中所占的质量比优选为0.9-21％，进一步优选为0.9-15％；优选地，所述的氟维司群在药物组合物中所占的质量比优选为2-15％，更优选2-8％。
4.根据权利要求1-2任一项所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯、硬脂、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、玉米油、大豆油、橄榄油、油酸、亚油酸中的一种或几种的混合物；优选地，所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯中的一种或几种的混合物；进一步优选地，所述的油相选自辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、单辛酸甘油酯中的一种或几种的混合物；所述的油相在药物组合物中所占的质量比优选为9-42％，进一步优选为17-42％，更优选30-42％。
5.根据权利要求1-2任一项所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：所述的表面活性剂选自聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、磷脂、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种的混合物；优选地，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-32硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或几种的混合物；进一步优选地，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种的混合物；所述的表面活性剂在药物组合物中所占的质量比优选为15-80％，进一步优选为33～43％。
6.根据权利要求2所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：所述的助表面活性剂选自聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯、甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、月桂酰聚氧乙烯-6-甘油酯、亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或几种的混合物；优选地，所述的助表面活性剂选自聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯、甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或几种的混合物；进一步优选地，所述的助表面活性剂选自聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯、甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的助表面活性剂在药物组合物中所占的质量比优选为9-41％，进一步优选为16～41％。
7.根据权利要求1-2任一项所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：所述的口服氟维司群药物组合物还包含稳定剂；优选地，所述的稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、D-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、吐温、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯醇、共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠的一种或几种的混合物；优选地，所述的稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、D-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、吐温、蓖麻油、氢化蓖麻油、共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种的混合物；进一步优选地，所述的稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、D-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、共聚维酮、聚维酮的一种或几种的混合物；所述的稳定剂在药物组合物中所占的质量比为0.1-25％，优选为0.4-15％；优选地，所述的口服氟维司群药物组合物还包含矫味剂；进一步优选地，所述的矫味剂选自果葡糖浆、甜菊素、香精中的一种或几种的混合物。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：所述的口服氟维司群药物组合物为口服氟维司群液体药物组合物。
9.一种根据权利要求1-7任一项所述的口服氟维司群药物组合物，其特征在于：所述的口服氟维司群药物组合物为口服自乳化药物组合物。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述的口服氟维司群药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：按照处方量，将各组分混合均匀，制得口服氟维司群药物组合物；优选地，包括以下步骤：将处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂、氟维司群混合均匀，制得口服氟维司群药物组合物。
11.根据权利要求10所述的口服氟维司群药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括加入溶剂的步骤，具体地，将处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂、氟维司群、溶剂混合均匀，除去溶剂，制得口服氟维司群药物组合物；优选地，所述的溶剂为无水乙醇；优选地，所述的制备方法还包括加入稳定剂的步骤，具体地，按照处方量，将上述的口服氟维司群药物组合物与稳定剂混合均匀，制得口服氟维司群药物组合物。
12.一种口服氟维司群固体药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-7任一项所述的口服氟维司群液体药物组合物和固体载体；优选地，所述的口服氟维司群固体药物组合物中，氟维司群液体药物组合物与固体载体质量比为1：0.1～150；进一步优选地，所述的氟维司群液体药物组合物与固体载体质量比优选为1：0.2～100。
13.一种根据权利要求12所述的口服氟维司群固体药物组合物，其特征在于：所述的固体载体选自水不溶性载体或水溶性载体，所述的水不溶性载体选自二氧化硅、微晶纤维素、乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种的混合物；所述的水溶性载体选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇类、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、泊洛沙姆中的一种或几种的混合物。
14.根据权利要求12所述的口服氟维司群固体药物组合物，其特征在于：所述的口服氟维司群固体药物组合物，还包含固体制剂的功能性辅料；优选地，所述的功能性辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、缓释或肠溶材料的一种或多种的混合物；优选地，所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、糖醇类和无机盐类中的一种或几种的混合物；优选地，所述的粘合剂选自纤维素衍生物、聚维酮、聚乙二醇类中的一种或几种的混合物；优选地，所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或几种的混合物；优选地，所述的缓释或肠溶材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、硬脂酸、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种的混合物；优选地，所述的口服氟维司群固体药物组合物中，以口服氟维司群固体药物组合物总量计，功能性辅料所占的重量比为0～90％。
15.一种根据权利要求12-14任一项所述的口服氟维司群固体药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：①将氟维司群液体药物组合物与固体载体结合，制得颗粒；②将颗粒进行颗粒分装，制得颗粒剂；或者胶囊填充，制得胶囊剂；或者压片，制得片剂；优选地，所述的结合方法选自如下两类：1)液体药物组合物与固体载体经搅拌法、溶剂挥发法、喷雾干燥法或溶剂熔融法结合，制得颗粒，将颗粒与功能性辅料混合均匀，进行制粒，得到颗粒；或者2)液体药物组合物作为制粒液，采用湿法制粒、挤出滚圆、包衣对固体载体进行制粒，经整粒干燥，制得颗粒。
16.根据权利要求15所述的口服氟维司群固体药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括将步骤①制得的颗粒与功能性辅料混合的步骤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101862306A (zh) * 2009-10-21 2010-10-20 中国人民解放军广州军区武汉总医院 新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法
CN103221052A (zh) * 2010-09-16 2013-07-24 施摩达生物技术有限公司 氟维司群组合物及使用方法
WO2018006689A1 (zh) * 2016-07-04 2018-01-11 北京市神经外科研究所 氟维司群在制备治疗无功能垂体腺瘤的药物中的用途

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