CN104224702A

CN104224702A - 一种含有氟维司群的药物制剂

Info

Publication number: CN104224702A
Application number: CN201410392460.3A
Authority: CN
Inventors: 刘晓妮; 马南佳; 姜俊; 王沿江; 周胜军; 戎亚雯; 尚小广; 陈历; 翁文锃
Original assignee: JIUYUAN GENE ENGINEERING Co Ltd HANGZHOU
Current assignee: JIUYUAN GENE ENGINEERING Co Ltd HANGZHOU
Priority date: 2014-08-11
Filing date: 2014-08-11
Publication date: 2014-12-24

Abstract

本发明涉及一种适合肌内注射的药用制剂，含有氟维司群、药学上可接受的油酸酯赋形剂、药学上可接受的氮酮和药学上可接受的醇。所述药用制剂在克服已上市产品刺激性和安全性不足的同时，取得足够高的活性成分浓度以低注射体积适合患者给药，并取得治疗上有效的释放率。

Description

一种含有氟维司群的药物制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说本发明涉及一种适合注射给药的氟维司群药用制剂。

背景技术

据资料统计，乳腺癌已成为女性发病率和致死率最高的癌症。目前全球每年大约有300万的乳腺癌患者，其死亡率高达50％以上。最近几十年，我国乳腺癌发病率呈明显的逐年增加趋势，患者主要以40-60岁之间、绝经期前后的妇女为主，并呈现年轻化趋势。

乳腺癌的内分泌疗法已经有百年历史。早在十九世纪末，已有报道可采用双侧卵巢切除术治疗绝经前晚期乳腺癌，开启了乳腺癌内分泌疗法的先河。内分泌治疗法经历了手术疗法和药物疗法的发展过程，目前的乳腺癌内分泌治疗主要指药物疗法。

目前的医学研究结果证实，多数乳腺癌患者体内的癌细胞中均表达较高含量的雌激素受体(ER)，机体所分泌的雌激素可刺激患者此类癌细胞的快速增长，因此体内雌激素水平的高低与肿瘤的呈生长正相关。寻找各种药物来抑制体内ER水平，成为该类患者主要的治疗方法之一。

氟维司群是一类新的雌激素受体(ER)抑制剂。它的作用机制是和雌激素受体结合，阻止雌激素受体形成二聚体，从而降低雌激素受体的细胞水平。临床试验证明，雌激素受体的下调水平随着氟维司群剂量的增加而增加。

氟维司群(fulvestrant)化学名为(7a,17b)-7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇，分子量606.77，分子式C₃₂H₄₇F₅O₃S，结构式如下所示：

氟维司群是一种水溶性极低的化合物，在很多药用上可接受的溶媒中溶解度很低。为了提高氟维司群的溶解度，制备出适合临床给药的可注射药用制剂，人们进行了大量的研究工作。

CN01803546.9公开了一种含有蓖麻油酸酯、非水性酯溶剂、醇和氟维司群的药用制剂。由于蓖麻油酸具有大量羟基，因此蓖麻油对甾族化合物有较大的溶剂化能力，氟维司群在蓖麻油中明显比在其它任何试验用油中更易溶解。可是，即使使用最好的油性溶剂—蓖麻油，要想氟维司群在单一油性溶剂中溶解以致取得足够高的浓度而以低注射体积给患者给药并取得治疗上有效的释放率是不可能的。还需要在制剂中加入混溶于蓖麻油中的非水性酯溶剂和醇，使氟维司群增溶达到至少50mg/ml的浓度，所述制剂适合肌内给药并且氟维司群治疗有效血浆浓度持续至少2周。该专利的最优选方案是目前已经上市的氟维司群药用制剂处方(商品名FASLODEX)。FASLODEX为澄清、无色至黄色的粘性油溶液，规格250mg:5ml(氟维司群浓度为50mg/ml)，其无活性成分为96％乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯和蓖麻油。

但是FASLODEX处方还存在一些不足之处，其药用辅料苯甲酸苄酯具有刺激性，会增加对注射部位的肌肉刺激；而苯甲醇能被天然橡胶、氯丁橡胶、丁基合成橡胶组成的橡皮塞盖缓慢吸附。2％(v/v)苯甲醇水溶液20℃下贮存在聚乙烯容器内，13周内可损失15％。苯甲醇还能够从聚苯乙烯药包材中溶解某些可溶性成分，从而损坏药包材。

因此，研究能替代苯甲酸苄酯和苯甲醇的药用辅料，使氟维司群制剂刺激性更小，并防止辅料被药包材吸收或辅料损坏药包材，研制更加安全有效的氟维司群制剂是极其有意义的。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种适合肌肉注射的氟维司群药用制剂。发明人通过大量的处方筛选试验和药物释放度试验，获得了一种适合肌内注射的氟维司群药用制剂，该制剂的稳定性优于或相当于原研厂家已上市制剂FASLODEX。

本发明制备的适合肌内注射的药物制剂，含有10mg/ml-150mg/ml的氟维司群、每体积制剂含有1％-25％(重量)的药学上可接受的氮酮、每体积制剂含有1％-50％(重量)的药学上可接受的醇和足够量的药学上可接受的蓖麻油酸酯赋形剂。

所述适合肌内注射的药物制剂中，氟维司群浓度为10mg/ml-150mg/ml，更优选为30mg/ml-150mg/ml,更优选为30mg/ml-120mg/ml，最优选为50mg/ml-100mg/ml。

所述药学上可接受的氮酮在药用制剂中的浓度范围为每体积制剂中含有1％-25％(重量)的氮酮，更优选为2％-10％(重量)，最优选为2.5％(重量)或5％(重量)。所述药学上可接受的氮酮可选自N-甲基-2-吡咯烷酮或N-乙基-2-吡咯烷酮，优选为N-甲基-2-吡咯烷酮(简称NMP)。NMP是一种安全的注射溶剂，无皮肤刺激性。NMP为两亲性有机溶剂，注射到体内后，NMP很快向机体扩散，体液中水向注射处逆向渗透；溶剂交换的结果使药物很快沉淀，形成储仓(depot)，药物随后从depot缓慢释放，达到注射缓释作用。

所述适合肌内注射的的药用制剂中，所述药学上可接受的醇在药用制剂中的浓度范围为每体积制剂含有1％-50％(重量)的醇，优选为5％-25％(重量)，最优选为10％(重量)。药学上可接受的醇可选自乙醇、苯甲醇、叔丁醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的任何混合物，更优选为乙醇、苯甲醇、叔丁醇或它们的任何混合物，最优选为乙醇或乙醇与苯甲醇的混合物。

所述适合肌内注射的药用制剂，进一步每体积制剂还可包含0.5％-10％(重量)的抗氧化剂，优选为1％-5％(重量)，最优选为1.5％-3％(重量)。抗氧化剂可选自生育酚、鼠尾草酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、卵磷脂、硫辛酸、愈创树脂、茶多酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)、L-抗坏血酸、丁香油酚、2,6-二叔丁基苯酚、2，4-二甲基-6-叔丁基苯酚、2，4-二甲基-6-叔丁基苯酚、2,6-二叔丁基对甲酚、N,N'-二仲丁基对苯二胺一种、两种或者两种以上的混合物。优选为生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、卵磷脂、硫辛酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)或它们的任何混合物，更优选为生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、硫辛酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)或它们的任何混合物，最优选为硫辛酸。

作为优选，本发明提供了一种适合肌内注射的药用制剂，它含有氟维司群、每体积制剂含有1％-50％(重量)的药学上可接受的醇、每体积制剂含有1％-25％(重量)药学上可接受的氮酮以及足够量的药学上可接受的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

作为优选，本发明提供了一种适合肌内注射的药用制剂，它含有氟维司群、每体积制剂含有5％-25％(重量)的药学上可接受的醇、每体积制剂含有2％-10％(重量)药学上可接受的氮酮以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

作为优选，本发明提供了一种适合肌内注射的药用制剂，它含有氟维司群、每体积制剂含有5％-25％(重量)的乙醇、每体积制剂含有2％-10％(重量)的N-甲基吡咯烷酮以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

作为优选，本发明提供了一种适合肌内注射的药用制剂，它含有氟维司群、每体积制剂含有1％-50％(重量)的药学上可接受的醇、每体积制剂含有1％-25％(重量)的药学上可接受的氮酮、每体积制剂含有0.5％-10％(重量)的抗氧化剂和足够量的药学上可接受的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

作为优选，本发明提供了一种适合肌内注射的药用制剂，它含有氟维司群、每体积制剂含有5％-25％(重量)的乙醇、每体积制剂含有2％-10％(重量)的N-甲基吡咯烷酮、每体积制剂含有0.5％-10％(重量)的抗氧化剂以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

作为优选，本发明提供了一种适合肌内注射的药用制剂，它含有氟维司群、每体积制剂含有5％-25％(重量)的乙醇、每体积制剂含有2％-10％(重量)的N-甲基吡咯烷酮、每体积制剂含有0.5％-10％(重量)的硫辛酸以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

作为优选，本发明提供了一种适合肌内注射的药用制剂，它含有50mg/ml的氟维司群、每体积制剂含有10％(重量)的乙醇、每体积制剂含有2.5％(重量)的N-甲基吡咯烷酮、每体积制剂含有2％(重量)的硫辛酸以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂。

本发明还提供了一种所述氟维司群药物制剂的制备方法，包含下述步骤：

(1)将适量氟维司群溶解于药学上可接受的醇中；然后再加入适量药学上可接受的氮酮混和，充分搅拌溶解；

(2)加入足够量的蓖麻油，配制得到含有10mg/ml-150mg/ml的氟维司群、每体积制剂含有1％-25％(重量)的药学上可接受的氮酮、每体积制剂含有1％-50％(重量)的药学上可接受的醇以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂的药物制剂。

优选的，可在步骤(1)中加入抗氧化剂，以使步骤(2)配制的药物制剂中每体积制剂包含0.5％-10％(重量)的抗氧化剂。药学上可接受的醇、药学上可接受的氮酮和抗氧化剂的定义如前所述。

作为优选，本发明还提供了所述氟维司群药物制剂的制备方法，包含下述步骤：

(1)将适量氟维司群溶解于乙醇中；然后再加入适量硫辛酸和药学上可接受的氮酮混和，充分搅拌溶解；

(2)加入足够量的蓖麻油，配制得到含有50-100mg/ml的氟维司群、每体积制剂含有5％-25％(重量)的乙醇、每体积制剂含有2％-10％(重量)的N-甲基吡咯烷酮、每体积制剂含有0.5％-10％(重量)的硫辛酸以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂的药物制剂；

在配制时，步骤(2)所得溶液可用0.22um滤器过滤，即可用于制剂灌封。

本发明制备的氟维司群药物制剂是发明人通过大量的摸索实验制备得到。发明人意外发现，利用药学上可接受的氮酮和药学上可接受的醇代替上市处方中的苯甲酸苄酯和苯甲醇，氟维司群药用制剂在克服已上市产品刺激性和安全性不足的同时，取得足够高的活性成分浓度以低注射体积适合患者给药，并且取得治疗上有效的释放率，从而与上市产品具有相似的体外和体内释放效果，符合仿制药药品注册法规要求。

为了进—步阐明本发明，提供了下列例子，这些例子仅仅是为了进一步说明本发明，并不意味着作为一种限制。

附图说明

图1，含有不同辅料的氟维司群制剂处方的体外释放度曲线。

图2，每体积制剂含有2.5％(重量)NMP的氟维司群制剂处方的体外释放度曲线。

图3，每体积制剂含有5％(重量)NMP的氟维司群制剂处方的体外释放度曲线。

图4，大鼠肌肉注射自制制剂和原研制剂的血药浓度随时间变化曲线。

具体实施方式#

实施例一氟维司群在不同溶剂中的溶解情况

将氟维司群分别溶解在不同的溶剂中，其溶解情况见表1：

表1 氟维司群在不同溶剂中的溶解情况(25℃)

从上述试验可知：氟维司群在蓖麻油中的溶解性比其他的油基质中好，有利于药物的缓释；氟维司群在NMP和乙醇中溶解性好，分别为864mg/ml和>200mg/ml。

实施例二漏槽条件的确定(37℃，体外释放方法的确定)

测定不同增溶剂对药物在PBS7.4中的增溶效果，从而得到能达到符合漏槽条件的增溶效果的增溶剂。

从上述试验可知：体外释放条件为含0.25％SDS的PBS(pH7.4)缓冲液500mL，37℃，50rpm恒温水浴摇床，0.5mL(含药25mg)处方，直接释放法(漏槽条件：5倍)。

表2 增溶剂对FVT的增溶效果

增溶剂	溶解度(mg/ml)
		1.0％SDS	0.95
0.5％SDS	0.55
		0.2％SDS	0.18
5％Tween 80	0.37
		5％ HP-β-CD	0.12

实施例三考察氟维司群不同制剂处方的体外释放度

按表3配制处方溶液，然后将配制好的溶液用0.22μm滤器过滤。

表3 氟维司群不同制剂处方组成

将上述几组制剂处方按照以下条件进行体外释放度测定实验：在含有0.25％十二烷基硫酸钠的500ml、pH7.4 PB缓冲液中加入0.5ml样品，37℃条件下，在100rpm的恒温水浴振荡器中往复式震荡保温。定时取样检测。试验结果如下：

表4 氟维司群不同制剂处方的体外释放度检测结果

从上述试验可知，处方1和处方7具有极为相似的体外释放曲线(图1)。含有乙醇及NMP的氟维司群制剂处方和含有苯甲醇及苯甲酸苄酯的上市处方具有相似的体外药物释放效果。

实施例四考察抗氧化剂

将氟维司群原粉加入到乙醇中，充分搅拌边溶解后，分别加入一定量的抗氧化剂，再向上述溶液中分别加入一定量的氮酮。最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤。加入抗氧化剂的种类和用量见表2，制剂的组成如下：

表5 抗氧化剂的种类和用量

制剂编号	抗氧化剂种类	抗氧化剂用量
			1	丁基羟基茴香醚(BHA)	0.02％
2	丁基羟基茴香醚(BHA)	0.03％
			3	二丁基羟基甲苯(BHT)	0.03％
4	BHA+BHT	0.03％+0.03％
			5	生育酚(VE)	0.05％
6	没食子酸丙酯(PG)	0.05％
			7	没食子酸丙酯(PG)	0.1％
8	没食子酸丙酯(PG)	0.5％
			9	没食子酸丙酯(PG)	2％
10	硫辛酸	2％
			11	己二酸(Adipic acid)	1％
12	抗坏血酸棕榈酸酯(AP)	1％

将上述制剂放入60℃进行10天稳定性考察,用HPLC法检测样品的纯度。具体结果如下：

表6 60℃条件下稳定性考察结果

从上述试验可知：硫辛酸的抗氧化效果最好。

实施例五制剂稳定性试验

将氟维司群原粉加入到乙醇中，充分搅拌边溶解后，分别加入一定量的抗氧化剂，再向上述溶液中分别加入一定量的氮酮。最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤。制剂的组成如下：

将上述制剂分别放入37℃、25℃和4℃进行稳定性考察,用HPLC法检测样品的纯度。具体结果见表7、表8和表9。

表7 37℃条件下稳定性考察结果

表8 25℃条件下稳定性考察结果

表9 4℃条件下稳定性考察结果

从上述稳定性试验结果可知，本发明处方的稳定性明显优于原研厂家已上市制剂。

实施例六考察不同制剂处方体外释放度试验

将氟维司群原粉加入到乙醇中，充分搅拌边溶解后，分别加入一定量的抗氧化剂，再向上述溶液中分别加入一定量的氮酮。最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤。加入氮酮的种类和用量见表10。制剂的组成如下：

表10 助溶剂的种类和用量

编号	NMP用量	95％乙醇用量
			制剂1	2.5％	5％
制剂2	2.5％	7.5％
			制剂3	2.5％	10％
制剂4	2.5％	12.5％
			制剂5	5％	5％
制剂6	5％	7.5％
			制剂7	5％	10％

将上述几组制剂处方和商业化产品Faslodex按照以下条件进行体外释放度测定实验：在含有0.25％十二烷基硫酸钠的500ml、pH7.4PB缓冲液中加入0.5ml样品，37℃条件下，在100rpm的恒温水浴振荡器中往复式震荡保温。定时取样检测。试验结果如下11和表12，体外释放曲线见图2和图3。

表11 氟维司群不同制剂处方的体外释放度检测结果

取样时间(d)	制剂1	制剂2	制剂3	制剂4	原研制剂
						0	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000
0.042	8.561	3.896	10.545	4.550	8.868
						0.083	16.813	6.996	8.699	10.380	13.868
0.167	31.482	14.634	19.571	14.800	22.220
						0.333	35.237	26.526	32.771	28.810	38.766
1	29.510	39.774	44.752	42.790	47.788
						2	33.990	41.792	48.044	47.410	67.796
3	35.561	46.602	63.481	51.830	67.951
						5	47.786	71.514	74.930	54.870	72.121
7	46.097	73.350	73.414	67.890	71.928
						14	52.988	78.410	74.910	79.840	75.450
21	49.999	78.390	73.380	64.070	78.830

表12 氟维司群不同制剂处方的体外释放度检测结果

取样时间d	制剂5	制剂6	制剂7	原研制剂
					0	0.000	0.000	0.000	0.000
0.042	2.417	5.896	17.443	8.868
					0.083	4.346	6.996	23.422	13.868
0.167	6.657	14.634	33.935	22.220
					0.333	10.571	20.526	48.209	38.766
1	19.799	45.774	67.285	47.788
					2	66.644	78.792	71.975	67.796
3	85.453	76.602	70.636	67.951
					5	83.401	74.514	74.296	72.121
7	85.687	77.350	76.328	71.928
					14	87.010	83.410	81.457	75.450
21	70.770	80.390	80.999	78.830

从上述试验可知，每体积制剂含有2.5％(重量)或5％(重量)NMP的氟维司群制剂处方和原研制剂处方具有相似的体外药物释放效果。

实施例七制剂的配制

将氟维司群溶于95％乙醇，然后和N-甲基吡咯烷酮混和，充分搅拌溶解后，再加入一定量的蓖麻油。制剂1加入硫辛酸，制剂2不加硫辛酸。最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤。

制剂1：

制剂2：

实施例八动物体内药物动力学实验

雄性SD大鼠，30只，体重190-210g，适应性饲养5天，不禁食水，随机分成3组，每组10只。每组各只大鼠右后肢外侧肌肉，照Z形注射法给予制剂1、制剂2或原研制剂(商品名FASLODEX，采购自AstraZeneca公司)溶液各0.2ml。各组大鼠体重按照200g计，每只给氟维司群10mg，防止药液外渗。给药后记录时间，分别与给药前和给药后0.25，0.5，1，2，3，5，7，9，12，15天各取尾静脉血(取血后要消毒)0.5ml，置于肝素抗凝的试管中。血样采集完后，3000rpm，4℃，离心10min，定量取血浆0.1ml，用LC-MS/MS发测定血浆中氟维司群的浓度，血药浓度随时间变化曲线如图4所示。

试验结果表明，本发明制剂具有良好的体内缓释效果，注射后氟维司群治疗有效血浆浓度持续至少2周，浓度高于2.5ng/ml。本发明制剂与上市处方FASLODEX体内药代曲线相似。

Claims

1.一种适合肌内注射的氟维司群药物制剂，含有10mg/ml-150mg/ml的氟维司群、每体积制剂含有1％-25％(重量)的药学上可接受的氮酮、每体积制剂含有1％-50％(重量)的药学上可接受的醇和足够量的药学上可接受的蓖麻油酸酯赋形剂。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂中药学上可接受的氮酮选自N-甲基-2-吡咯烷酮或N-乙基-2-吡咯烷酮。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂中药学上可接受的醇选自乙醇、苯甲醇、叔丁醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的任何混合物。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂中每体积制剂还包含0.5％-10％(重量)的抗氧化剂。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂中抗氧化剂选自生育酚、鼠尾草酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、卵磷脂、硫辛酸、愈创树脂、茶多酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)、L-抗坏血酸、丁香油酚、2,6-二叔丁基苯酚、2，4-二甲基-6-叔丁基苯酚、2，4-二甲基-6-叔丁基苯酚、2,6-二叔丁基对甲酚、N,N'-二仲丁基对苯二胺一种、两种或者两种以上的混合物。优选为生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、卵磷脂、硫辛酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)或它们的任何混合物。

6.一种适合肌内注射的氟维司群药物制剂，含有氟维司群、每体积制剂含有1％-50％(重量)的药学上可接受的醇、每体积制剂含有1％-25％(重量)药学上可接受的氮酮以及足够量的药学上可接受的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂中含有氟维司群、每体积制剂含有1％-50％(重量)的药学上可接受的醇、每体积制剂含有1％-25％(重量)的药学上可接受的氮酮、每体积制剂含有0.5％-10％(重量)的抗氧化剂和足够量的药学上可接受的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂中含有氟维司群、每体积制剂含有5％-25％(重量)的乙醇、每体积制剂含有2％-10％(重量)的N-甲基吡咯烷酮、每体积制剂含有0.5％-10％(重量)的硫辛酸以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便使得制剂的氟维司群含量至少为45mg/ml。

9.一种氟维司群药物制剂的制备方法，包含下述步骤：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法包含下述步骤：

(2)加入足够量的蓖麻油，配制得到含有50-100mg/ml的氟维司群、每体积制剂含有5％-25％(重量)的乙醇、每体积制剂含有2％-10％(重量)的N-甲基吡咯烷酮、每体积制剂含有0.5％-10％(重量)的硫辛酸以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂的药物制剂。