CN108883118A - 医药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种医药组合物，其包含相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的氟维司群、满足(1)～(4)的水性溶剂及满足(A)和(B)的药学上可接受的非水性载体。(1)包含相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的乙醇。(2)包含相对于医药组合物的总质量为3质量％以上的、选自丙二醇和1,3‑丁二醇中的至少一种多元醇。(3)苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％。(4)水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为15～50质量％。(A)苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。(B)非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40～75质量％。

Description

医药组合物

技术领域

本发明涉及一种医药组合物。

背景技术

氟维司群(7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-

1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)为雌激素受体拮抗剂，作为肌肉注射制剂，以FASLODEX(注册商标)的商品名，由AstraZeneca plc销售。FASLODEX包含标示量为50mg/mL的氟维司群，且作为添加剂包含乙醇、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油，并且以预先填充有5mL的注射器的形式进行供应。

在临床上，将2支注射器的量即合计10mL的制剂(氟维司群500mg)作为1次的给药剂量而进行应用。

近年来，报道有各种关于含有氟维司群的医药制剂。

例如在日本专利第3713237号公报及日本特表2004-534093号公报中公开有含有氟维司群、药学上可接受的醇类(乙醇、苄醇等)、苯甲酸苄酯及蓖麻油的适于肌肉注射的医药制剂。

在日本特表2009-509942号公报中公开有含有氟维司群、制药上可接受的醇(乙醇、苄醇等)、丙二醇或聚乙二醇及蓖麻油的制剂。

发明内容

发明要解决的技术课题

如上述，现有的含有氟维司群的肌肉注射制剂，需要将5mL液体注射在2处，因此对于患者来说负担大。为了减少对患者的负担，需要将注射部位减少为1处，或者减少针对每1处注射部位的给药剂量，而这需要在医药制剂中含有更高浓度的氟维司群。

然而，若将以高浓度含有氟维司群的医药制剂进行肌肉注射，则氟维司群在注射部位中析出，因析出的粒子状氟维司群，会发生引发组织刺激(即疼痛)或炎症的问题。

关于上述问题点，在日本专利第3713237号公报中记载有如下内容：通过调整醇类、苯甲酸苄酯及蓖麻油掺合量来实现含有45mg/mL以上的氟维司群的医药制剂，然而若将专利第3713237号公报中记载的医药制剂进行肌肉注射，则因在注射部位存在粒子状氟维司群而有可能引发明显的组织刺激或炎症。

在日本特表2004-534093号公报中记载有如下内容：与日本专利第3713237号公报中记载的医药制剂相比，提高醇类及苯甲酸苄酯的掺合量，由此实现含有100mg/mL以上的氟维司群的医药制剂，然而若将日本特表2004-534093号公报中记载的医药制剂进行肌肉注射，则在注射部位发生沉积，会引发比日本专利第3713237号公报中记载的医药制剂更强烈的组织刺激或炎症。

关于日本特表2009-509942号公报中记载的制剂，本发明人等确认的结果，相对于制剂的总质量，可以含有10质量％(即100mg/mL)以上的氟维司群。然而，针对日本特表2009-509942号公报中记载的制剂，本发明人等进行了设想肌肉注射后的环境的评价试验(在后述的实施例中记载的析出性的评价试验)的结果，确认到了氟维司群的析出。

即，即使能够在医药制剂中以高浓度含有氟维司群，但在肌肉注射后，与体液接触时可能会析出氟维司群这一问题，成为尚待解决的问题而遗留下来。

本发明的一实施方式鉴于上述情况而实施，其课题在于提供一种比以往以高浓度含有氟维司群，且与体液接触时，也不易发生氟维司群的析出的医药组合物。

用于解决技术课题的手段

用于解决上述问题的具体方法包括以下实施方式。

[1]一种医药组合物，其包含氟维司群、水性溶剂及药学上可接受的非水性载体，氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，水性溶剂满足下述(1)～(4)的条件，且药学上可接受的非水性载体满足下述(A)和(B)的条件。

(1)包含相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的乙醇。

(2)包含相对于医药组合物的总质量为3质量％以上的选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇。

(3)苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％。

(4)水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为15质量％以上且50质量％以下。

(A)苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。

(B)药学上可接受的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下。

[2]根据[1]所述的医药组合物，其中，氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且14质量％以下。

[3]根据[1]或[2]所述的医药组合物，其中，选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇为丙二醇。

[4]根据[1]～[3]中任一项所述的医药组合物，其中，药学上可接受的非水性载体为蓖麻油、或蓖麻油和不同于蓖麻油的植物油的混合物。

[5]根据[4]所述的医药组合物，其中，不同于蓖麻油的植物油为选自包括芝麻油、花生油、大豆油、山茶油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、菜籽油及构成脂肪酸的平均碳原子数为6以上且12以下的脂肪酸甘油三酯的组中的至少一种植物油。

[6]根据[4]所述的医药组合物，其中，不同于蓖麻油的植物油为选自芝麻油及花生油中的至少一种植物油。

[7]根据[1]～[6]中任一项所述的医药组合物，其中，药学上可接受的非水性载体还满足下述(C)和(D)的条件。

(C)包含相对于医药组合物的总质量为40质量％以上的蓖麻油。

(D)不同于蓖麻油的植物油的含有率相对于医药组合物的总质量小于20质量％。

[8]根据[1]～[7]中任一项所述的医药组合物，其中，乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下。

[9]根据[1]～[8]中任一项所述的医药组合物，其中，选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下。

[10]一种医药组合物，其包含氟维司群、水性溶剂及药学上可接受的非水性载体，氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，水性溶剂满足下述(i)～(iv)的条件，且药学上可接受的非水性载体满足下述(a)～(d)的条件。

(i)包含相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下的乙醇。

(ii)包含相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下的丙二醇。

(iii)苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％。

(iv)水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为20质量％以上且40质量％以下。

(a)苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。

(b)包含相对于医药组合物的总质量为40质量％以上的蓖麻油。

(c)选自芝麻油及花生油中的至少一种植物油的含有率相对于医药组合物的总质量小于20质量％。

(d)药学上可接受的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下。

[11]根据[1]～[10]中任一项所述的医药组合物，其中，苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为2质量％以下。

[12]根据[1]～[11]中任一项所述的医药组合物，其用于肌肉注射。发明效果

根据本发明的一实施方式，提供一种比以往以高浓度含有氟维司群，且与体液接触时，也不易发生氟维司群的析出的医药组合物。

具体实施方式

以下，对应用了本发明的医药组合物的实施方式的一例进行说明。然而，本发明并不受以下的实施方式的任何限制，在本发明的一实施方式的目的的范围内，能够进行适当的变更而实施。

在本说明书中，用“～”表示的数值范围是指，将记载于“～”的前后的数值分别作为最小值和最大值而包含的范围。

在本说明书中阶段性记载的数值范围，某一数值范围中记载的上限值或下限值可以替换为其他阶段性记载的数值范围的上限值或下限值。而且，本公开中记载的数值范围，某一数值范围中记载的上限值或下限值可以替换为实施例所示的值。

在本说明书中，关于医药组合物中的各成分的量，当医药组合物中存在多种符合各成分的物质时，除非另有说明，则是指医药组合物中存在的多种物质的合计量。

在本说明书中，关于“工序”这一用语，不仅包含独立工序，即使是在无法与其他工序明确区分的情况下，只要可以实现该工序预期的目的，则也包含在本用语中。

在本说明书中，“低温”一般是指将含有氟维司群作为有效成分的医药组合物进行冷藏保存时适用的温度，具体而言是指2℃～8℃的范围。

[医药组合物]

本实施方式的医药组合物包含氟维司群、水性溶剂及药学上可接受的非水性载体(以下，也简称为“非水性载体”。)，氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，水性溶剂满足下述(1)～(4)的条件，且药学上可接受的非水性载体满足下述(A)和(B)的条件。

(1)包含相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的乙醇。(2)包含相对于医药组合物的总质量为3质量％以上的、选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇(以下，也称为“特定多元醇”。)。(3)苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％。(4)水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为15质量％以上且50质量％以下。

(A)苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。(B)药学上可接受的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下。

以往的含有氟维司群的肌肉注射制剂给药的液量多，而且，需要注射2处部位，因此可以说患者的负担大。为了减少对患者的负担，可以考虑例如通过使医药制剂中含有更高浓度的氟维司群而将注射部位减少为1处或者减少针对每1处注射部位的给药剂量。然而，若将以高浓度含有氟维司群的医药制剂进行肌肉注射，注射部位中会有氟维司群的析出。这种氟维司群的析出可能因如下原因而发生：肌肉注射后，医药制剂与体液接触，有助于提高医药制剂中的氟维司群的溶解性的水性溶剂在体液中扩散。认为在注射部位中，由于水性溶剂在体液中扩散，因此超过溶解度的氟维司群变得无法维持溶解状态而析出。由于析出的粒子状氟维司群会引发组织刺激或炎症，因此不能说优选。

至今为止所报道的含有氟维司群的医药制剂中，虽然医药制剂中能够含有高浓度的氟维司群，但是关于肌肉注射后与体液接触时有可能发生氟维司群的析出这一问题，尚未得到解决。

本实施方式的医药组合物组合含有氟维司群、满足上述(1)～(4)的条件的水性溶剂及满足(A)和(B)的条件的非水性载体，由此能够实现如下效果：即使含有相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的氟维司群，在与体液接触时，也不易发生氟维司群的析出。

以下，针对本实施方式的医药组合物的各成分，进行详细说明。

＜氟维司群＞

本实施方式的医药组合物含有氟维司群作为有效成分。

氟维司群(7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)为雌激素受体拮抗剂，作为用于治疗乳腺癌的药物而熟知。

本实施方式的医药组合物中的氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，优选为9质量％以上，更优选为9.5质量％以上。

另外，关于上限，并不特别限定，例如为30质量％以下，优选为20质量％以下，更优选为14质量％以下，进一步优选为12质量％以下。

若本实施方式的医药组合物中的氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，则能够将注射部位从以往的2处减少为1处，或者可以减少针对每1处注射部位的给药剂量，从而能够减少患者的负担。

＜水性溶剂＞

本实施方式的医药组合物包含相对于医药组合物的总质量为15质量％以上且50质量％以下的量的水性溶剂。

而且，本实施方式的医药组合物所包含的水性溶剂包含相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的乙醇和相对于医药组合物的总质量为3质量％以上的选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇(特定多元醇)，醇中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％。

在本实施方式中，“水性溶剂”是指与水的相溶性高的溶剂，具体而言是指相对于25℃的水的溶解度为1质量％以上的溶剂。

作为本实施方式中的水性溶剂，可举出乙醇、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇及苄醇等。

本实施方式的医药组合物包含相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的乙醇。

在本实施方式的医药组合物中，乙醇有助于提高医药组合物中的氟维司群的溶解性。

若本实施方式的医药组合物中的乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，则氟维司群的溶解性变得良好，能够实现以高浓度即相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的浓度含有氟维司群的医药组合物。而且，有在低温保存时很难产生浑浊的倾向。

本实施方式的医药组合物中的乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量优选为10质量％以上且30质量％以下，更优选为10质量％以上且20质量％以下。

乙醇的品质只要满足药典(日本、美国、欧洲及其他各国药典中记载的内容)标准，则并不特别限定。

作为本实施方式的医药组合物中的乙醇，可举出例如，日本药典中记载的乙醇(包含在15℃下95.1体积％～96.9体积％的乙醇)及无水乙醇(包含在15℃下99.5体积％以上的乙醇)。

本实施方式的医药组合物包含相对于医药组合物的总质量为3质量％以上的选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇(特定多元醇)。

在本实施方式的医药组合物中，特定多元醇有助于提高医药组合物中的氟维司群的溶解性。

若本实施方式的医药组合物中的特定多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为3质量％以上，则氟维司群的溶解性变得良好，能够实现以高浓度即相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的浓度含有氟维司群的医药组合物。

本实施方式的医药组合物中的特定多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量优选为5质量％以上且25质量％以下，更优选为10质量％以上且20质量％以下。

本实施方式的医药组合物可以仅包含丙二醇，也可以仅包含1,3-丁二醇，也可以包含丙二醇及1,3-丁二醇两者作为特定多元醇。

从更加提高氟维司群的溶解性的观点来看，优选本实施方式的医药组合物至少包含丙二醇作为特定多元醇，尤其优选特定多元醇为丙二醇。

本实施方式的医药组合物中，苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％。

若本实施方式的医药组合物中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％，则有如下倾向：即使医药组合物以高浓度即相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的浓度含有氟维司群，在肌肉注射后，与体液接触时也不易发生氟维司群的析出。

本实施方式的医药组合物中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量优选小于3质量％，更优选为2质量％以下，进一步优选为1质量％以下，尤其优选不包含苄醇即为0质量％。

本实施方式的医药组合物中，从抑制在低温下保存时可能产生的浑浊的观点来看，优选不会有意地掺合水。

在此所说的“不会有意地掺合水”是指，除了通过本实施方式的医药组合物中包含的各成分带入在原材料阶段含有的水分而必然含有的水及通过从大气吸湿而必然含有的水以外，不会积极地掺合水。“从大气吸湿而含有的水”中包含在医药组合物的保管中保持在医药组合物中的水。

具体而言，本实施方式的医药组合物中的水的含有率相对于医药组合物的总质量优选为5质量％以下，更优选为3质量％以下，进一步优选为2质量％以下，尤其优选为1质量％以下。

本实施方式的医药组合物中的水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为15质量％以上且50质量％以下。

若本实施方式的医药组合物中的水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为15质量％以上，则氟维司群的溶解性变得良好，能够实现以高浓度即相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的浓度含有氟维司群的医药组合物。

若本实施方式的医药组合物中的水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为50质量％以下，则能够充分确保将治疗上有效的血中氟维司群浓度保持一定期间所需的非水性载体的含有率，因此有如下倾向：肌肉注射后，医药组合物与体液接触，有助于提高医药组合物中的氟维司群的溶解性的水性溶剂在体液中扩散时，变得不易发生氟维司群的析出。

本实施方式的医药组合物中的水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量优选为20质量％以上且40质量％以下。

＜非水性载体＞

本实施方式的医药组合物包含相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下的量的药学上可接受的非水性载体。

而且，本实施方式的医药组合物中包含的非水性载体中，苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。

本实施方式的医药组合物中，非水性载体有助于将治疗上有效的血中氟维司群浓度保持一定期间。

在本实施方式中，“非水性载体”是指药学上可接受的非水性的液体物质，具体而言是指相对于25℃的水的溶解度小于1质量％的液体物质。

非水性载体只要是药学上可接受的载体，则并不特别限定。

作为非水性载体，可以举出植物油、非水性酯化合物等。

在本实施方式中，“植物油”是指通过从植物的种子、果实等提取而获得的油脂，作为植物油，优选作为医药品添加物而有使用实绩的植物油。

作为植物油，可以举出蓖麻油、芝麻油、花生油、大豆油、山茶油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、菜籽油及中链脂肪酸甘油三酯等。在此，中链脂肪酸甘油三酯是指构成甘油三酯的脂肪酸(即构成脂肪酸)的平均碳原子数为6以上且12以下的油脂。构成脂肪酸可以是饱和脂肪酸，也可以是不饱和脂肪酸。作为中链脂肪酸甘油三酯，优选碳原子数为6以上且12以下的饱和脂肪酸的甘油三酯。

作为非水性酯化合物，可以举出苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯等。

作为非水性载体，从氟维司群的溶解性及肌肉注射后的氟维司群的缓释性良好的观点来看，优选为蓖麻油，也可以是蓖麻油和不同于蓖麻油的植物油的混合物。

作为不同于蓖麻油的植物油，从氟维司群的溶解性及肌肉注射后的氟维司群的缓释性更加良好的观点来看，优选为选自包括芝麻油、花生油、大豆油、山茶油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、菜籽油及构成脂肪酸的平均碳原子数为6以上且12以下的脂肪酸甘油三酯(即，中链脂肪酸甘油三酯)的组中的至少一种植物油。

而且，作为不同于蓖麻油的植物油，从在日本及国外用作肌肉注射的注射液的使用实绩的观点来看，优选为选自包括芝麻油、花生油、大豆油、山茶油及玉米油的组中的至少一种植物油，从在日本用作肌肉注射的注射液的使用实绩的观点来看，更优选为选自芝麻油及花生油中的至少一种植物油。

本实施方式的医药组合物中包含的非水性载体，例如为蓖麻油和不同于蓖麻油的植物油的混合物时，从使肌肉注射后的氟维司群的缓释性良好的观点来看，不同于蓖麻油的植物油的种类及含有率优选考虑氟维司群的溶解度而进行设定。

例如，非水性载体为蓖麻油和不同于蓖麻油的植物油的混合物时，将氟维司群相对于蓖麻油的溶解度设为1.0的情况下，氟维司群相对于非水性载体的溶解度优选在0.70～1.0的范围。

本实施方式的医药组合物中，若氟维司群相对于非水性载体的溶解度在上述范围，则能够将治疗上有效的血中氟维司群浓度保持一定期间。

另外，在此所说的“氟维司群的溶解度”是指37℃下的溶解度。

本实施方式的医药组合物中，优选非水性载体进一步满足下述(C)及(D)的条件。

(C)包含相对于医药组合物的总质量为40质量％以上的蓖麻油。

(D)不同于蓖麻油的植物油的含有率相对于医药组合物的总质量小于20质量％。

关于本实施方式的医药组合物，通过非水性载体进一步满足上述(C)及(D)的条件而有与体液接触时更加不易发生氟维司群的析出的倾向。

本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。

若本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％，则有如下倾向：即使医药组合物以高浓度即相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的浓度含有氟维司群，在肌肉注射后，与体液接触时也变得不易发生氟维司群的析出。

本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量优选小于0.5质量％，更优选小于0.3质量％，进一步优选小于0.1质量％，尤其优选不包含苯甲酸苄酯即为0质量％。

本实施方式的医药组合物中，非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下。

若本实施方式的医药组合物中的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上，则能够将治疗上有效的血中氟维司群浓度保持一定期间，并有如下倾向：肌肉注射后，医药组合物与体液接触，有助于提高医药组合物中的氟维司群的溶解性的水性溶剂在体液中扩散时，变得不易发生氟维司群的析出。

若本实施方式的医药组合物中的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为75质量％以下，则能够确保用于提高医药组合物中的氟维司群的溶解性的水性溶剂的含有率。

本实施方式的医药组合物中的非水性载体的含有率，相对于医药组合物的总质量优选为50质量％以上且70质量％以下，更优选为55质量％以上且70质量％以下。

本实施方式的医药组合物中，除了氟维司群、水性溶剂及药学上可接受的非水性载体以外，根据需要还可以包含药学上可接受的添加剂(以下，还称为“其他添加剂”。)。另外，将本实施方式的医药组合物应用于肌肉注射时优选还包括适于肌肉注射的添加剂。

作为其他添加剂，可以举出甘油、抗坏血酸或其盐、盐酸、葡萄糖酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、硼酸或其盐、磷酸或其盐、硫酸或其盐、酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、甘氨酸、组氨酸或其盐、ε-氨基己酸、精氨酸或其盐、半胱氨酸或其盐、蛋氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬氨酸或其盐、谷氨酸或其盐、硫代甘油、巯基乙酸或其盐、牛磺酸、乙二胺四乙酸钠、利多卡因或其盐、烟酰胺、三氯叔丁醇、肌酸酐、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、山梨坦倍半油酸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、硫柳汞、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80等。

然而，其他添加剂并不限于这些。

本实施方式的医药组合物包含其他添加剂时，可以仅包含1种其他添加剂，也可以包含2种以上。

本实施方式的医药组合物包含其他添加剂时，医药组合物中的其他添加剂的含有率相对于医药组合物的总质量优选为10质量％以下，更优选为5质量％

以下，进一步优选为3质量％以下。

作为本实施方式的医药组合物的优选的组成例，可以举出例如以下所示的组成。具有以下组成的本实施方式的医药组合物在肌肉注射后，与体液接触时更不易发生氟维司群的析出。

上述组成为如下：包含氟维司群、水性溶剂及药学上可接受的非水性载体，氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上(更优选为8质量％以上且12质量％以下)，水性溶剂满足下述(i)～(iv)的条件，且药学上可接受的非水性载体满足下述(a)～(d)的条件。

(i)包含相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下的乙醇。

(ii)包含相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下的丙二醇。

(iii)苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％。

(iv)水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为20质量％以上且40质量％以下。

(a)苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。

(b)包含相对于医药组合物的总质量为40质量％以上的蓖麻油。

(c)选自芝麻油及花生油中的至少一种植物油的含有率相对于医药组合物的总质量小于20质量％。

(d)药学上可接受的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下。

[医药组合物的用途]

本实施方式的医药组合物能够优选用于肌肉注射。

根据本实施方式的医药组合物，以高浓度(例如，相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的浓度)含有氟维司群，且肌肉注射后，与体液接触时不易发生氟维司群的析出，因此能够将注射部位从以往的2处减少为1处，或者能够减少针对每1处注射部位的给药剂量，由此能够减少患者的负担。而且，本实施方式的医药组合物在以下方面也适于肌肉注射的医药制剂：氟维司群的溶解性良好，且即使在低温下保存，医药组合物中包含的成分也不易发生相分离或析出，氟维司群等成分被混合良好的状态保持稳定。

而且，本实施方式的医药组合物含有氟维司群作为有效成分，因此能够优选用于乳腺癌、子宫肌瘤及子宫内膜异位症的治疗。

[医药组合物的制造方法]

本实施方式的医药组合物的制造方法，只要能够制造已述的医药组合物，并不特别限定。

作为制造本实施方式的医药组合物的方法，从容易获得所包含的成分被混合均匀的医药组合物的观点考虑，优选在以下说明的本实施方式的医药组合物的制造方法。

本实施方式的医药组合物的制造方法(以下，也称为“本实施方式的制造方法”。)具有混合氟维司群、乙醇及选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇(特定多元醇)，并获得氟维司群的溶解液的工序(以下，也称为“第1工序”。)以及混合所获得的氟维司群的溶解液和药学上可接受的非水性载体，并获得医药组合物的工序(以下，也称为“第2工序”。)。

本实施方式的制造方法与一并混合氟维司群、乙醇、特定多元醇及药学上可接受的非水性载体的情况相比，具有容易获得所包含的成分被混合均匀的医药组合物的优点。

以下，对本实施方式的制造方法进行说明，但对与已述的医药组合物共同的事项，例如医药组合物中包含的成分及其量，省略说明。

＜第1工序＞

第1工序是混合氟维司群、乙醇及特定多元醇，并获得氟维司群的溶解液的工序。

已述的医药组合物包含其他添加剂时，优选混合氟维司群、乙醇、特定多元醇及其他添加剂，并获得氟维司群的溶解液。

第1工序中，所混合的各成分只要混合即可，可以一次性混合所有成分，也可以将各成分分成几部分混合。

作为混合的方法，并不特别限定，例如可以举出基于搅拌的混合。

作为混合时的温度条件，并不特别限定，例如能够根据所混合的成分的组成(种类及量)等来适当设定。

在第1工序中，通常在环境温度15℃～60℃的条件下，混合氟维司群、乙醇及特定多元醇，并获得氟维司群的溶解液。

＜第2工序＞

第2工序是混合在第1工序中获得的氟维司群的溶解液和药学上可接受的非水性载体(例如，蓖麻油)，并获得医药组合物的工序。

作为混合的方法，并不特别限定，例如可以举出基于搅拌的混合。

在第2工序中，可以一次性混合氟维司群的溶解液和药学上可接受的非水性载体，也可以例如以一边搅拌氟维司群的溶解液，一边慢慢地添加药学上可接受的非水性载体的方式混合氟维司群的溶解液和药学上可接受的非水性载体。

混合时的温度条件，并不特别限定。

在第2工序中，通常在环境温度15℃～60℃的条件下，混合氟维司群的溶解液和药学上可接受的非水性载体，并获得医药组合物。

＜其他工序＞

本实施方式的制造方法，可以根据需要具有第1工序及第2工序以外的其他工序。而且，第1工序及第2工序可以包括多个工序而构成。

作为其他工序，可以举出对医药组合物灭菌的工序、将医药组合物填充于容器的工序等。

作为灭菌的工序，优选使用灭菌过滤器的过滤灭菌法。

[医药组合物的容器]

作为填充本实施方式的医药组合物的容器，可以举出小药瓶、安瓿瓶、注射器等。

这些当中，从在医疗现场的操作性的观点考虑，作为填充本实施方式的医药组合物的容器，优选为注射器，更优选为玻璃制注射器。即，作为本实施方式的医药组合物的剂型，优选为预先将医药组合物填充于注射器的预充式注射器。

[其他]

本发明的另一实施方式还包括乳腺癌的治疗方法，该治疗方法包含将含有氟维司群作为有效成分的已述的医药组合物向成为乳腺癌的治疗对象的患者进行给药的内容。

而且，本发明的又一实施方式还包括子宫肌瘤的治疗方法，该治疗方法包含将含有氟维司群作为有效成分的已述的医药组合物向成为子宫肌瘤的治疗对象的患者进行给药的内容。

而且，本发明的又一实施方式还包括子宫内膜异位症的治疗方法，该治疗方法包含将含有氟维司群作为有效成分的已述的医药组合物向成为子宫内膜异位症的治疗对象的患者进行给药的内容。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行更进一步具体的说明，本发明只要不超出其主旨，并不被以下的实施例限定。

[医药组合物的制造]

＜实施例1＞

在放入了搅拌器的洁净的玻璃容器内，将氟维司群10质量份、乙醇11质量份及作为特定多元醇的丙二醇(PG)14质量份称量后，进行搅拌，使氟维司群溶解，获得了氟维司群的溶解液。接着，向所获得的氟维司群的溶解液加入蓖麻油，将总量调整为100质量份之后，进一步进行搅拌使其均匀而获得了实施例1的医药组合物。

＜实施例2～53、101及102、以及比较例1～66及101＞

将医药组合物的组成变更为下述表1～10所示的组成，除此以外，进行了与实施例1相同的操作，获得了实施例2～53、101及102、以及比较例1～66及101的医药组合物。

[评价]

1.有无浑浊

关于在上述获得的实施例1～53、101及102、以及比较例1～66及101的各医药组合物，各称取至少1mL至无色透明的玻璃瓶(5mL容量)，保存于冰箱(环境温度：2℃～8℃)。从保存开始经过1小时以上之后，从冰箱取出玻璃瓶。取出后立即用KimWipes(注册商标)擦拭在玻璃瓶表面产生的雾气，之后目视观察放入玻璃瓶的医药组合物，确认有无浑浊。将结果示于表1～10。

另外，在表1～10中，将在放入玻璃瓶的医药组合物中未确认到浑浊的情况标记为“无”，确认到浑浊的情况标记为“有”。

在上述评价中，在放入玻璃瓶的医药组合物中未确认到浑浊(即，医药组合物澄清)的状态表示所包含的成分被混合均匀的状态，并表示在低温(2℃～8℃)下保存期间，医药组合物中包含的成分未发生相分离或析出，氟维司群等成分被混合良好的状态保持稳定。

另一方面，在放入玻璃瓶的医药组合物中确认到浑浊的状态表示所包含的成分未被混合均匀的状态，并表示在低温(2℃～8℃)下保存期间，医药组合物中包含的成分中的任一种发生了相分离或析出，不能说是适于肌肉注射的制剂。

2.氟维司群的溶解性

向在上述获得的实施例1～53、101及102、以及比较例1～66及101的各医药组合物，进一步添加至少饱和量的氟维司群，在15℃～30℃的条件下至少搅拌1天以上，之后以10000rpm(每分钟转速，round per minute)以上、10分钟以上的条件进行离心分离，去除过剩的氟维司群，获得了上清液。

利用下述条件的高速液相色谱法(HPLC)测定了溶解于所获得的上清液中的氟维司群的量，计算了氟维司群的溶解度(质量％)。

然后，根据下述式(I)计算溶解比率(质量％)，并按照下述评价标准评价了氟维司群的溶解性。

溶解比率(质量％)＝〔制造医药组合物时放入的氟维司群的掺合量(质量％)〕/〔氟维司群的溶解度(质量％)〕×100……式(I)

另外，氟维司群的溶解比率越低，则表示医药组合物的充分且均匀地包含治疗上所需的氟维司群的能力越高。

若评价结果为“A”、“B”或“C”，则判断为在容许范围内。

～评价基准～

A：溶解比率为70质量％以下。

B：溶解比率大于70质量％且80质量％以下。

C：溶解比率大于80质量％且90质量％以下。

D：溶解比率大于90质量％。

-HPLC条件-

管柱：XBridge C8(产品名；粒径：3.5μm，管柱大小：4.6mm×150mm，Waters公司)

流动相A：甲醇/水＝70/30

流动相B：甲醇

梯度条件(流动相B的比率)：0％(开始)→0％(12分钟)→100％(12.1分钟)→100％(20分钟)→0％(20.1分钟)→0％(30分钟，停止)

检测波长：225nm

流量：1.0mL/分钟

管柱温度：40℃

3.析出性

在上述获得的实施例1～53、101及102、以及比较例1～66及101的各医药组合物中，针对在上述的1.有无浑浊的评价试验中，未确认到浑浊，且在上述2.氟维司群的溶解性的评价试验中，氟维司群的溶解度为10.0质量％以上的医药组合物，进行了析出性的评价。

另外，析出性的评价试验的目的在于，确认医药组合物与体液接触时，是否有医药组合物中的氟维司群的析出，是通过代替人体体液使用了显示出与人体体液的渗透压几乎相同的渗透压的生理盐水的模型实验来进行的。

各称取包含50mg的氟维司群的量(例如，实施例1的医药组合物的情况下为0.5mL)的各医药组合物，静静地滴加至放入无色透明的玻璃瓶(30mL容量)的生理盐水20mL中。接着，密封玻璃瓶，在25℃的恒温室静置3天后，回收油相(即，由医药组合物的非水性载体形成的相)，目视观察油相的状态，确认了有无析出及其状态。将结果示于表1～10。

另外，在表1～10中，将在油相中未确认到析出的情况标记为“A”，确认到略微的析出的情况标记为“B”，确认到显著的析出的情况标记为“C”。若是“A”或“B”，则实用上不会有问题。

而且，对所回收的油相，以10000rpm以上、10分钟以上的条件进行了离心分离，获得了上清液。对所获得的上清液进行HPLC分析，测定溶解于油相的氟维司群的浓度A(mg/g)，并根据下述式(1)，计算了油相中溶解比率(质量％)。另外，以与上述的2.氟维司群的溶解性中的HPLC条件相同的条件进行了HPLC分析。将结果示于表1～10。

油相溶解比率(质量％)＝〔利用HPLC分析测定的溶解于油相的氟维司群的浓度A(mg/g)〕/〔氟维司群全部溶解时的油相中的氟维司群的浓度B(mg/g)〕×100……式(1)

另外，根据下述式(2)计算了氟维司群全部溶解时的油相中的氟维司群的浓度B(mg/g)。

油相中的氟维司群的浓度B(mg/g)＝〔医药组合物中的氟维司群的含有率(质量％)〕×1000/[〔医药组合物中的氟维司群的含有率(质量％)〕+〔医药组合物中的非水性载体的合计含有率(质量％)〕]……式(2)

上述评价中，油相溶解比率越接近100质量％，则表示将医药组合物滴加至生理盐水后，不易在油相中析出氟维司群，从而越充分维持氟维司群超出原本的溶解度而溶解的状态(所谓过饱和状态)。

若油相溶解比率为70质量％以上，则判断为析出得到了充分的抑制。

另外，在表1～10中，将油相溶解比率为70质量％以上的情况标记为“良好”，将小于70质量％的情况标记为“不良”。

在表1～10中，“-”表示没有符合的内容。

在表1～10中，“NT”表示未进行试验。

在表1～10中，将“氟维司群”标记为“FLV”，将“乙醇”标记为“EtOH”，将“丙二醇”标记为“PG”，将“1,3-丁二醇”标记为“1,3-BG”，将“苄醇”标记为“BnOH”，将“苯甲酸苄酯”标记为“BnBz”。

表10中的“中链脂肪酸甘油三酯”是SaSol公司制的中链脂肪酸甘油三酯(商品名：MYGLYOL(注册商标)812、构成脂肪酸：辛酸及癸酸)。

按照下述表11中记载的评价基准进行了表1～10中的综合评价。

[表11]

如表1～10所示，关于实施例1～53、101及102的医药组合物，即使滴加至生理盐水也不易发生氟维司群的析出。而且，关于实施例1～53、101及102的医药组合物，氟维司群的溶解性良好，且即使在低温下保存，医药组合物中包含的成分也不易发生相分离或析出，氟维司群等成分被混合良好的状态保持稳定。

从这些结果可以明确以下内容：实施例1～53、101及102的医药组合物即使含有相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的比以往(5质量％)高浓度的氟维司群，与体液接触时，也不易发生氟维司群的析出，是适于肌肉注射的医药制剂。

另一方面，在比较例1～66及101的医药组合物中，若含有相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的比以往高浓度的氟维司群，则在有无浑浊、氟维司群的溶解性及析出性的评价中的至少一个以上的评价中，未得出良好的结果。

关于2016年4月6日申请的日本专利申请2016-076759号、2016年10月17日申请的日本专利申请2016-203705号及2017年3月28日申请的日本专利申2017-063914号的公开，其全部内容通过参考并入本说明书。

本说明书所记载的全部文献、专利申请以及技术标准，与具体且分别地记载将各个文献、专利申请以及技术标准通过参照而引入的情况相同程度地，通过参照而引入本说明书中。

Claims (12)

1.一种医药组合物，其包含氟维司群、水性溶剂及药学上可接受的非水性载体，

氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，水性溶剂满足下述(1)～(4)的条件，且药学上可接受的非水性载体满足下述(A)和(B)的条件，

(1)包含相对于医药组合物的总质量为8质量％以上的乙醇；

(2)包含相对于医药组合物的总质量为3质量％以上的选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇；

(3)苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％；

(4)水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为15质量％以上且50质量％以下；

(A)苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％；

(B)药学上可接受的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下。

2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，

氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且14质量％以下。

3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，

选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇为丙二醇。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，

药学上可接受的非水性载体为蓖麻油、或蓖麻油和不同于蓖麻油的植物油的混合物。

5.根据权利要求4所述的医药组合物，其中，

不同于蓖麻油的植物油为选自包括芝麻油、花生油、大豆油、山茶油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、菜籽油及构成脂肪酸的平均碳原子数为6以上且12以下的脂肪酸甘油三酯的组中的至少一种植物油。

6.根据权利要求4所述的医药组合物，其中，

不同于蓖麻油的植物油为选自芝麻油及花生油中的至少一种植物油。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的医药组合物，其中，

药学上可接受的非水性载体还满足下述(C)和(D)的条件，

(C)包含相对于医药组合物的总质量为40质量％以上的蓖麻油，

(D)不同于蓖麻油的植物油的含有率相对于医药组合物的总质量小于20质量％。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其中，

乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的医药组合物，其中，

选自丙二醇和1,3-丁二醇中的至少一种多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下。

10.一种医药组合物，其包含氟维司群、水性溶剂及药学上可接受的非水性载体，

氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，水性溶剂满足下述(i)～(iv)的条件，且药学上可接受的非水性载体满足下述(a)～(d)的条件，

(i)包含相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下的乙醇；

(ii)包含相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且20质量％以下的丙二醇；

(iii)苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于5质量％；

(iv)水性溶剂的含有率相对于医药组合物的总质量为20质量％以上且40质量％以下；

(a)苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％；

(b)包含相对于医药组合物的总质量为40质量％以上的蓖麻油；

(c)选自芝麻油及花生油中的至少一种植物油的含有率相对于医药组合物的总质量小于20质量％；

(d)药学上可接受的非水性载体的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且75质量％以下。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的医药组合物，其中，

苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为2质量％以下。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的医药组合物，其用于肌肉注射。