MX2014000454A - Nueva composicion terapeutica que contiene ingrediente activo de apomorfinas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene apomorfina como principio farmacéutico activo, codisolvente, antioxidante, agua con un pH mayor que 4. La formulación farmacéutica es adecuada para la administración parenteral para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Description

NUEVA COMPOSICIÓN TERAPÉUTICA QUE CONTIENE INGREDIENTE ACTIVO DE APOMORFINAS DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene apomorfina como principio farmacéutico activo y, más particularmente, a una formulación farmacéutica para administración parenteral.

La apomorfina es un principio farmacéutico activo que se usa para reducir los "episodios off" en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. En la actualidad hay tres soluciones de apomorfina comercializadas: una solución para infusión subcutánea comercializada como la marca APO-go® PFS, una solución para inyección subcutánea intermitente (administración en bolo) comercializada como la marca Apo-go® en ampollas y una solución de apomorfina para inyección subcutánea intermitente (administración en bolo) comercializada como la marca Apokyn®. Estas tres soluciones comercializadas actualmente presentan un intervalo de pH de 3,0-4.0.

No obstante, estas formulaciones inducen reacciones en el lugar de la inyección. Por tanto, la precaución médica para su infusión es cambiar el lugar de la inyección cada 12 horas y para la administración en bol es rotar el lugar de la inyección.

Además , la inyección subcutánea parenteral de un principio farmacéutico activo (PFA) formulado en condiciones ácidas puede conducir a la precipitación in situ y la degradación química en condiciones fisiológicas y de pH. Un valor de pH bajo de la formulación, así como las potenciales precipitación y degradación del fármaco en condiciones fisiológicas pueden inducir reacciones locales en el lugar de la inyección subcutánea como enrojecimiento, picor, induraciones locales y nodulos que son dolorosos y molestos. Normalmente este es el caso de la apomorfina cuando se administra en una infusión subcutánea (s.c).

Para aumentar la tolerancia local del tratamiento, el solicitante ha encontrado una nueva formulación con un pH cercano al pH fisiológico que evita la precipitación in sito, aumenta la estabilidad química de la formulación y aumenta la concentración del fármaco, lo que permite la reducción del volumen inyectable.

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende: i) apomorfina como sustancia activa, ii) un codisolvente miscible en agua, iii) un antioxidante, en particular un antioxidante que es soluble en la mezcla que consiste en apomorfina y codisolvente, y iv) agua, en la que el pH de la composición es superior a 4.

A menos que se indique lo contrario, las definiciones siguientes se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la invención en el presente documento.

El término "codisolvente" como se usa en la presente solicitud hace referencia a un disolvente o una mezcla de disolventes que permite la incorporación del principio activo en la composición para obtener la dosis requerida en un volumen adecuado y que cumple los criterios de inyectabilidad.

El término "antioxidante" significa un compuesto farmacéuticamente aceptable que posee propiedades antioxidantes con el fin de prevenir la degradación oxidativa del principio activo y prevenir la degradación oxidativa de los excipientes.

El término " tensioactivo" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto o excipiente con propiedades de superficie activa que se usa principalmente en las presentes formulaciones para mejorar la solubilidad acuosa del principio activo, ayudar a proteger a la sustancia activa contra la degradación y limitar la precipitación in vitro del principio activo si el codisolvente solo no es suficiente.

La expresión "modificador del pH", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto o excipiente usado principalmente para ajustar el pH de la formulación .

Una composición de acuerdo con la presente invención comprende apomorfina como principio farmacéutico activo (PFA) (o sustancia activa) . El PFA apomorfina puede estar en forma de una sal o la base libre.

De acuerdo con la presente invención, se prefiere que la apomorfina esté en forma de sal. Las sales de apomorfina que se pueden usar para la invención son, preferentemente, sales farmacéuticamente aceptables de ácidos orgánicos, tales como las de los ácidos acético, metanosulfónico, arilsulfónico , láctico, cítrico, tartárico, succínico, glutámico, ascórbico, o sales farmacéuticamente aceptables de ácidos inorgánicos, tales como las de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico.

De acuerdo con otra modalidad preferida de la invención, la apomorfina está en forma de base libre.

De acuerdo con otra modalidad preferida de la invención, la apomorfina está en forma de sal, preferentemente la apomorfina está en forma de clorhidrato de apomorfina.

En una composición de acuerdo con la presente invención, la cantidad de apomorfina como principio activo está, preferentemente, entre 10 y 70 mg/ml . En otra modalidad preferida, la cantidad de apomorfina está entre 10 y 65 mg/ml En otra modalidad preferida, la cantidad de apomorfina como principio activo se selecciona de 10, 20, 30, 40, 50 y 50 mg/ml.

Una composición de acuerdo con la presente invención comprende un codisolvente que permite obtener los criterios de inyectablidad requeridos de la composición farmacéutica. El codisolvente es un disolvente o mezcla de disolventes o un sólido hidrosoluble . El codisolvente es miscible el agua (Es decir, miscible al menos a la concentración de 5% en agua a 25QC) o hidrosoluble, respectivamente. Se puede seleccionar, por ejemplo, de un alcohol o un poliol tal como diles, trioles, manitol, o un poliéter o una mezcla de los mismos . Cuando el codisolvente es un alcohol, se puede seleccionar de, por ejemplo, etanol, isopropanol . Cuando el codisolvente es un poliol puede ser, por ejemplo, un diol tal como propilenglicol , o un triol tal como glicerol, o puede tener más de 3 grupos hidroxilo tales como manitol, maltitol o derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina (??ß??) o sulfobutil-p-ciclodextrina (SE^CD) . Cuando el codisolvente es un poliéter, se puede seleccionar de, por ejemplo, polioxietilenglicoles o derivados de polioxietilenglicol , tales como polioxietilenglicol 400, Solutol® HS15, Cremophor® ELP .

En una modalidad preferida, el codisolvente se selecciona de un alcohol o un poliol o un poliéter o una mezcla de los mismos y, más preferentemente, de polioles y poliéteres o una mezcla de los mismos. En otra modalidad preferida, el codisolvente se selecciona de dioles, trioles, derivados de ciclodextrina, polioxietilenglicoles y derivados de polioxietileno o una mezcla de los mismos. En una modalidad más preferida, el codisolvente se selecciona de propilenglicol , glicerol, hidroxipropil-ß-ciclodextrina (??ß??) , sulfobutil-p-ciclodextrina (SB CD) , derivados de polietilenglicoles o una mezcla de los mismos.

En una modalidad preferida, la cantidad de codisolvente está entre 0,1 a 80% (pesorpeso) de la composición y, más preferentemente, entre 0,2 y 70% (peso :peso) .

Una composición de acuerdo con la presente invención comprende también un antioxidante. Dicho antioxidante es soluble en la mezcla que consiste en apomorfina y codisolvente (s) . Puede seleccionarse de, por ejemplo, ácidos y sus sales, vitaminas y derivados, aminoácidos, sulfitos o secuestrantes de radicales fenólicos libres . Cuando el antioxidante es un ácido o una sal del mismo, se puede seleccionar de, por ejemplo, ácido ascórbico o sus sales tales como ascorbato sódico, ácido isoascórbico o sus sales tales como isoascorbato sódico, ácido cítrico o sus sales tales como citrato sódico, ácido láctico, ácido málico. Cuando el antioxidante es una vitamina o un derivado de vitamina se puede seleccionar de, por ejemplo, tocoferol (vitamina E) , riboflavina (vitamina B2 ) , tocoferol-PEG-succinato (derivado de vitamina), trolox (derivado de vitamina) . Cuando el antioxidante es un aminoácido, se puede seleccionar de, por ejemplo, cisteína, triptófano, histidina, selenocisteína, N-acetil-cisteína, taurina, glutatión y glutatión-glutatión . Cuando el antioxidante es un sulfito, se puede seleccionar de, por ejemplo, sulfito sódico, metabisulfito sódico. Cuando el antioxidante es un secuestrante de radicales fenólicos libres, se puede seleccionar de, por ejemplo, hidroxitolueno butilado, butilhidroxilanisol , ácido cinámico .

En una modalidad preferida, el antioxidante se selecciona de ácidos y sus sales, vitaminas y derivados de vitaminas, aminoácidos, sulfitos o secuestrantes de radicales fenólicos libres y, preferentemente, de ácidos y sus sales, y sulfitos.

En una modalidad más preferida, el antioxidante se selecciona de ácido ascórbico y metabisulfito sódico, y, preferentemente, ácido ascórbico.

En otra modalidad preferida, el antioxidante es ácido ascórbico y la proporción (peso:peso) de apomorfina/antioxidante está entre 1:0,01 y 1:3,0, preferentemente entre 1:0,03 y 1:2,0, y más preferentemente entre 1 : 0, 05 y 1:0,50.

En otra modalidad preferida, el antioxidante es metabisulfito sódico y la proporción (peso:peso) de apomorfina/antioxidante está entre 1:0,01 y 1:3,0, preferentemente entre 1:0,03 y 1:0,30, y más preferentemente entre 1:0,09 y 1:0,50. En una modalidad más preferida, el antioxidante antioxidante es metabisulfito sódico y la proporción (peso:peso) de apomorfina/antioxidante es 1:0,10.

Una composición de acuerdo con la presente invención puede contener otros aditivos normalmente usados en dichas composiciones farmacéuticas como tensioactivo, modificador del pH.

Una composición curable de la presente invención puede contener un tensioactivo o una mezcla de los mismos. Se puede seleccionar de, por ejemplo, la familia de ésteres grasos de polioxietilensorbitán o derivados de polietilenglicol o poloxámeros . Cuando el tensioactivo es de la familia de los ésteres grasos de polioxietilensorbitán, se puede seleccionar de, por ejemplo, monooelato de polioxietileno (80) sorbitán, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán, monopalmitato de polioxietileno (4) sorbitán, monoestearato de polioxietileno (6) sorbitán. Cuando el tensioactivo es un derivado de polietilenglicol, se puede seleccionar de, por ejemplo, ésteres grasos de polietilenglicol tales como 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol® HS15) o derivados de aceite de ricino de polietilenglicol tales como Cremophor ® ELP.

En una modalidad preferida, en la composición hay opcionalmente presente un tensioactivo. En una modalidad preferida, en la composición hay presente un tensioactivo. En una modalidad preferida, el tensioactivo presente en la composición tiene un equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) entre 8 y 20 y, más preferentemente, entre 12 y 17.

En una modalidad preferida, el tensioactivo está presente un una composición de acuerdo con la presente invención y el tensioactivo se selecciona de la familia de ésteres grasos de polioxietilensorbitán o derivados de polietilenglicol o poloxámeros . En una modalidad más preferida, el tensioactivo se selecciona de monooelato de polioxietileno (80) sorbitán, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán, derivados de aceite de ricino de polietilenglicol y derivado de polietilenglicol y, más preferentemente, Cremophor® ELP, o 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol® HS 15) .

En una modalidad preferida, el codisolvente está presente en una composición de acuerdo con la presente invención y la apomorfina. La proporción del codisolvente (peso:peso) en la composición está entre 1:0,1 a 1:40, y, preferentemente, entre 1:0,2 y 1:30.

El pH de la composición es superior a 4. En una modalidad preferida, el pH de la composición está entre 4 y 7, y, preferentemente, entre 5 y 7. En una modalidad más preferida, el pH de la composición está entre 5,5 y 6,5. En una modalidad más preferida, el pH de la composición se selecciona de 5,8, 5,9, 6,0, 6,1 o 6,2.

En una modalidad preferida, en la composición hay opcionalmente presente un modificador del Ph. En otra modalidad preferida, en la composición hay presente un modificador del pH. El modificador del pH se puede seleccionar de, por ejemplo, hidróxido sódico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido de magnesio y, si es necesario, ácidos como ácido clorhídrico.

En una modalidad preferida, en la composición hay presente un modificador del pH y se selecciona de hidróxido sódico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico o hidróxido de magnesio.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra por vía parenteral . En una modalidad preferida, la composición de la presente invención se administra por vía subcutánea y, preferentemente, mediante infusión subcutánea.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención muestra una viscosidad baja y se administra fácilmente por vía parenteral mediante una aguja de calibre 27 (G) y, más preferentemente, mediante una aguja de 29G.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser útil en el tratamiento para reducir los "episodios off" en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.

En una modalidad preferida, la composición de la presente invención es para usar como medicamento destinado a reducir los "episodios off" en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.

Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se ha descrito con anterioridad, estando dicho procedimiento definido por las siguientes etapas con el siguiente orden: - el tensioactivo opcional se pesa, seguido del codisolvente en el mismo contenedor; el antioxidante se pesa (solo) y se disuelve en agua desgasificada; la solución del antioxidante se añade al codisolvente solo o a una mezcla de codisolventes con tensioactivo en agitación; Se añade una cantidad de agua desgasificada y, después, la solución se ajusta a un pH de aproximadamente 7,5 ± 0,5 y, más preferentemente, cercano a 7. la apomorfina se pesa y se introduce en la solución anterior y se agita hasta que tiene lugar la disolución completa: El pH se controla y ajusta en caso necesario de acuerdo con los valores de pH requeridos dentro del intervalo de pH 4-7 y, preferentemente, 5-7, usando un modificador de pH. por último, se añade la cantidad restante de agua desgasificada para alcanzar el volumen requerido.

Preferentemente, la solución está protegida de la luz. El agua desgasificada se obtiene previamente haciendo circular e introduciendo burbujas de gas nitrógeno seco en la solución durante al menos 30 minutos y el nivel de oxígeno en la solución se monitoriza usando un oxímetro .

A menos que se indique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que un experto en el dominio asociado con la presente invención entiende habitualmente .

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.

PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1: Preparación de solución de clorhidrato de apomorfina a 40 mg/ml, propilenglicol (PG) (45%), ácido ascórbico (AA) (0,4 %) , tensioactivo Polisorbato (PS80) (0,3 % ) , pH 6 100 mi de la solución de clorhidrato de apomorfina a 40 mg/ml se fabrican de acuerdo con el procedimiento siguiente: Se pesan 0,3 g de PS 80 en un matraz. Se añaden 45,0 g de PG en el matraz que contiene PS80; en un batidor, se pesan 0,4 g de AA o 0,4 g de ascorbato sódico. Se añaden 5 G de agua desgasificada para inyectables (WFI) a AA o a ascorbato sódico y el AA o ascorbato sódico se disuelve en agua desgasificada en agitación magnética; La solución de ácido ascórbico se añade al matraz que contiene PG y PS80; El batidor que contiene la solución de AA se aclara con 5 g de agua desgasificada WFI. Este WFI del aclarado se añade al matraz que contiene PG, PS80 y AA. La solución se homogeneiza en agitación magnética. Se añaden 30 g de WFI desgasificada al matraz que contiene PG, PS80 y AA, y la solución se homogeneiza en agitación magnética. Después, el pH se ajusta a 7,5 ± 0,5 usando una solución de NaOH 1M (para que esté lo más cercano posible al pH 7,0); Se pesan 4 g de apomorfina en un vial de vidrio. Se introduce clorhidrato de apomorfina en el matraz que contiene el vehículo ajustado a pH 7,0. El vial de vidrio que contiene clorhidrato de apomorfina se aclara con 3 g de WFI desgasificada.

El WFI de aclarado se añade a la solución de apomorfina. El clorhidrato de apomorfina se disuelve en agitación magnética hasta la disolución completa de clorhidrato de apomorfina.

Después, el pH de la solución de apomorfina se ajusta a 6,0 ± 0,2 usando una solución de NaOH 1M.

La solución de clorhidrato de apomorfina se mantiene en agitación magnética durante la introducción de una solución de NaOH 0,1 M.

Se añade WFI desgasificada a la solución de clorhidrato de apomorfina con el fin de alcanzar un peso final de 104,8 g de la solución de clorhidrato de apomorfina .

La solución de clorhidrato de apomorfina se homogeneiza en agitación magnética y se comprueba el pH final.

Ejemplo 2: Estudio de estabilidad de soluciones de apomorfina a 30 mg/ml y 40 mg/ml El contenido en apomorfina y las impurezas se analizaron usando procedimientos de HPLC . Las características del procedimiento de HPLC usado para la determinación del contenido en apomorfina son las siguientes : Equipo de Alliance 2695 Waters Columna YHC ODS-A 5 µ??, 46x150 mm, 200 Á Fase móvil 750 mi de tampón: KjHP04 0,03 H, a pH 3 250 mi de me ta o 1 0,75 g de ácido L-tartérico Disolvente para dilución 0,1% de metabisulfito sódico (HS) HC1 0,1 H Rociado con helio durante al menos 30 minutos Caudal 1 ml/min Detección UV a 210 nm Tiempo de recorrido 20 min Tem e atu a Columna: ambiente - Carrusel 5" C Solución patrón 0,05 mg/ml Volumen de inyección 25 µ? Tiempo de retención ~ 8,5 min Las características del procedimiento de HPLC usado para la determinación de las impurezas de apomorfina son las siguientes: fquipo de HPLC Alliance 2695 Waters Columna YHC ODS-A 5 um, 46x150 mm, 200 Á Fase móvil 875 mi de tampón: KjHPO. 0,01 H, a pH 3 125 mi de me taño 1 0,75 g de ácido L-tartárico Disolvente para dilución 0,1 % de SM HC1 0,1 H Rociado con helio durante al menos 30 minutos Caudal 1 ml/min Detección ÜV a 273 nm Tiempo de recorrido 110 min Temperatur Columna: ambiente - Carrusel 5° C Solución patrón 0,0025 mg/ml Volumen de inyección 20 µ.1 Tiempo de retención O toquinona: ~ 10 min Impureza A2: - 27 min Impureza Al: - 28 min Apomo f na: 35 min El contenido en impurezas, que se determinó mediante el cálculo del área bajo la curva, es un criterio usado para evaluar la estabilidad de los prototipos.

El grado de coloración se analizó usando en ensayo de color de la Farmacopea Europea la fórmula: Cabe destacar el que grado de color (de 1 a 7) es inversamente proporcionar a la intensidad del color, es decir 7 significa una solución acuosa incolora, mientras que 1 significa una solución muy coloreada. Los materiales y preparaciones usadas para este ensayo son soluciones de referencia de color preparadas de acuerdo con la Farmacopea Europea .

Cada formulación siguiente (1 a 6) y sus datos de estabilidad de soporte se indican en la Tabla 1 siguiente .

Formulación 1 : 30 mg/ml de apomorfina, 35 % de PG, 0,2 % de PS80, 0,3 % de SM, pH 6,0.

Formulación 2 : 30 mg/ml de apomorfina, 35 % de PG, 0,2 % de PS 80, 0,3 % de AA, pH 6,0 • Formulación 3 : 30 mg/ml de apomorfina, 35 % ; de PG, 00,3 % de AA, pH 6,0 • Formulación 4 : 40 mg/ml de apomorfina, 45 % de PG, 0,4 % de AA, H 6,0.

Formulación 5 : 40 mg/ml de apomorfina, 45 % de PG, 0,3 % de PS 80, 0,4 % de AA, pH 6 , 0.

Formulación 6 : 30 mg/ml de apomorfina, 20 % de HPßCD, 0,2 % de PS80, 0,3 % de SM, pH 6,0.

(PG: Propilenglicol; PS 80: Polisorbato 80; HP CD: Hidroxipropll ß clclodextrina ; SM: metabisulfito sódico; AA: ácido ascórbico) Los encabezados de las columnas para las tablas son los siguientes: • pH • Grado de coloración indicado como "color" • contenido en apomorfina indicado como "contenido est. (mg/ml)", dado que los datos se obtuvieron sin usar un patrón de referencia de apomorfina; • Impurezas totales indicadas como "Imp. totales (%) " .

Tabla 1 Ejemplo 3: Estudios in vivo El perfil farmacocinético (FC) de los prototipos seleccionados se evaluó en ratas. Se usaron seis ratas canuladas para cada prototipo. Los animales recibieron una inyección subcutánea de la formulación a una dosis de la formulación a una dosis de 1 mg/kg en un primer lugar de inyección, inyección subcutánea del vehículo correspondiente en un segundo lugar de inyección y una inyección subcutánea de solución salina en un tercer lugar de inyección. Los volúmenes inyectados varían entre 0,03 a 0,2 ml/kg dependiendo de la concentración de la formulación (de 0,5 a 30 mg/ml) . Las muestras de sangre se recogieron durante un periodo de 3 horas . Las concentraciones en plasma se determinaron mediante HPLC-EM/EM y se calcularon los parámetros FC.

Con el fin de evaluar la tolerancia local de las formulaciones analizadas se recogieron los tejidos de los 3 lugares de inyección de cada rata y los examinó un anatomopatólogo. Una puntuación de 0 a 4 (0: sin efecto, 1: efecto mínimo, 2: efecto leve, 3: efecto moderado, 4: efecto intenso) se atribuyó a cada sección y se dedujo la tolerancia .

Las siguientes formulaciones se administraron a las ratas (inyección en bolo) : Referencia: Apo-go® PFS 5 mg/ml, pH 3,3 Prueba 1 : 29,12 mg/ml de apomorfina, 20 % de SB CD, 0,3 % de S , pH 5,9.

Prueba 2 : 10 mg/ml de apomorfina, 0,2 % de PS 80, 0,1 % de SM, pH 4,2.

Prueba 3 : 29,36 mg/ml de apomorfina, 0,2 % de PS80, 30% de PG, 0,3 % de SM, pH 6,0.

Prueba 4: 29,36 mg/ml de apomorfina, 20 % de ??ß??, 0,2 % de PS80, 0,3 % de SM, pH 5,9.

Prueba 5: 29,36 mg/ml de apomorfina, 0,2 % de PS80, 30% de PG, 0,3 % de SM, pH 4,1.

(PG: Propilenglicol; PS 80: Polisorbato 80; ??ß??: Sulfobutiléter-S-ciclodextrina; ??ß??: Hidroxipropil ß ciclodextrina; SM: metabisulfito sódico) .

Estos prototipos seleccionados se compararon con la solución de referencia (APO-go®) con respecto al perfil de FC y la tolerancia local.

La Figura 21 detalla la fase da absorción de las formulaciones analizadas (1 mg/kg, s.c. en ratas)) muestra el perfil en plasma de la apomorfina durante los primeros 14 minutos con el fin de obtener los parámetros FC de la fase de absorción.

La Figura 2 (perfiles FC de las formulaciones analizadas (1 mg/kg, s.c. en ratas)) muestra el perfil en plasma global de la apomorfina durante un periodo de 3 horas .

Los parámetros FC de estas formulaciones analizadas en ratas (1 mg/kg s.c.) se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2 Cmáx: Valor máximo de la concentración de apomorfina en el suero de rata.

Tmáx: tiempo tras la administración para que la concentración de apomorfina alcance el valor de la Cmáx. AUC: Área bajo la curva del perfil FC frente al tiempo La exposición total a apomorfina de las formulaciones analizadas anteriormente fue bastante similar con respecto a la referencia y no se pueden observar diferencias FC importantes para las cinco formulaciones de ensayo, que se concentran más significativamente que la formulación de referencia APO-go® En consecuencia, todos ellos muestran un perfil aceptable desde un punto de vista FC.

Ejemplo 4: Tolerancia local Los resultados de la tolerancia local de las formulaciones analizadas en ratas (1 mg/kg s.c.) se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3 Nota: La puntuación de la tolerancia para la solución salina fue de 0,1.

El mismo nivel de tolerancia que la referencia Apo-go® se observa para las 5 formulaciones de prueba, que tienen una concentración de 2 a 6 veces más alta qué la referencia (de 10 a 30 mg/ml para las formulaciones de prueba frente a 5 mg/ml para la referencia) .

Por tanto, usando de una formulación de acuerdo con la presente invención, los pacientes podrán recibir un tratamiento mejor basado en un volumen de inyección 6 veces menor, una formulación a un pH más fisiológicamente aceptable y una formulación que tiende a ser mejor tolerada que la referencia APO-go®.

Ejemplo 5: Análisis in vivo de infusión subcutánea de 14 días El perfil FC de los prototipos seleccionados se evaluó en ratas. Se implantaron microbombas subcutáneas en 6 ratas para cada prototipo. Las microbombas se implantaron por vía subcutánea en la región lumbar para infusión continua en la región escapular. Los animales recibieron una infusión subcutánea de la formulación a una dosis de 6 mg/kg/día (0,3 mg/kg/hora) de las formulaciones adecuadas de apomorfina a animales durante un periodo de 20 horas/día durante 14 días. Las muestras de sangre se recogieron en los siguientes puntos de tiempo: • Día 1 a 0 h, 6 h tras el inicio de la infusión y 20 h después del inicio de la infusión (IDI), • DÍA 7 20 h después del inicio de la infusión (IDI), • Día 14 A 0 h, 20 h después del inicio de la infusión (IDI), Las concentraciones en plasma se determinaron mediante HPLC-EM/EM y se calcularon los parámetros FC .

Con el fin de evaluar la tolerancia local de las formulaciones analizadas se recogió el tejido del lugar de inyección de cada rata y los examinó un anatomopatólogo.

Una puntuación de O a 4 (0: sin efecto, 1: efecto mínimo, 2: efecto leve, 3: efecto moderado, 4: efecto intenso) se atribuyó a cada sección y se dedujo la tolerancia.

Las siguientes formulaciones se administraron a las ratas (inyección en infusión) : Prueba 1 (referencia) : Apo-go® PFS 5 mg/ml, pH 3 , 3 Prueba 2: 30 mg/ml de apomorfina, 35 % de PG, 0,2 % de PS80, 0,3 % de SM, pH 6,0.

Prueba 3: 30 mg/ml de apomorfina, 35 % de PG, 0,2 % de PS 80, 0,3 % de AA, pH 5 , 8.

Prueba 4: 30 mg/ml de apomorfina, 35 % de PG, 00,3 % de AA, pH 5,9.

Prueba 5: 40 mg/ml de apomorfina, 45 % de PG, 0,4 % de AA, pH 5,9.

Prueba 6: 40 mg/ml de apomorfina, 45 % de PG, 0,3 % de PS 80, 0,4 % de AA, pH 5,9.

(PG: Propilenglicol ; PS 80: Polisorbato 80; SM: metabisulfito sódico; AA: ácido ascórbico) Estos prototipos seleccionados se compararon con la solución de referencia (APO-go®) , prueba 1) con respecto al perfil de FC y la tolerancia local.

Los parámetros FC de estas formulaciones analizadas en ratas (6 mg/kg s.c. infusión continua) tras el día 1, 7 y 14 se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4 náx : es Ia concentración máxima de apomorfina en plasma en condiciones de equilibrio. El valor del día 1 se calculó como la media de todos los valores de la concentración obtenidos a 6 y 20 horas tras el inicio de la' infusión ( IDI ) ( 2 puntos de tiempo de la muestra) . Al séptimo día de la infusión, la CmáXSS es la media de todos os valores de concentración el día 7 (único punto de tiempo de la muestra) . Al día 14 de la infusión, es la media de todos os valores de concentración 20 h después del IDI (es decir, al final de la infusión ( FDI ) (único punto de tiempo de la muestra) .

Los datos de exposición a la apomorfina de las formulaciones analizadas anteriormente fueron similares con respecto a la referencia.

Los parámetros FC de estas formulaciones analizadas en ratas (6 mg/kg s.c. infusión continua) el día 14 se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5 Cmáx corresponde a la concentración media obtenida a las 20 horas del IDI .

No se pueden observar diferencias FC importantes para las cinco formulaciones analizadas. En consecuencia, todas las formulaciones de prueba muestran un perfil aceptable desde un punto de vista FC.

Ejemplo 6: Tolerancia local en el experimento de infusión subcutánea durante 14 días La tolerancia local de las formulaciones analizadas en la infusión subcutánea durante 20 h/día en ratas a 6 mg/kg/día se presenta en la tabla 5. La puntuación de tolerancia se estableció a los 14 días de la infusión, es decir al FDI .

Tabla 6 mismo nivel de tolerancia que referencia Apo-Go® (prueba 1) se obtuvo con las formulaciones de prueba que muestran una concentración de 6 a 8 veces mayor .

Por tanto, usando de una formulación de acuerdo con la presente invención, los pacientes podrán recibir un tratamiento mejor basado en un volumen de inyección 6 a 8 veces menor, una formulación a un pH más fisiológicamente aceptable y una formulación que tiende a ser mejor tolerada que la referencia APO-go®.

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica en forma de solución que comprende: i) apomorfina como sustancia activa; ii) un codisolvente miscible en agua; iii) un antioxidante; y iv) agua, en donde el pH de la composición es superior a 4. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de principio activo está entre aproximadamente 10 y 70 mg/ml, preferentemente entre 10 - 65 mg/ml. 3. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores en la que la cantidad de codisolvente solo o en mezcla del mismo está entre 0,1 y 80 %/ml, más preferentemente se selecciona entre 0,2 y 70 %. 4. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el codisolvente se selecciona de un alcohol o un poliol o un poliéter o una mezcla de los mismos, preferentemente, de polioles y poliéteres o una mezcla de los mismos . 5. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el codisolvente se selecciona de dioles, trioles, derivados de ciclodextrina, polietilenglicoles y derivados de polietilenglicol o una mezcla de los mismos. 6. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el antioxidante se selecciona de ácidos y sus sales, vitaminas y derivados de vitaminas, aminoácidos, sulfitos o secuestrantes de radicales fenólicos libres y, preferentemente, de ácidos y sus sales, y sulfitos. 7. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el antioxidante se selecciona de ácido ascórbico y metabisulfito sódico. 8. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque opcionalmente hay presente un tensioactivo en la composición. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque un tensioactivo está presente en la composición. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el tensioactivo tiene un HLB entre 8 y 20 y, más preferentemente, entre 12 y 17. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque el tensioactivo se selecciona de ésteres grasos de polioxietilensorbitán o derivados de polietilenglicol o poloxámeros. 12. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción apomorfina: codisolvente (peso:peso) está entre 1:0,1 y 1:40, y, preferentemente, entre 1:0,2 y 1:30. 13. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porgue el pH de la composición está entre 4 y 7, preferentemente entre 5 y 7. 14. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está presente en la composición un modificador del pH. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el modificador de pH se selecciona de hidroxido sódico, bicarbonato sódico, hidroxido potásico o hidroxido de magnesio. 16. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, que es adecuada para administrar por vía parenteral , preferentemente por vía subcutánea y, preferentemente, y preferentemente para administrar mediante una infusión subcutánea. 17. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, para usar como medicamento destinado a reducir los "episodios off" en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. 18. Uso de una composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores 1 a 16 como solución inyectable, en particular una solución inyectable en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

1 . Un procedimiento para la fabricación de una composición de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, estando dicho procedimiento definido por las siguientes etapas con el siguiente orden: i) El tensioactivo opcional se pesa, seguido del codisolvente en el mismo contenedor; ii) El antioxidante se pesa (solo) y se disuelve en agua desgasificada. iii) La solución del antioxidante se añade* al codisolvente solo o a una mezcla de codisolventes con tensioactivo en agitación. iv) Se añade una cantidad de agua desgasificada y, después, la solución se ajusta a un pH de aproximadamente 7,5 ± 0,5 y, más preferentemente, cercano a 7. v) La apomorfina se pesa y se introduce en la solución anterior y se agita hasta que tiene lugar la disolución completa . vi) El pH se controla y se ajusta si es necesario de acuerdo con los valores de pH definidos en la reivindicación 13, usando un modificador de pH. vii) Por último, se añade la cantidad restante de agua desgasificada para alcanzar el volumen requerido.