ITMI20011321A1 - Composizione farmaceutica in forma di microemulsione atta alla somministrazione per via transdermale di apomorfina utile nel trattamento del - Google Patents

Composizione farmaceutica in forma di microemulsione atta alla somministrazione per via transdermale di apomorfina utile nel trattamento del Download PDF

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSIZIONE FARMACEUTICA IN FORMA DI MICROEMULSIONE ATTA ALLA SOMMINISTRAZIONE PER VIA TRANSDERMALE DI APOMORFINA, UTILE NEL TRATTAMENTO DEL MORBO DI PARKINSON"
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche a base di apomorfma o di suoi sali sotto forma di microemulsioni.
STATO DELL’ARTE
L’ apomorfma è un farmaco dopaminergico, utilizzato nel trattamento di pazienti affetti dal morbo di Parkinson per il maggiore potere terapeutico svolto rispetto ad altri principi attivi. Potendo essere utilizzata anche in dosi relativamente alte, l’ apomorfma permette di ridurre Γ immobilità media giornaliera di molti pazienti anche negli stadi più avanzati della malattia.
Attualmente la via di somministrazione di gran lunga più seguita è quella sottocutanea, che nei pazienti più gravi viene effettuata mediante un’infusione continua, utilizzando una siringa temporizzatrice o una pompa portatile.
Alcuni degli svantaggi di questo tipo di somministrazione, soprattutto nel caso di infusioni, sono rappresentati dal fatto che il paziente è costretto alla quasi immobilità durante tutto il periodo di somministrazione e che nel sito di inserzione dell’ago si formano frequentemente noduli.
Allo stesso modo non appare vantaggiosa la via di somministrazione orale, a causa del potente effetto emetico del’apomorfina.
Sono stati condotti studi su altre vie di somministrazione alternative, quali la somministrazione rettale, sublinguale, nasale. In letteratura è inoltre riportata una composizione per uso topico in forma di crema contenente apomorfma; in seguito all’uso di tale composizione non sono però state riscontrate nel plasma quantità determinabili di tale sostanza (S.T.Gancher, J.G.Nutt, W.R.Woodward, Moviment disorders -vol 6, 212,1991).
Per assicurare ai pazienti affetti dal morbo di Parkinson una maggiore mobilità in tutto l’arco della giornata e migliorarne così la qualità della vita, il principio attivo deve essere somministrato in modo continuo e costante.
E perciò sentito il bisogno di un nuovo sistema di somministrazione dell’ apomorfma, che consenta di ottenere un rilascio continuo e costante nel tempo, senza altri effetti indesiderati.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
Si è ora trovato che la solubilizzazione dell’ apomorfma, o di suoi sali, in un’opportuna microemulsione porta ad ottenere una composizione farmaceutica atta alla somministrazione transdermica, consentendo di superare gli inconvenienti della tecnica nota.
Pertanto è oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente apomorfma, o suoi sali, atta alla somministrazione per via transdermale, caratterizzata dal fatto che il veicolo per detta apomorfina è nella forma di microemulsione.
Le caratteristiche ed i vantaggi della composizione farmaceutica dell’ apomorfina secondo la presente invenzione e del relativo procedimento di preparazione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Le microemulsioni sono dispersioni termodinamicamente stabili di acqua ed olio, generalmente stabilizzate da uno o più tensioattivi e da uno o più cotensioattivi.
Le microemulsioni secondo la presente invenzione sono ottenute con il seguente procedimento:
a) preparazione di una miscela acquosa contenente uno o più cotensioattivi ed uno o più antiossidanti di tipo idrofilo, ed eventualmente, uno o più tensioattivi;
b) preparazione di una miscela contenente almeno un olio, almeno un tensioattivo, uno o più cotensioattivi ed uno o più antiossidanti di tipo lipofilo;
c) aggiunta di apomorfina, in forma di cloridrato o altro sale alla miscela acquosa oppure in forma di base libera alla miscela oleosa;
d) messa a contatto della miscela oleosa con la miscela acquosa sotto leggera agitazione e a temperatura ambiente, fino ad ottenere un sistema limpido;
e) eventuale aggiunta alla microemulsione ottenuta nello stadio d) di una sostanza viscosizzante e di un promotore di assorbimento.
Il pH della miscela acquosa e della microemulsione è tipicamente compreso nell’intervallo tra 5.4 e 6.2 ed è preferibilmente 5.8 - 5.6 - 6.0.
Quando l’apomorfina cloridrato è aggiunta alla miscela acquosa a), se necessario, il pH della microemulsione viene regolato nel suddetto intervallo di valori mediante aggiunta di una soluzione acquosa diluita di NaOH, in quantità appropriata.
Quando l’apomorfina come base libera è aggiunta alla miscela oleosa b), se necessario, il pH della microemulsione viene portato ai suddetti valori mediante aggiunta di una soluzione diluita di HC1.
Le microemulsioni così ottenute contengono nanogocce della fase dispersa che hanno un diametro compreso fra 60 e 100 nm, preferibilmente fra 70 e 90 nm, ed un indice di polidispersione compreso fra 0.10 e 0.35.
La caratterizzazione dei diametri delle micromulsioni è stata effettuata mediante spettroscopia di fotocorrelazione con uno strumento N 4 Coulter.
L’olio impiegato nella preparazione delle microemulsioni dell’invenzione è scelto nel gruppo costituito da alcoli alifatici, esteri di alcoli alifatici, esteri del glicerolo e loro miscele.
Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, l’olio è scelto tra gli alcoli alifatici a media catena ed i loro esteri, in particolare decanolo, dodecanolo, isopropilmiristato e loro miscele.
I tensioattivi impiegati per la preparazione delle microemulsioni dell’invenzione sono scelti tra poliossietilensorbitani, quali Tween 20, Tween 40, Tween 60, derivati poliossietilenati dell’olio di ricino, quali Cremophor EL, lecitina di soia, lecitina d’uovo purificata, fosfolipidi e loro miscele.
I cotensioattivi utilizzati per preparare le microemulsioni dell’invenzione sono scelti fra alcoli e glicoli, quali butanolo, esanolo, alcool benzilico, cicloesanolo, alcool feniletilico, glicole propilenico, esandiolo, sali biliari quali taurocolico e glicocolico, acidi carbossilici quali acido butirrico, esanoico, ottanoico o loro sali, monoalchilfosfati quali ottilfosfato ed esadecilfosfato.
Gli agenti antiossidanti che vengono utilizzati per preservare le presenti microemulsioni possono essere di tipo lipofilo, per esempio δtocoferolo, ascorbilpalmitato, e/o di tipo idrofilo, per esempio acido ascorbico.
Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, gli agenti antiossidanti di tipo lipofilo vengono aggiunti alla miscela oleosa in concentrazione compresa tra 0.5 e 0.2% in peso, mentre gli antiossidanti di tipo idrofilo vengono aggiunti alla miscela acquosa in concentrazione compresa tra 0.2 e 0.8%.
L’eventuale agente viscosizzante, aggiunto per aumentare la viscosità della microemulsione è scelto tra un Carbomer Carbopol 941 e biossido di silicio, per esempio Aerosil 200.
L’eventuale promotore di assorbimento è scelto tra glicerilmonooleato, limonene, e decilmetilsolfossido.
Microemulsioni preferite secondo la presente invenzione hanno la seguente composizione:
% in peso Apomorfìna 1.0-5.0 Decanolo 8.0-15.0 Dodecanolo 0. 0-4.0 Glicole propilenico 2.0-20 Isopropilmiristato 0-30 Butanolo 0 8.0 Alcool benzilico 0 12.0 alcool feniletilico 4.0-9.0 taurocolato 0-7.0 glicocolato 0-7.0 Cremophor EL 20-26 Tween 20 17-25 Acido butirrico 1-4 Acido esanoico 0-7 Acido ottanoico 0-8 Monoottilfosfato 0-5.0 Aerosil 200 0-7.0 Lecitina di soia 6-12 Acqua quantità richiesta per giungere a 100 parti in peso di Microemulsione. Le microemulsioni dell’invenzione permettono di sciogliere una quantità di apomorfìna sufficiente ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato, e ne consentono il trasporto attraverso lo strato corneo della cute con un tempo di induzione di circa 2-4 ore, rendendo così attuabile la somministrazione per via transdermale.
Attraverso questa via di somministrazione del’apomorfina, alternativa rispetto a quelle della tecnica nota, le composizioni della presente invenzione consentono un rilascio continuo di quantità anche relativamente elevate di apomorfina, senza dover ricorrere a infusioni sottocutanee. Le composizioni dell’invenzione permettono inoltre la mobilità dei pazienti per tutta la durata dell’applicazione.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono utili per l’impiego in tutti i trattamenti che prevedono la somministrazione di apomorfina, in particolare nel trattamento del morbo di Parkinson.
La presente invenzione è illustrata più dettagliatamente dai seguenti esempi di preparazione.
Esempio 1
Viene preparata una microemulsione secondo l’invenzione seguendo la procedura seguente:
a) si miscelano acqua (38 g) addizionata con lo 0.4% di acido ascorbico, glicole propilenico (17 g) e Cremophor EL (25 g);
b) si prepara una miscela costituita da 9 g di decanolo, 1.0 g di dodecanolo addizionati dell’ 1% di ascorbilpalmitato, acido butirrico (2.0 g), alcool feniletilico (6.0 g);
c) alla miscela dello stadio b) si addizionano 2 g di apomorfina nella forma della base libera;
d) sotto leggera agitazione si addiziona la miscela oleosa b) alla miscela dello stadio a), fino ad ottenere un sistema limpido.
Tutte le operazioni sono condotte a temperatura ambiante.
Il valore di pH della microemulsione viene misurato e portato a 5.8 mediante aggiunta di una soluzione diluita di NaOH.
Mediante spettroscopia di fotocorrelazione si sono ottenuti i seguenti risultati: diametro medio delle nanogocce: 80 nm; indice di polidispersione: 0.23
Esempio 2
Viene preparata una microemulsione secondo l’invenzione seguendo la procedura seguente:
a) si prepara una miscela costituita da acqua (36 g) addizionata del 0,2% di acido ascorbico, glicole propilenico (16 g) e Tween 20 (24 g); b) si prepara una miscela costituita da 8.5 g di decanolo addizionato dell’l% di ascorbilpalmitato, 6.0 g di alcool benzilico e 2.0 g di acido ottanoico;
c) alla miscela allo stadio b) si aggiungono 2.5 g di apomorfina in forma di base libera;
d) sotto leggera agitazione si addiziona la miscela oleosa b) alla miscela della fase a), fino ad ottenere un sistema limpido;
e) alla microemulsione così ottenuta si addizionano sotto agitazione 6.0 g dell’agente viscosizzante Aerosil 200.
Il valore di pH della microemulsione viene misurato e portato a 5.8 mediante aggiunta di una soluzione diluita di Na OH.
Tutte le operazioni sono condotte a temperatura ambiente.
Mediante spettroscopia di fotocorrelazione (effettuata prima della viscosizzazione) si sono ottenuti i seguenti risultati: diametro medio delle nanogocce: 90 nm; indice di polidispersione: 0.20.
Esempio 3
Viene preparata una microemulsione secondo l’invenzione seguendo la procedura seguente:
a) si prepara una miscela costituita da acqua (20 g) addizionata con lo 0.8% di acido ascorbico, taurocolato di sodio (6.0 g), acido butirrico (1.5); b) si prepara una miscela costituita da 20 g di decanolo e 32 g. di isopropilmiristato addizionati con Γ1% di ascorbilpalmitato, 9.5 g di lecitina di soia (Epikuron 200) e 6 g di alcool benzilico;
c) alla miscela allo stadio a) si aggiungono 1.0 g di apomorfma cloridrato; con piccole addizioni di una soluzione di NaOH si porta il pH della soluzione al valore di 5.6;
d) sotto leggera agitazione si addiziona la miscela acquosa a) alla miscela oleosa b), fino ad ottenere un sistema limpido.
Tutte le operazioni sono condotte a temperatura ambiente.
Mediante spettroscopia di fotocorrelazione si sono ottenuti i seguenti risultati: diametro medio delle nanogocce: 70 nm; indice di polidispersione: 0.23.
Esempio 4
Viene preparata una microemulsione secondo l’invenzione seguendo la procedura seguente:
a) si prepara una miscela costituita da acqua (18.4 g) addizionata di 0.5% di acido ascorbico, apomorfma cloridrato (3.9 g), 1,2 propandiolo (4.4 g), acido ottanoico (4.7), esanoato di sodio (3.6 g), glicocolato di sodio (4.7 g)e la miscela si porta a pH 6.0;
b) si prepara una miscela oleosa costituita da Epikuron 200 (7.4 g), Isopropilmiristato (25.5 g), decanolo (17.0 g) alcool benzilico (10.4 g);
c) si addiziona alla miscela acquosa allo stadio a) la miscela oleosa sotto leggera agitazione sino ad ottenere un sistema limpido;
d) si addiziona quindi 5.9 g di Aerosil 200 e si miscela sino ad ottenere una viscosizzazione omogenea.
Esempio 5
Viene preparata una microemulsione secondo Γ invenzione seguendo la procedura seguente:
a) si prepara una miscela costituita da acqua preservata con lo 0.2% di acido ascorbico (18.2 g), apomorfina cloridrato (3.9 g), acido ottanoico (4.6 g), ottanoato di sodio (3.5 g) 1-2 propandiolo (7.6 g), taurocolato di sodio (5.7 g) e la miscela si porta al pH di 6.0;
b) si prepara una miscela oleosa costituita da Epikuron 200 (7.3 g), isopropilmiristato (25.3 g), decanolo (16.8 g), alcool benzilico (7.1 g);
c) si addiziona alla miscela acquosa allo stadio a) la miscela oleosa sotto leggera agitazione sino ad ottenere un sistema limpido si addiziona quindi 5.9 g di Aerosil 200.
Sperimentazione sulla permeazione dell’apomorfina attraverso la pelle di topo nudo
Per effettuare gli studi di permeazione si è usata pelle prelevata da topi nudi di 4-5 settimane e del peso di 25-30 g e celle verticali di tipo Franz. La sperimentazione è stata eseguita sulla pelle di topo nudo, (lavata con soluzione fisiologica), che è stata collocata nella cella in modo da delimitare due parti, una parte accettrice contenente una soluzione come definita qui di seguito e che ha lo scopo di ricevere il farmaco che passa attraverso detta pelle, ed una parte donatrice (su cui verrà collocata la pelle e microemulsione). La parte accettrice della cella -di capacità di 6 mL- è stata riempita con una soluzione tampone a pH 4.0, addizionata di acido ascorbico in quantità pari allo 0.4%°; tale soluzione è mantenuta sempre sotto agitazione. La cella è termostatizzata a 37°C.
E stata preparata una microemulsione secondo l’esempio 1 riportato più avanti. 400 mg di questa microemulsione sono deposti su 2 cm<2 >di pelle di topo nudo preparata come sopra riportato, sul lato che guarda la parte vuota della cella.
Ad intervalli di tempo di 1 ora tutta la soluzione della parte accettrice della cella è rimossa e sostituita con tampone fresco. Nella soluzione di volta in volta (di tempo in tempo) rimossa è stata determinata, mediante analisi HPLC con Detector UV (λ=273 nm) la quantità di apomorfina passata attraverso la pelle di topo nudo nella soluzione accettrice. Tale analisi, condotta per 24 ore, ha permesso di osservare un tempo di induzione di alcune ore, dopodiché il flusso si è mantenuto costante per le rimanenti 19 ore.
In base ai dati analitici HPLC si è calcolato il flusso allo stato stazionario, cioè la quantità di farmaco che passa per ogni ora per cm<2 >di pelle, una volta superato il tempo di induzione, ottenendo un valore di 0.100 mg/h/cm<2>.

Claims (24)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Microemulsione contenente apomorfina o suoi sali, atta alla somministrazione per via transdermale.
  2. 2. Microemulsione secondo la rivendicazione 1, costituita da: a) una miscela acquosa contenente uno o più cotensioattivi ed uno o più antiossidanti di tipo idrofilo, ed eventualmente, uno o più tensioattivi; b) una miscela contenente almeno un olio, almeno un tensioattivo, uno o più cotensioattivi ed uno o più antiossidanti di tipo lipofilo; c) apomorfina, in forma di cloridrato o altro sale; d) eventualmente sostanze viscosizzanti e promotori di assorbimento.
  3. 3. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui il pH è compreso nell’ intervallo tra 5.4 e 6.2.
  4. 4. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui il pH è compreso nell’intervallo di 5.8 - 5.6 - 6.0.
  5. 5. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui le nanogocce della fase dispersa hanno un diametro compreso fra 60 e 100 nm.
  6. 6. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui le nanogocce della fase dispersa hanno un diametro compreso fra 70 e 90 nm.
  7. 7. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui le nanogocce hanno un indice di polidispersione compreso fra 0.10 e 0.35.
  8. 8. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui l’olio è scelto nel gruppo costituito da alcoli abiatici, esteri di alcoli alifatici, esteri del glicerolo e loro miscele.
  9. 9. Microemulsione secondo la rivendicazione 8, in cui l’olio è scelto tra gli alcoli alifatici a media catena ed i loro esteri, in particolare decanolo, dodecanolo, isopropilmiristato e loro miscele.
  10. 10. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui i tensioattivi sono scelti tra poliossietilensorbitani, derivati poliossietilenati dell’olio di ricino, lecitina di soia, lecitina d’uovo purificata, fosfolipidi e loro miscele.
  11. 11. Microemulsione secondo la rivendicazione 10, in cui i tensioattivi sono scelti tra Tween 20, Tween 40, Tween 60, Cremophor EL.
  12. 12. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui i cotensioattivi sono scelti fra alcoli e glicoli, quali butanolo, esanolo, alcool benzilico, cicloesanolo, alcool feniletilico, glicole propilenico, esandiolo, sali biliari quali taurocolico e glicocolico, acidi carbossilici quali acido butirrico, esanoico, ottanoico o loro sali, monoalchilfosfati quali ottilfosfato ed esadecilfosfato.
  13. 13. Microemulsione secondo la rivendicazione 12, in cui i cotensioattivi sono scelti fra butanolo, esanolo, alcool benzilico, cicloesanolo, alcool feniletilico, glicole propilenico, esandiolo.
  14. 14. Microemulsione secondo la rivendicazione 12, in cui i cotensioattivi sono scelti fra taurocolico e glicocolico.
  15. 15. Microemulsione secondo la rivendicazione 12, in cui i cotensioattivi sono scelti fra acido butirrico, esanoico, ottanoico o loro sali.
  16. 16. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui gli agenti antiossidanti sono di tipo lipofilo e/o di tipo idrofilo.
  17. 17. Microemulsione secondo la rivendicazione 16, in cui gli agenti antiossidanti sono δ-tocoferolo, ascorbilpalmitato, acido ascorbico.
  18. 18. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui gli agenti antiossidanti di tipo lipofilo vengono aggiunti in concentrazione compresa tra 0.5 e 0.2% in peso, e gli antiossidanti di tipo idrofilo vengono aggiunti in concentrazione compresa tra 0.2 e 0.8%.
  19. 19. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui l’agente viscosizzante è un scelto tra un Carbomer quale Carbopol 941 e biossido di silicio.
  20. 20. Microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui il promotore di assorbimento è scelto tra glicerilmonooleato, limonene, e decilmetilsolfossido.
  21. 21. Microemulsioni secondo le rivendicazioni precedenti, aventi la seguente composizione: % in peso Apomorfina 1.0-5.0 Decanolo 8.0-15.0 Dodecanolo 0.0-4.0 Glicole propilenico 2.0-20 Isopropilmiristato 0-30 Butanolo 0-8.0 Alcool benzilico 0-12.0 alcool feniletilico 4.0-9.0 taurocolato 0-7.0 glicocolato 0-7.0 Cremophor EL 20-26 Tween 20 17-25 Acido butirrico 1-4 Acido esanoico 0-7 Acido ottanoico 0-8 Monoottilfosfato 0-5.0 Aerosil 200 0-7.0 Lecitina di soia 6-12 Acqua quantità richiesta per giungere a 100 parti in peso di Microemulsione.
  22. 22. Procedimento per la preparazione delle microemulsioni secondo le rivendicazioni precedenti, comprendete gli stadi seguenti: a) preparazione di una miscela acquosa contenente uno o più cotensioattivi ed uno o più antiossidanti di tipo idrofilo, ed eventualmente, uno o più tensioattivi; b) preparazione di una miscela contenente almeno un olio, almeno un tensioattivo, uno o più cotensioattivi ed uno o più antiossidanti di tipo lipofilo; c) aggiunta di apomorfina, in forma di cloridrato o altro sale alla miscela acquosa oppure in forma di base libera alla miscela oleosa; d) messa a contatto della miscela oleosa con la miscela acquosa sotto leggera agitazione e a temperatura ambiente, fino ad ottenere un sistema limpido; e) eventuale aggiunta alla microemulsione ottenuta nello stadio d) di una sostanza viscosizzante e di un promotore di assorbimento.
  23. 23. Uso di una microemulsione secondo le rivendicazioni precedenti, per la preparazione di un medicamento per impiego in tutti i trattamenti che prevedono la somministrazione di apomorfina.
  24. 24. Uso secondo la rivendicazione 23 per impiego nel trattamento del morbo di Parkinson.
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