ES2837803T3 - Formulaciones de opioides - Google Patents

Abstract

Una formulación precursora de depósito que comprende: a) una formulación lipídica de liberación controlada que comprende: (i) al menos un lípido diacílico neutro y/o al menos un tocoferol; y (ii) al menos un fosfolípido; b) de 20 a 40% en peso de al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y c) de 21 a 55% en peso de al menos un agente activo seleccionado de buprenorfina y sus sales, calculado como base libre de buprenorfina; en donde una relación en peso de i):ii) es de 90:10 a 20:80; y en donde el componente b) comprende al menos uno de una amida o un sulfóxido; que forma una composición de depósito tras la administración al cuerpo de un paciente.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de opioides

La presente invención se refiere a precursores de formulaciones (preformulaciones) para la generación in situ de composiciones de opioides de liberación controlada. En particular, la invención se refiere a composiciones de liberación sostenida y formulaciones precursoras correspondientes, que contienen al menos un agente bioactivo opiode según la reivindicación 1.

Muchos agentes bioactivos, incluyendo productos farmacéuticos, nutrientes, vitaminas, etc. tienen un "margen funcional". Es decir, existe un intervalo de concentraciones a lo largo del cual se puede observar que estos agentes proporcionan algún efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (p. ej. localmente o según se demuestra mediante la concentración sérica) cae por debajo de un cierto nivel, no se puede atribuir un efecto beneficioso al agente. De forma similar, generalmente existe un nivel de concentración superior por encima del cual no se deriva un beneficio adicional al incrementar la concentración. En algunos casos, incrementar la concentración por encima de un nivel particular da como resultado efectos no deseables o incluso peligrosos.

Algunos agentes bioactivos tienen una semivida biológica prolongada y/o un margen funcional amplio y así se pueden administrar ocasionalmente, manteniendo una concentración biológica funcional a lo largo de un período de tiempo sustancial (p. ej. de 6 horas a varios días). En otros casos, la velocidad de depuración es alta y/o el margen funcional es estrecho y así, para mantener una concentración biológica dentro de este margen, se requieren dosis regulares (o incluso continuas) de una pequeña cantidad. Esto puede ser particularmente difícil cuando son deseables o necesarias vías de administración no orales (p. ej. administración parenteral). Por otra parte, en algunas circunstancias, tales como en el ajuste de implantes (p. ej. reemplazo de articulaciones o implantes orales), la zona de acción deseada puede no permanecer accesible para una administración repetida. De forma similar, el cumplimiento terapéutico del paciente puede limitar cuán regularmente y/o cuán frecuentemente se puede realizar la administración. En estos casos, una sola administración debe proporcionar el agente activo a un nivel terapéutico a lo largo de un período prolongado, y en algunos casos a lo largo de todo el período durante el cual es necesaria la actividad.

En el caso de agentes activos opioides, la situación puede ser compleja. Los opioides administrados para el alivio del dolor se aportan solamente hasta el grado necesario debido al riesgo de dependencia, pero el tratamiento eficaz del dolor requiere a menudo al menos un nivel de fondo de administración estable. Por otra parte, la carga administrativa en el suministro de opioides es relativamente alta debido al peligro de desvío para uso ilícito. Por lo tanto, la instalación para proporcionar una administración de opioides de acción prolongada para el uso en situaciones en las que inevitablemente sería necesario un alivio del dolor durante varios días (p. ej. alivio del dolor posoperatorio, alivio del dolor por cáncer y/o alivio del dolor crónico tal como dorsalgia crónica) podría mejorar la experiencia para el paciente y reducir la carga sobre los profesionales sanitarios.

La situación de la administración de opioides a personas con cualquier forma de dependencia de opioides es aún más compleja. A menudo, los opioides serán prescritos para evitar o aliviar los síntomas de abstinencia en dependientes de opioides, pero estos pacientes pueden tener un estilo de vida que haga difícil la dosificación diaria por un profesional sanitario. Por lo tanto, el cumplimiento terapéutico del paciente puede ser un problema con este régimen. Algunos productos farmacéuticos se pueden suministrar al paciente para una autoadministración, pero el riesgo de desvío para uso ilícito es tal que típicamente los opioides no se suministran de este modo. La dosis requerida para proporcionar una concentración plasmática funcional es relativamente alta en productos diarios y esto hace muy superior el riesgo de desvío.

Se han usado y propuesto diversos métodos para la liberación sostenida de agentes biológicamente activos. Estos métodos incluyen composiciones de liberación lenta administradas oralmente, tales como comprimidos revestidos, formulaciones diseñadas para absorción gradual, tales como parches transdérmicos, e implantes de liberación lenta tales como "varillas" implantadas bajo la piel.

Un método mediante el cual se ha propuesto la liberación gradual de un agente bioactivo es la llamada inyección de "depósito". En este método, se formula un agente bioactivo con portadores que proporcionan una liberación gradual de agente activo a lo largo de un período de un número de horas o días. A menudo, estos se basan en una matriz degradable que se dispersa gradualmente en el cuerpo para liberar el agente activo.

Un producto de liberación controlada, especialmente en forma confeccionada, que es administrable mediante inyección simple, ofrece un número de ventajas potenciales, particularmente en el tratamiento y el manejo de la dependencia de opioides. Este producto se podría administrar bajo el control de un trabajador sanitario para minimizar el riesgo de desvío, pero solo requiere un empleo mínimo del tiempo de ese trabajador ya que la administración es infrecuente (p. ej. una vez al mes). Además, los productos listos para usar no requieren una preparación prolongada.

El más común de los métodos establecidos de inyección de depósito se fundamenta en un sistema de depósito polimérico. Típicamente, este es un polímero biodegradable tal como poli(ácido láctico) (PLA) y/o poli(ácido lácticoco-glicólico) (PLGA) y puede estar en la forma de una solución en un disolvente orgánico, un prepolímero mezclado con un iniciador, partículas de polímero encapsuladas o microesferas de polímero. El polímero o las partículas de polímero atrapan el agente activo y se degradan gradualmente liberando el agente mediante difusión lenta y/o a medida que la matriz se absorbe. Ejemplos de estos sistemas incluyen los descritos en los documentos US 4938763, US 5480656 y US 6113943 y pueden dar como resultado el aporte de agentes activos a lo largo de un período de hasta varios meses.

Una alternativa a los sistemas de depósito basados en polímero más establecidos fue propuesto en el documento US 5807573. Este propone un sistema basado en lípido de un diacilglicerol, un fosfolípido y opcionalmente agua, glicerol, etilenglicol o propilenglicol para proporcionar un sistema de administración en fase "L2" micelar inversa o una fase cristalina líquida cúbica. Puesto que este sistema de depósito está formado por diacilgliceroles y fosfolípidos bien tolerados fisiológicamente, y no produce los productos de degradación de ácido láctico o ácido glicólico de los sistemas poliméricos, existe menos tendencia a que este sistema produzca inflamación en el punto de inyección. Sin embargo, las fases cristalinas líquidas son de alta viscosidad y la fase L2 también puede ser demasiado viscosa para ser fácil de aplicar. Los autores del documento US 5807573 tampoco proporcionan ninguna determinación in vivo del perfil de liberación de la formulación y así es incierto si se proporciona o no un perfil de "estallido".

El uso de estructuras de fases no laminares (tales como fases cristalinas líquidas) en el aporte de agentes bioactivos está ahora relativamente bien establecido. Estas estructuras se forman cuando un compuesto anfifílico se expone a un disolvente debido a que el anfífilo tiene grupos tanto polares como apolares que se aglomeran para formar regiones polares y apolares. Estas regiones pueden solubilizar eficazmente compuestos tanto polares como apolares. Además, muchas de las estructuras formadas por anfífilos en disolventes polares y/o apolares tienen una superficie muy considerable de límite polar/apolar en la que otros compuestos anfífilos se pueden adsorber y estabilizar. Los anfífilos también se pueden formular para proteger agentes activos, al menos en algún grado, de entornos biológicos agresivos, incluyendo enzimas, y de ese modo proporcionan un control ventajoso sobre la estabilidad y la liberación del agente activo.

La formación de regiones no laminares en los diagramas de fases de anfífilo/agua, anfífilo/aceite y anfífilo/aceite/agua es un fenómeno muy conocido. Estas fases incluyen fases cristalinas líquidas tales como las fases cúbica P, cúbica D, cúbica G y hexagonal, que son fluidas a nivel molecular pero muestran un orden de largo alcance significativo, y la fase L3 que comprende una red bicontinua múltiplemente interconectada de hojas de bicapa que no son laminares pero carecen del orden de largo alcance de las fases cristalinas líquidas. Dependiendo de su curvatura de las hojas anfifílicas, estas fases se pueden describir como normales (curvatura media hacia la región apolar) o inversas (curvatura media hacia la región polar).

Las fases cristalina líquida no laminar y L3 son sistemas termodinámicamente estables. Es decir, no son simplemente un estado metaestable que se separará y/o reformará en capas, fases laminares o similares, sino que son la forma termodinámica estable de la mezcla lípido/disolvente.

Aunque la eficacia de las formulaciones de depósito lipídicas conocidas es alta, existen ciertos aspectos en los que el comportamiento de estas es inferior al ideal. Un aspecto en el que las formulaciones de depósito se podrían mejorar a menudo es en el volumen de inyección. Puesto que la administración solo es ocasional, la cantidad absoluta de agente activo que se debe administrar es comparativamente alta, pero el vehículo de liberación controlada (p. ej. formulación de depósito polimérica o lipídica) también debe estar contenido dentro del volumen de inyección. Un volumen de inyección inferior proporciona una administración más rápida y más cómoda y mejora el cumplimiento terapéutico del paciente. Sin embargo, típicamente, las dosis están limitadas por el nivel hasta el que el agente activo se puede incorporar en la mezcla precursora de depósito. Por lo tanto, sería una ventaja considerable proporcionar una formulación precursora en la que pudieran estar contenidos niveles mayores de sustancia activa opioide tal como buprenorfina mientras se mantuvieran las propiedades de liberación controlada.

Según se indica anteriormente, una clase de agentes activos que tienen particular utilidad como formulaciones de depósito o liberación lenta son los opioides. El término "opioides", según se usa en la presente, abarca una clase de compuestos presentes en la naturaleza, semisintéticos y totalmente sintéticos que muestran propiedades agonistas y/o antagonistas para al menos un receptor de opiode. Los opioides son de un valor médico muy grande, siendo analgésicos muy eficaces. Típicamente, se usan para el alivio del dolor después de lesiones graves y/o intervenciones médicas y para su uso puede ser valioso proporcionar una dosificación sostenida con una concentración nivelada o suavemente decreciente de agente activo correspondiente a un perfil de curación y recuperación a lo largo de un número de días o semanas.

Desgraciadamente, se puede desarrollar tolerancia, y dependencia fisiológica de, opioides, y pueden conducir a un adicción conductual, especialmente cuando se usan opioides de acción rápida y/o se abusa de los fármacos. Por otra parte, el abuso de opioides es común debido a los efectos eufóricos que se pueden provocar mediante su administración repentina. La retirada de opioides cuando se ha desarrollado dependencia puede ser desagradable, especialmente de opioides de acción rápida de los que se abusa comúnmente, tales como diacetilmorfina (heroína) o fentanilo. Un enfoque para ayudar a la recuperación de los adictos es así transferirlos desde opioides de acción rápida hasta fármacos de acción más lenta que se pueden tomar menos frecuentemente sin provocar los síntomas de abstinencia. A continuación, a los pacientes se les puede proporcionar un nivel de mantenimiento del opioide de acción más lenta o se les puede retirar gradualmente este mediante un régimen de dosificación que disminuya suavemente.

Candidatos típicos para el uso como este fármaco de "sustitución de opioide" de acción más lenta son la metadona y la buprenorfina, y los estudios han mostrado que estas pueden reducir significativamente las posibilidades de recaída en adictos en recuperación. Una de las ventajas de estos opioides sobre las sustancias de abuso es que generalmente no requieren una administración tan frecuente para evitar síntomas de abstinencia. La metadona, por ejemplo, necesita ser administrada diariamente, mientras que la semivida de 37 horas de la buprenorfina significa que una sola dosis es eficaz durante 1-2 días, o más en algunos pacientes. También están disponibles parches semanales de buprenorfina, aunque en la actualidad estos se usan para el manejo del dolor en lugar de para frenar la adicción y tienen una biodisponibilidad limitada. Por lo tanto, el exceso de fármaco se consume y los parches residuales son propensos a un mal uso y un desvío inadecuado.

Los dos métodos de dosificación principales para estos opioides de acción lenta además de la terapia son la "desintoxicación", en la que se proporciona una dosis descendente a lo largo de un período de alrededor de 2 semanas, y "mantenimiento", en el que se proporciona una dosis nivelada a lo largo de un plazo superior, típicamente, de unos pocos meses. En ambos casos, y con cualquiera de las preparaciones de opioides conocidas, generalmente se requiere una administración frecuente, lo que a su vez requiere un cumplimiento terapéutico continuo del paciente. Evidentemente, sería una ventaja considerable proporcionar formulaciones de liberación lenta que se pudieran administrar infrecuentemente, y proporcionaran un perfil farmacológico nivelado, o gradualmente descendente, para permitir la desintoxicación gradual o el mantenimiento a más largo plazo sin requerir una administración frecuente.

Formulaciones de depósito lipídicas previas de buprenorfina (p. ej. documento US 8236755) son muy eficaces, pero proporcionan un máximo de solo alrededor de 9% en peso de concentración de buprenorfina. Los sistemas poliméricos, tales como el documento WO2001/154724, se han formulado con hasta 20% de buprenorfina, pero sigue habiendo alcance para formulaciones precursoras con niveles de carga de fármaco mejorados.

El documento WO2006/075125 divulga formulaciones de depósito lipídicas que comprenden hasta 5% en peso de buprenorfina.

Los presentes inventores han establecido ahora que, mediante una elección apropiada de componentes, se puede formular una preformulación según la reivindicación 1 con una mayor concentración de agente activo que la demostrada hasta ahora mientras que se mantiene el efecto de liberación controlada de la preparación. Ciertas de estas formulaciones precursoras (preformulaciones) son fáciles de fabricar, se pueden filtrar estérilmente, tienen baja viscosidad (permitiendo una administración fácil y menos dolorosa), permiten una alta biodisponibilidad de agente activo (permitiendo así que se use una cantidad total menor de opioide) y/o proporcionan un control de dosis eficaz por medio del control de la concentración de agente activo y/o el volumen de inyección.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona así una formulación precursora de depósito según la reivindicación 1.

Este precursor de depósito formará una composición de depósito in situ tras la administración al cuerpo de un paciente. En el caso de formulaciones que comprenden una matriz de liberación controlada lipídica, esto típicamente será mediante captación de fluido acuoso para formar una fase estructurada (p. ej. cristalina líquida).

Matrices de liberación controlada adecuadas son formulaciones de liberación controlada lipídicas (como las descritas en la presente).

Las formulaciones precursoras de depósito de alta carga de la presente invención (así como los otros aspectos correspondientes) comprenderán agente activo en una cantidad en peso según la reivindicación 1 (al menos 21% y más preferiblemente al menos 25% en peso). Se prefiere particularmente más de 30% en peso. Los agentes activos son buprenorfina o sus sales según se indica en la presente.

En un segundo aspecto, la presente invención también proporciona una composición de depósito formada a partir de las formulaciones precursoras de depósito descritas en la presente. Esta composición de depósito es una composición de depósito según la reivindicación 12.

Típicamente, esta composición de depósito se formará tras la exposición de una formulación precursora de la presente invención (tal como cualquier formulación precursora en cualquier realización o realización preferida descrita en la presente) a un fluido acuoso in vivo. La exposición a este fluido acuoso dará como resultado generalmente una pérdida de disolvente y/o una adición de agua a la formulación precursora y puede dar como resultado un cambio de fase tal como de solución a sólido (una precipitación) o de una fase de baja viscosidad, tal como una solución o fase L², a una fase de alta viscosidad tal como una fase cristalina líquida.

Fluidos acuosos adecuados son fluidos corporales como los indicados en la presente. La exposición a un fluido "in vivo", evidentemente puede ser internamente dentro del cuerpo o una cavidad corporal, o puede ser en una superficie corporal tal como una superficie de la piel, dependiendo de la naturaleza de la composición.

En un aspecto adicional más, la presente invención proporciona adicionalmente una formulación precursora según la reivindicación 1 para el uso en un método de tratamiento o profilaxis de un paciente humano o animal no humano. Esta formulación precursora puede ser para el uso en el tratamiento del dolor o para el uso en el tratamiento de una drogodependencia (típicamente dependencia de opioides) mediante desintoxicación y/o mantenimiento según se describen en la presente. El método de administración será un método apropiado para la afección que se vaya a tratar o abordar. Un depósito parenteral se formará mediante la administración parenteral (p. ej. subcutánea o intramuscular). Una composición de depósito no parenteral (p. ej. tópica) bioadhesiva se puede formar mediante la administración a la superficie de la piel, las membranas mucosas y/o las uñas, a superficies oftalmológicas, nasales, orales o internas o a cavidades tales como las cavidades nasales, rectal, vaginal o bucal, la bolsa periodontal o cavidades formadas después de la extracción de una estructura natural o implantada o antes de la inserción de un implante (p. ej. una articulación, una endoprótesis vascular, un implante cosmético, un diente, una obturación dental u otro implante).

Puesto que las propiedades medicinales clave de los opioides son la analgesia y el uso en la desintoxicación y/o el mantenimiento de la dependencia de opioides, típicamente las formulaciones serán para absorción sistémica, aunque se puede proporcionar alivio del dolor tópico mediante opioides y adicionalmente son valiosos en la supresión de la tos (especialmente codeína e hidrocodona), la supresión de la diarrea, la ansiedad debida a falta de aliento (especialmente oximorfona) y contra la depresión (especialmente buprenorfina). Para estas, se pueden usar métodos de administración apropiados, tales como geles bioadhesivos para el alivio del dolor para el dolor tópico, o composiciones orales no absorbidas para la supresión de la diarrea.

Según se usa en la presente, el término "mezcla de baja viscosidad" se usa para indicar una mezcla que se puede administrar fácilmente a un sujeto y en particular se puede administrar fácilmente por medio de un instrumento estándar de jeringa y aguja. Esto puede estar indicado, por ejemplo, por la capacidad para ser distribuida desde una jeringa desechable de 1 ml a través de una aguja de calibre 23 (22 AWG / 0,635 mm de diámetro) mediante presión manual. En una realización preferida adicional, la mezcla de baja viscosidad debe ser una mezcla capaz de pasar a través de una membrana de filtración estéril estándar tal como un filtro de jeringa de 0,22 pm. En otras realizaciones preferidas, una definición funcional similar de una viscosidad adecuada se puede definir como la viscosidad de una preformulación que se puede pulverizar usando una bomba de compresión o un dispositivo de pulverización presurizado usando un equipo de pulverización convencional. Un intervalo típico de viscosidades adecuadas sería, por ejemplo, de 0,1 a 5000 mPas, preferiblemente de 1 a 1000 mPas a 20°C (p. ej. de 10 a 1000 mPas o de 50 a 1000 mPas a 20°C).

Se ha observado que mediante la adición de pequeñas cantidades de disolvente de baja viscosidad, según se indica en la presente, se puede proporcionar un cambio muy significativo en la viscosidad, particularmente para formulaciones lipídicas (según se describe en la presente). Según se indica en el Ejemplo 11 posterior, por ejemplo, la adición de solo 5% de disolvente (en el caso del Ejemplo 11, etanol) puede reducir la viscosidad de una mezcla lipídica en varios órdenes de magnitud. La adición de 10% de disolvente provocará un efecto aún mayor. A fin de alcanzar este efecto sinérgico no lineal, al reducir la viscosidad es importante que se emplee un disolvente de viscosidad apropiadamente baja y una polaridad adecuada. Estos disolventes incluyen los descritos en la presente posteriormente.

Ejemplos particularmente preferidos de mezclas de baja viscosidad son soluciones moleculares (tanto de formulaciones precursoras de depósito poliméricas como de formulaciones precursoras lipídicas), suspensiones de microcuentas (de matrices poliméricas) y/o fases isotrópicas tales como fases L² y/o L³ (de formulaciones precursoras lipídicas). Según se describe anteriormente, la L³ es una fase no laminar de hojas interconectadas que tiene alguna estructura fásica pero carece del orden de largo alcance de una fase cristalina líquida. A diferencia de las fases cristalinas líquidas, que generalmente son muy viscosas, las fases L³ son de viscosidad inferior. Obviamente, también son adecuadas mezclas de fase L³ y solución molecular y/o partículas de fase L³ suspendidas en una solución molecular en masa de uno o más componentes. La fase L² es la llamada fase "micelar inversa" o microemulsión. Las mezclas de baja viscosidad más preferidas son soluciones moleculares, fases L³ y sus mezclas. Las fases L² se prefieren menos, excepto en el caso de fases L² como las descritas en la presente.

La presente invención proporciona una preformulación que comprende los componentes a, b y al menos un agente bioactivo opioide según la reivindicación 1. El componente de matriz de liberación controlada a) comprende una formulación de liberación controlada lipídica. Esta formulación comprende:

i) al menos un lípido diacílico neutro y/o un tocoferol; y

ii) al menos un fosfolípido;

Una de las ventajas considerables de las formulaciones precursoras lipídicas de la invención es que los componentes i) e ii) se pueden formular en un amplio intervalo de proporciones. En particular, es posible preparar y usar preformulaciones de la presente invención que tengan una proporción mucho mayor de fosfolípido a lípido diacílico neutro y/o tocoferol que la previamente alcanzable sin arriesgarse a una separación de fases y/o viscosidades inaceptablemente altas en la preformulación. Las relaciones en peso de componentes i):ii) pueden ser así cualquiera de 90:10 a 20:80 y más preferiblemente de 85:15 a 30:70. Un intervalo muy adecuado es i):ii) en el intervalo de 40:60 a 80:20, especialmente alrededor de 50:50, p. ej. de 45:55 a 60:40. En una realización preferida de la invención, hay una proporción mayor de componente ii) que de componente i). Esto es, la relación en peso i):ii) está por debajo de 50:50, p. ej. de 35:65 a 20:80. En una realización alternativa y muy valiosa, puede haber una cantidad igual o mayor de componente i) en comparación con el componente ii). En esta realización, puede haber, por ejemplo, una relación en peso de 50:50 a 80:20 de componentes i) a ii). También puede ser adecuada una relación de 50:50 a 70:30.

Correspondiendo con lo anterior, la cantidad de componente i) en las formulaciones precursoras puede ser, por ejemplo, de 12% a 40% o de 12% a 30% en peso de la formulación total. En una realización, la cantidad absoluta de componente i) en peso no es menor que la cantidad de componente ii).

De forma similar, la cantidad de componente ii) en las formulaciones precursoras puede ser, por ejemplo, de 10% a 40% o de 10% a 30% en peso de la formulación total.

El 20 a 40% en peso del al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno que comprende una amida o un sulfóxido (componente b), en las preformulaciones de la invención, será al menos suficiente para proporcionar una mezcla de baja viscosidad (p. ej. una solución molecular, véase anteriormente) de los componentes a, b y la sustancia activa buprenorfina, y se determinará fácilmente para cualquier combinación particular de componentes mediante métodos estándar. El comportamiento de fase de las formulaciones lipídicas se puede analizar mediante técnicas tales como observación visual en combinación con microscopía óptica polarizada, resonancia magnética nuclear, difracción de rayos X o de neutrones y microscopía electrónica de criotransmisión (crio-TEM) para observar las soluciones, fases L2 o L3, o fases cristalinas líquidas. La viscosidad se puede medir directamente por medios estándar. Según se describe anteriormente, una viscosidad práctica apropiada es aquella que se puede administrar con jeringa eficazmente y particularmente filtrarse estérilmente. Esto se determinará fácilmente según se indica en la presente.

Una característica clave de la presente invención es la facilidad para incorporar un nivel superior del agente activo buprenorfina (p. ej., buprenorfina o una de sus sales) del que se ha observado previamente. Los presentes inventores han observado que la capacidad de una mezcla de baja viscosidad para contener el agente activo buprenorfina se aumenta mucho mediante la inclusión de al menos un disolvente de amida en el componente b). De forma correspondiente, el componente b) comprende preferiblemente al menos una amida. Como una comparación, por ejemplo, una formulación lipídica preparada con etanol como componente b) puede disolver típicamente hasta 9% del agente activo buprenorfina. Cuando se utiliza un disolvente de amida tal como NMP, esto puede incrementarse hasta 35% o más mientras se mantiene un perfil de liberación valioso. Compuestos de amida particularmente preferidos que pueden estar comprendidos en el componente b) incluyen N-metil-2-pirrolidona, (NMP) dimetilformamida (DMF) y dimetilacetamida (DMA). La más preferida es la NMP.

El peso del componente disolvente b incorporado en la formulación precursora dependerá crucialmente del tipo de formulación de liberación sostenida a) que se esté usando. Por ejemplo, una formulación de liberación sostenida polimérica en solución podría requerir que el disolvente estuviera presente en de 40 a 70% en peso a fin de asegurar una viscosidad suficientemente baja y una solubilización completa. En contraste, el nivel de disolvente usado típicamente para una formulación de liberación controlada basada en lípido estaría generalmente alrededor de 0,5 a 50% del peso total de la formulación precursora. Para las composiciones de alta carga de la presente invención, esta proporción es (especialmente para depósitos inyectables) de 20 a 40% y más preferiblemente de 20 a 38% o de 25 a 35% en peso. Un intervalo muy adecuado es alrededor de 30%. Así, en general, es apropiado un nivel de disolvente según la reivindicación 1 y los intervalos adecuados para cada realización estarán claros para los expertos en la técnica. En una realización, se proporcionan una formulación precursora y los correspondientes depósito y método en los que el período de administración es una dosis al mes y el contenido de disolvente es 30%±10%.

El componente "i)" según se indica en la presente es un componente lipídico neutro que comprende un grupo de "cabeza" polar y también grupos de "cola" no polares. Generalmente, las porciones de cabeza y cola del lípido estarán ligadas por un resto éster pero esta unión puede ser por medio de un enlace carbono-carbono. Los grupos de cabeza polares preferidos son iniónicos e incluyen polioles tales como glicerol, diglicerol y restos sacáricos (tales como restos basados en inositol y glucosilo); y ésteres de polioles, tales como ésteres de acetato o succinato. Grupos polares preferidos son glicerol y diglicerol, especialmente glicerol.

Los diacilgliceroles del componente i) comprenderán glicerol y dos cadenas acílicas como las indicadas en la presente. Los aspectos preferidos que se indican en la presente se aplicarán de forma correspondiente.

En un aspecto preferido, el componente i) es un lípido diacílico que tiene dos grupos de "cola" no polares. Generalmente, esto es preferible al uso de lípidos monoacílicos ("liso") debido a que típicamente estos son peor tolerados in vivo. Los dos grupos no polares pueden tener el mismo número de átomos de carbono o uno diferente e independientemente uno del otro pueden ser saturados o insaturados. Ejemplos de grupos no polares incluyen grupos alquilo y alquenilo C6-C32, que típicamente están presentes como los ésteres de ácidos carboxílico de cadena larga.

A menudo, estos se describen mediante referencia al número de átomos de carbono y el número de insaturaciones en la cadena carbonada. Así, CX:Z indica una cadena hidrocarbonada que tiene X átomos de carbono y Z insaturaciones. Ejemplos incluyen particularmente grupos caproílo (C6:0), capriloílo (C8:0), caprilo (C10:0), lauroílo (C12:0), miristoílo (C14:0), palmitoílo (C16:0), fitanoílo (C16:0), palmitoleoílo (C16:1), estearoílo (C18:0), oleoílo (C18:1), elaidoílo (C18:1), linoleoílo (C18:2), linolenoílo (C18:3), araquidonoílo (C20:4), behenoílo (C22:0) y lignoceroílo (C24:9). Así, las cadenas no polares típicas se basan en los ácidos grasos de lípidos de ésteres naturales, incluyendo ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fitánico, palmitólico, esteárico, oleico, elaídico, linoleico, linolénico, araquidónico, behénico o lignocérico, o los alcoholes correspondientes. Cadenas no polares preferibles son ácidos palmítico, esteárico, oleico y linoleico, particularmente ácido oleico. En una realización preferida, el componente i) comprende componentes con grupos alquilo C16 a C18, particularmente grupos tales que tienen cero, una o dos insaturaciones. En particular, el componente i) puede comprender al menos 50% de componentes que tienen estos grupos alquilo.

El lípido diacílico, cuando se usa como la totalidad o parte del componente "i)", puede ser sintético o se puede derivar de una fuente natural purificada y/o químicamente modificada tal como aceites vegetales. Mezclas de cualquier número de lípidos diacílicos se pueden usar como componente i). Lo más preferiblemente, este componente incluye al menos una porción de diacilglicerol (DAG), especialmente dioleato de glicerol (GDO). En una realización favorable, el componente i) consiste en DAGs. Estos pueden ser un solo DAG o una mezcla de DAGs. Un ejemplo muy preferido es DAG que comprende al menos 50%, preferiblemente al menos 80% e incluso que comprende sustancialmente 100% de GDO.

Una clase muy preferida alternativa o adicional de compuestos para el uso como la totalidad o parte de componente i) son los tocoferoles. Según se usa en la presente, el término "un tocoferol" se usa para indicar el lípido iniónico tocoferol, a menudo conocido como vitamina E, y/o cualesquiera de sus sales y/o análogos adecuados. Análogos adecuados serán los que proporcionen el comportamiento fásico, la falta de toxicidad y el cambio de fase durante la exposición a fluidos acuosos, que caracterizan a las composiciones de la presente invención. Generalmente, estos análogos no formarán estructuras de fase cristalina líquida como un compuesto puro en agua. El más preferido de los tocoferoles es el propio tocoferol, que tiene la estructura posterior. Evidentemente, particularmente cuando este se purifica a partir de un fuente natural, puede haber una pequeña proporción de "contaminante" no tocoferólico, pero esto no será suficiente para alterar el comportamiento fásico ventajoso o la falta de toxicidad. Típicamente, un tocoferol contendrá no más de 10% de compuestos análogos no tocoferólicos, preferiblemente no más de 5% y lo más preferiblemente no más de 2% en peso.

Tocoferol

En una realización de la invención, el componente i) consiste esencialmente el tocoferoles, en particular tocoferol según se muestra anteriormente.

Una combinación preferida de constituyentes para el componente i) es una mezcla de al menos un DAG (p. ej. al menos un DAG C16 a C18, tal como GDO) con al menos un tocoferol. Estas mezclas incluyen de 2:98 a 98:2 en peso de tocoferol:GDO, p. ej. de 10:90 a 90:10 de tocoferol:GDO y especialmente de 20:80 a 80:20 de estos compuestos. También son adecuadas mezclas similares de tocoferol con otros DAGs.

El componente "ii)" en realizaciones lipídicas de la presente invención es al menos un fosfolípido. Como con el componente i), este componente comprende un grupo de cabeza polar y al menos un grupo de cola no polar. La diferencia entre los componentes i) e ii) reside principalmente en el grupo polar. Así, las porciones no polares se pueden derivar adecuadamente de los ácidos grasos o alcoholes correspondientes considerados anteriormente para el componente i). En particular, grupos acilo C16 a C18 que tienen cero, una o dos insaturaciones son muy adecuados como restos que forman un grupo no polar de los compuestos del componente ii). Típicamente, estará el caso de que el fosfolípido contenga dos grupos no polares, aunque uno o más constituyentes de este componente pueden tener un resto no polar. Cuando está presente más de un grupo no polar, estos pueden ser iguales o diferentes.

Grupos de “cabeza” fosfolípidos preferidos incluyen fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS) y fosfatidilinositol (PI). PC y PE son lípidos preferidos, individualmente y como una mezcla. En una realización, el componente b) puede comprender al menos 70% de PC, PE o sus mezclas. El más preferido es la fosfatidilcolina (PC). En una realización preferida, el componente ii) comprende así al menos 50% de PC, preferiblemente al menos 70% de PC y lo más preferiblemente al menos 80% de PC. El componente ii) puede consistir esencialmente en PC.

La porción fosfolipídica, aún más adecuadamente que cualquier porción diacil-lipídica, se puede derivar de una fuente natural. Fuentes adecuadas de fosfolípidos incluyen huevo, corazón (p. ej. bovino), cerebro, hígado (p. ej. bovino) y fuentes vegetales incluyendo soja. Estas fuentes pueden proporcionar uno o más constituyentes del componente ii), que pueden comprender cualquier mezcla de fosfolípidos.

Puesto que las preformulaciones de la invención se han de administrar a un paciente para la liberación controlada de un agente activo, es preferible que los componentes i) e ii), así como cualquier matriz de liberación controlada alternativa, sean biocompatibles. A este respecto, es preferible usar, por ejemplo, lípidos diacílicos y fosfolípidos en lugar de compuestos monoacílicos (liso). Una notable excepción a esto es el tocoferol, según se describe anteriormente. Aunque tenga solo una cadena alquílica, este no es un "liso'lípido en el sentido convencional. La naturaleza del tocoferol como una vitamina esencial bien tolerada lo convierte evidentemente en muy adecuado en biocompatibilidad.

Por otra parte, lo más preferible es que los lípidos y los fosfolípidos de los componentes i) e ii) estén presentes en la naturaleza (ya se deriven de una fuente natural o sean de origen sintético). Los lípidos presentes en la naturaleza tienden a provocar menos inflamación y reacción en el cuerpo del paciente. No solo esto es más cómodo para el paciente sino que puede incrementar el tiempo de permanencia de la composición de depósito resultante, especialmente para depósitos parenterales, debido a que se incorpora menos actividad del sistema inmunitario en el punto de administración. Sin embargo, en ciertos casos, puede ser deseable incluir una porción de un lípido no presente en la naturaleza en los componentes i) y/o ii). Este podría ser, por ejemplo, un "lípido etérico" en el que los grupos de cabeza y cola están ligados por un enlace éter en lugar de un éster. Estos lípidos no presentes en la naturaleza se pueden usar, por ejemplo, para alterar la velocidad de degradación de la composición de depósito resultante al tener una mayor o menor solubilidad o vulnerabilidad a mecanismos de descomposición presentes en el punto de liberación del agente activo. Aunque todas las proporciones se encuentran dentro del alcance de la presente invención, generalmente, al menos 50% de cada uno de los componentes i) e ii) serán lípidos presentes en la naturaleza. Esto será preferiblemente al menos 75% y puede ser sustancialmente hasta 100%.

Dos combinaciones particularmente preferidas de componentes i) e ii) son GDO con PC y tocoferol con PC, especialmente en la región 10-30% en peso de GDO/tocoferol, 5-25% en peso de PC y 20-40% de disolvente (que comprende especialmente NMP). Una composición de 15-25% de GDO, 10-25% de PC, con 20-35%, preferiblemente 25-32%, de disolvente (p. ej. NMP y opcionalmente al menos uno de etanol, alcohol bencílico, propilenglicol, benzoato de bencilo, dimetilsulfóxido, etc.) y de 31 a 40% de al menos un agente activo opioide es particularmente eficaz. Una relación de PC/GDO: -0,25-1,5, preferiblemente 0,6-1,2, es deseable en muchos casos (incluyendo otras realizaciones indicadas en la presente).

Además de los componentes anfifílicos i) e ii), las preformulaciones basadas en lípidos de la invención también pueden contener componentes anfifílicos adicionales a niveles relativamente bajos. En una realización de la invención, la preformulación contiene hasta 10% (en peso de los componentes i) e ii)) de un anfífilo cargado, particularmente un anfífilo aniónico tal como un ácido graso. Ácidos grasos preferidos para este propósito incluyen ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fitánico, palmitólico, esteárico, oleico, elaídico, linoleico, linolénico, araquidónico, behénico o lignocérico, o los alcoholes correspondientes. Ácidos grasos preferibles son ácidos palmítico, esteárico, oleico y linoleico, particularmente ácido oleico. Las formulaciones de la invención que comprenden lípidos diacílicos también pueden contener hasta 10% de un triacilglicerol opcional, tales como los descritos en la presente.

El componente "b" de las preformulaciones de la invención es un disolvente orgánico que contiene oxígeno, que comprende al menos uno de una amida o un sulfóxido. Puesto que la preformulación es para generar una composición de depósito después de la administración (p. ej. in vivo), al entrar en contacto con un fluido acuoso, es deseable que el disolvente sea tolerable para el paciente y sea capaz de mezclarse con el fluido acuoso, y/o difundir o disolver la preformulación en el fluido acuoso. Se prefieren así disolventes que tengan una hidrosolubilidad al menos moderada.

Disolventes adecuados para el uso como componente b) incluyen al menos un disolvente seleccionado de amidas (incluyendo lactamas) y sulfóxidos. Amidas y sulfóxidos adecuados incluyen dimetilacetamida (DMA), nmetilpirrolidona (NMP), 2-pirrolidona y dimetilsulfóxido (DMSO). Se cree que la naturaleza de alta carga de las formulaciones precursoras se permite o se potencia por la presencia de al menos un disolvente de amida. La NMP es un disolvente muy preferido para el uso en combinación con buprenorfina. Por lo tanto, en una realización, el componente b) comprende NMP y puede comprender al menos 50% o al menos 70% de NMP. El componente b) puede consistir esencialmente en (p. ej.>95%) o consistir en NMP. NMP y etanol es una combinación preferida adicional y el componente b) puede comprender o consistir en una mezcla de NMP y etanol.

Puesto que las preformulaciones se han de administrar a un paciente vivo, es necesario que el componente disolvente b) sea suficientemente biocompatible. El grado de esta biocompatibilidad dependerá del método de aplicación y el volumen inyectado. Por otra parte, puesto que el componente b) puede ser cualquier mezcla de disolventes según la reivindicación 1, evidentemente, puede estar presente una cierta cantidad de un disolvente que no sería aceptable en grandes cantidades. En general, sin embargo, el disolvente o la mezcla que forma el componente b) no debe provocar reacciones inaceptables en el paciente tras la administración. Generalmente, estos disolventes serán hidrocarburos o preferiblemente hidrocarburos que contienen oxígeno, ambos opcionalmente con otros sustituyentes tales como grupos que contienen nitrógeno. Es preferible que poco o nada del componente b) contenga hidrocarburos sustituidos con halógeno ya que estos tienden a tener una menor biocompatibilidad. Cuando es necesaria una porción de disolvente halogenado tal como diclorometano o cloroformo, generalmente esta proporción se minimizará. Cuando la composición de depósito se vaya a formar no parenteralmente, evidentemente se puede usar una gama mayor de disolventes que cuando el depósito vaya a ser parenteral.

El componente b) según se usa en la presente puede ser un solo disolvente o una mezcla de disolventes adecuados, pero generalmente será de baja viscosidad. Esto es importante debido a que uno de los aspectos clave de la presente invención es que proporciona preformulaciones que son de baja viscosidad y un papel principal de un disolvente adecuado es reducir esta viscosidad. Esta reducción será una combinación del efecto de la viscosidad inferior del disolvente y el efecto de las interacciones moleculares entre el disolvente y la formulación de liberación controlada, tal como la composición polimérica o lipídica. Una observación de los presentes inventores es que los disolventes que contienen oxígeno de baja viscosidad descritos en la presente tienen interacciones moleculares muy ventajosas e inesperadas con las partes lipídicas de la composición, proporcionando de ese modo una reducción no lineal en la viscosidad con la adición de un pequeño volumen de disolvente.

Típicamente, la viscosidad del componente disolvente de "baja viscosidad" b) (disolvente individual o mezcla) no debe ser mayor de 18 mPas a 20°C. Preferiblemente, esta no es mayor de 15 mPas, más preferiblemente no mayor de 10 mPas y lo más preferiblemente no mayor de 7 mPas a 20°C.

Generalmente, el componente disolvente b) se perderá al menos parcialmente durante la formación in vivo de la composición de depósito, o se diluirá mediante la absorción de agua del aire y/o el tejido circundante. Por lo tanto, es preferible que el componente b) sea al menos en algún grado miscible y/o dispersable en agua y al menos no debe repeler agua hasta el punto de que se impida la absorción de agua. Además, a este respecto, se prefieren disolventes que contienen oxígeno con números relativamente pequeños de átomos de carbono (por ejemplo hasta 10 carbonos, preferiblemente hasta 8 carbonos). Obviamente, cuando están presentes más oxígenos, un disolvente tenderá a permanecer soluble en agua con un número mayor de átomos de carbono. Así, la relación de carbono a heteroátomo (p. ej. N, O, preferiblemente oxígeno) estará a menudo alrededor de 1:1 a 6:1, preferiblemente de 2:1 a 4:1. Cuando se use un disolvente con una relación fuera de estos intervalos preferidos, entonces preferiblemente no será mayor de 75%, preferiblemente no mayor de 50%, en combinación con un disolvente preferido (tal como etanol). Este se puede usar, por ejemplo, para disminuir la velocidad de evaporación del disolvente desde la preformulación a fin de controlar la velocidad de formación del depósito cristalino líquido.

Típicamente, las preformulaciones de la presente invención no contienen cantidades significativas de agua. Puesto que es esencialmente imposible retirar todos los vestigios de agua de una composición lipídica, esto se ha de tomar como una indicación de que solo existe este vestigio mínimo de agua que no se puede retirar fácilmente. Generalmente, esta cantidad será menor de 1% en peso, preferiblemente menor de 0,5% en peso de la preformulación. En un aspecto preferido, las preformulaciones de la invención no contienen glicerol, etilenglicol o propilenglicol y no contienen más que un vestigio de agua, como se acaba de describir.

Sin embargo, existe una cierta realización de la presente invención en la que se pueden tolerar proporciones superiores de agua. Esto es cuando el agua está presente como una parte del componente disolvente en combinación con un componente b miscible con agua adicional (disolvente individual o mezcla). En esta realización, hasta 15% en peso de agua puede estar presente con la condición de que al menos 3% en peso, preferiblemente al menos 5% y más preferiblemente al menos 7% en peso de componente b también esté presente, ese componente b sea miscible con agua y que la preformulación resultante permanezca no viscosa y así no forme una fase cristalina líquida. Generalmente, habrá una cantidad mayor de componente b) en peso que el peso de agua incluido en la preformulación. Los disolventes más adecuados para usar con agua en este aspecto de la invención incluyen etanol, alcohol isopropílico y NMP.

Un aspecto clave de la presente invención es que se pueden usar altas cargas de BUP para reducir el volumen de inyección necesario para una dosis particular de buprenorfina (BUP). En una realización, las composiciones de la presente invención contienen así al menos 140 mg/ml (p. ej. de 140 a 500 mg/ml) de buprenorfina, preferiblemente al menos 200 mg/ml y más preferiblemente al menos 300 mg/ml. Un nivel de carga de al menos 340 mg/ml es posible y ventajoso para reducir los volúmenes de inyección.

Las preformulaciones de la presente invención contienen uno o más agentes bioactivos de buprenorfina (descritos equivalentemente como "agentes bioactivos", "agentes activos opioides'' o simplemente "agentes activos" en la presente). Los agentes activos pueden estar en cualquier forma adecuadamente biotolerable de cualquier compuesto de buprenorfina que tenga un efecto (p. ej. agonismo y/o antagonismo) en uno más receptores de opioides. La base libre de buprenorfina es el agente activo de buprenorfina más preferido y, cuando se especifican en la presente porcentajes en peso, estos son en cuanto a la cantidad equivalente de base libre de buprenorfina a menos que se especifique otra cosa. Se pueden usar sales adecuadas, incluyendo sus mezclas, y estas sales pueden ser cualquier sal biocompatible. Sales adecuadas incluyen sales de acetato, citrato, pamoato o haluro (p. ej. cloruro o bromuro), o cualquiera de las muchas sales biocompatibles que se conocen en la técnica.

La buprenorfina es un opioide con propiedades agonistas-antagonistas mixtas (también conocido como un agonista parcial) que se ha usado en el tratamiento de la dependencia de opioides en un número de países. Está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la dependencia de opioides en los Estados Unidos y estudios clínicos han mostrado que la buprenorfina es eficaz para reducir orinas positivas en opioides y retener a los pacientes en un tratamiento de mantenimiento ambulatorio de la dependencia de opioides, así como en la desintoxicación de adictos a opioides.

La buprenorfina tiene un perfil farmacológico único con varias fortalezas potenciales sobre otros tratamientos con opioides:

1. Un techo en su actividad agonista que puede reducir su capacidad de abuso y contribuir a un perfil de seguridad superior.

2. Una atenuación de los efectos fisiológicos y subjetivos que probablemente contribuye a la supresión de la autoadministración de opioides.

3. Una baja disociación del receptor que proporciona una duración prolongada.

De forma importe, el tratamiento con buprenorfina está asociado a un síndrome de abstinencia de intensidad relativamente baja tras la interrupción, haciéndolo particularmente prometedor para tratamientos de desintoxicación.

Actualmente, la buprenorfina está disponible en formas de dosificación sublinguales, que requieren una dosificación cada 1 -2 días bien en una clínica o bien una medicación "para tomar a domicilio". Sin embargo, debido al potencial de abuso de opioides, el uso "para tomar a domicilio" de cualquier opioide plantea problemas logísticos y legislativos potenciales. Esto se hace más problemático por la baja biodisponibilidad de las formulaciones sublinguales existentes, lo que significa que la dosis "tomada a domicilio" es una potencialmente bastante significativa.

Una formulación de depósito de la presente invención ofrece varias ventajas en el uso para tratar la dependencia de opioides, incluyendo un inicio rápido y niveles relativamente estables de buprenorfina a lo largo del tiempo, suprimiendo de ese modo síntomas de abstinencia y bloqueando los efectos de opioides administrados exógenamente durante varias semanas. La descomposición y la eliminación lentas de la buprenorfina en depósito también proporcionan una desintoxicación de opioides gradual con un síndrome de abstinencia mínimo. De ahí que un depósito de buprenorfina pueda ofrecer un enfoque prometedor para aportar un tratamiento eficaz de mantenimiento o desintoxicación de opioides. Por otra parte, una formulación de depósito debe minimizar los problemas de cumplimiento terapéutico del paciente ya que requeriría un régimen de dosificación menos frecuente, reduciendo también de ese modo la frecuencia de las visitas a la clínica y la cantidad de apoyo clínico necesaria. Finalmente, la buprenorfina en depósito debe reducir los riesgos de mal uso y desvío farmacológico de la medicación al eliminar o reducir la necesidad de medicación para tomar a domicilio.

En una realización de la presente invención, la biodisponibilidad de buprenorfina según se mide desde el momento inicial hasta el momento de la última medida y se extrapola hasta el infinito para una sola dosis, o entre dos dosis consecutivas en estado estacionario, como la superficie bajo la curva de la concentración en plasma humano frente al tiempo, es no menor de 3 horas * ng/ml por mg, preferiblemente no menor de 5 horas * ng/ml por mg de buprenorfina administrada, preferiblemente no menor de 7 y más preferiblemente no menor de 10 h ng/ml por mg de buprenorfina administrada. Esto se compara con menos de 3 horas ng/ml por mg administrado mediante las formulaciones sublinguales actuales.

Formulaciones sublinguales actuales incluyen Subutex® y Suboxone®. Ambos son comprimidos sublinguales aprobados por la FDA para el tratamiento de la adicción a opioides. Subutex contiene solamente hidrocloruro de buprenorfina como agente activo. Esta formulación se desarrolló como el producto inicial. La segunda medicación, Suboxone, también contiene naloxona para proteger contra el mal uso. Típicamente, Subutex se suministra durante los pocos primeros días de tratamiento, mientras que Suboxone se usa durante la fase de mantenimiento del tratamiento. Ambos productos contienen una dosis relativamente grande de buprenorfina debido a su biodisponibilidad relativamente baja. Así, existe un riesgo de desvío de estos productos, especialmente debido a que a menudo se prescriben para la autoadministración. Estos productos aprobados por la FDA son: Subutex (amargo, sublingual, sin aditivos activos; en dosificaciones de 2 mg y 8 mg) y Suboxone (sublingual con sabor lima-limón, una parte de naloxona para cada cuatro partes de buprenorfina; comprimido con conformación hexagonal en dosificaciones de 2 mg y 8 mg). El producto Suboxone existente también está disponible en una formulación de "película sublingual" clínicamente intercambiable. Este producto pelicular sigue siendo un producto de dosificación de una vez al día y, aunque produce una Cmáx algo superior que el comprimido sublingual, el perfil plasmático y la biodisponibilidad son muy similares al comprimido. Así, el producto pelicular está disponible en las mismas dosificaciones de 8 mg y 2 mg que el producto de comprimido sublingual.

Las formulaciones precursoras y todos los aspectos correspondientes de la presente invención se pueden formular con buprenorfina como el único agente activo. Sin embargo, en una realización, las diversas formulaciones de la invención se pueden preparar como medicamentos combinados (p. ej. con otros agonistas y/o antagonistas de opioides). Por ejemplo, la naloxona se puede formular con buprenorfina (p. ej. a entre 1:1 y 10:1 en peso de buprenorfina:naloxona). De forma similar, otros opioides se pueden formular con el agente activo buprenorfina de la presente invención. Esto se aplicará particularmente a formulaciones precursoras destinadas al control del dolor tal como mediante analgesia.

Un aspecto clave adicional de la presente invención es la Cmáx (concentración plasmática pico) comparativamente baja en comparación con la dosis administrada y el período durante el cual el fármaco es eficaz. Se puede observar, por ejemplo, en la Figura 4a y 4b, que la administración de 16 mg de buprenorfina como Subutex da una concentración Cmáx de 6 ng/ml pero se depura hasta alrededor de 0,5 ng/ml en menos de 24 horas. En comparación, una dosis de 15 mg administrada como una formulación de la presente invención tiene un pico con una Cmáx de alrededor de 3,5 y permanece alrededor de 0,9 ng.ml a los 7 días después de la administración.

Así, en un aspecto preferido adicional, las composiciones de la presente invención proporcionan una Cmáx (concentración máxima) en plasma sanguíneo humano después de una sola administración de no más de 0,3 ng/ml por mg de buprenorfina administrada. Preferiblemente, esta no será mayor de 0,22 ng/ml por mg de buprenorfina administrada y más preferiblemente no más de 0,17 ng/ml por mg administrado. Se puede observar en comparación que Subutex da una concentración pico de al menos alrededor de 0,4 ng/ml por mg de buprenorfina administrada.

Una ventaja adicional más de las composiciones de la presente invención es la linealidad de la AUC/dosis experimentada por el paciente en comparación con la dosis administrada de buprenorfina. Esto se puede observar a partir de la Figura 6 y permite que el médico controle la dosis experimentada directamente mediante el control de la dosis administrada en una relación lineal. Por otra parte, se puede apreciar que se observa adicionalmente que la Cmáx varía linealmente con la dosis administrada y de nuevo esto permite el control del profesional médico de la concentración experimentada por el paciente (Figura 5). Esta relación lineal o sustancialmente lineal de AUC a dosis inyectada también se denomina "proporcionalidad de la dosis".

Las composiciones de la invención proporcionan una duración prolongada de la liberación de buprenorfina, p. ej., según se ejemplifica en la Figura 4a. Así, la concentración plasmática en la semivida experimentada por el paciente después de una Cmáx puede ser mayor de 1 día, preferiblemente mayor de 2 días y lo más preferiblemente mayor de 3 días.

Debido a la Cmáx relativamente baja y la semivida prolongada de las formulaciones precursoras de depósito de buprenorfina de la presente invención, la variación de la concentración plasmática durante un ciclo de administración (una vez que se ha alcanzado un estado estacionario) será menos pronunciada (y obviamente menos repentina) de la que se experimenta por un paciente que tome un producto de administración diaria. Por ejemplo, la variación en estado estacionario entre Cmáx (la concentración plasmática más alta durante un ciclo de administración) y Cmín (la concentración plasmática más baja a lo largo de un ciclo de administración en estado estacionario (también denominada Cvalle)) puede no ser mayor de 20 veces. Así, la concentración Cmáx en estado estacionario puede no ser mayor de 20 veces la concentración plasmática Cmín, preferiblemente no mayor de 15 veces y más preferiblemente no mayor de 10 veces. Lo más preferiblemente, la relación Cmáx/Cmín no será mayor de 6.

Así, la variación entre Cmín y Cmáx en un estado estacionario de administración de los productos de la presente invención se pueden encontrar dentro del intervalo de entre 0,4 ng/ml y 10 ng/ml, encontrándose preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 ng/ml y hasta 8 ng/ml. Este intervalo es muy adecuado para el tratamiento de la dependencia de opioides o para la terapia de mantenimiento de opioides.

Debido a la biodisponibilidad muy alta de la buprenorfina formulada en las preformulaciones de la presente invención, la transición de un paciente que recibe actualmente buprenorfina sublingual diariamente a recibir, por ejemplo, formulaciones mensuales o semanales según la presente invención no requerirá generalmente que la dosis se incrementara significativamente. Por ejemplo, un paciente se puede transferir desde buprenorfina sublingual diaria hasta una formulación semanal de la presente invención y recibir de 0,5 a 3 veces su dosis diaria previa administrada semanalmente. Preferiblemente, la dosis semanal será de 0,5 a 2 veces la dosis de mantenimiento diaria previa.

La cantidad de agente bioactivo que se va a formular con las preformulaciones de la presente invención dependerá de la dosis funcional y el período durante el cual la composición de depósito formada durante la administración va a proporciona una liberación sostenida. Típicamente, la dosis formulada para un agente particular será menor de la mitad del equivalente de la dosis diaria normal multiplicado por el número de días que la formulación va a proporcionar liberación. Preferiblemente, esta será menor de un tercio y más preferiblemente menor de un cuarto del total de las dosis diarias administradas a ese paciente. Así, por ejemplo, un paciente que reciba una dosis sublingual diaria de 8 mg de buprenorfina típicamente podría recibir alrededor de 22,5 mg cada siete días según se formula de acuerdo con la presente invención.

Los presentes inventores han observado que la concentración de buprenorfina en plasma a la que el paciente requiere una dosis de "rescate" de buprenorfina se correlaciona directamente con la dosis de mantenimiento que estaba recibiendo el paciente antes de la transferencia hasta una composición de depósito. Esto se muestra gráficamente en la Figura 10. Se puede observar a partir de esa figura que el nivel plasmático "mínimo eficaz" para la terapia de mantenimiento de opioides variaba de alrededor de 0,2 ng/ml a alrededor de 1 ng/ml ya que la dosis de mantenimiento media previa para los diferentes grupos de dosis variaba de 7 a 17 mg/día. De forma correspondiente, una dosis inferior de alrededor de 20-30 mg/mes de buprenorfina formulada según la presente invención podría ser apropiada para los que reciban una dosis diaria de hasta 7 mg/día, mientras que de 50 a 100 mg/mes podrían ser apropiados para los que evolucionen desde una dosis diaria de hasta 17 mg/día.

Puesto que diferentes pacientes tendrán diferente tolerancia a opioides, es importante que una dosis adecuada pueda ser seleccionada por un profesional médico que proporcione concentraciones de pico y meseta que sean aceptables para ese paciente.

Dosis adecuadas para una administración una vez semanal estarían típicamente en el intervalo de 3 a 40 mg de buprenorfina (calculado como base libre de buprenorfina), preferiblemente de 5 a 30 mg por semana.

Dosis adecuadas para una administración una vez quincenal estarían típicamente en el intervalo de 6 a 60 mg de buprenorfina (calculado como base libre), preferiblemente de 10 a 50 mg cada dos semanas (es decir por administración).

Dosis adecuadas para una administración una vez mensual estarían típicamente en el intervalo de 10 a 200 mg de buprenorfina (calculado como base libre), preferiblemente de 10 a 180 mg por mes (es decir por administración). Para una dosis de sustitución (mantenimiento) de opioides, se preferirían 40-140 mg al mes. Para una dosis de alivio del dolor, serían apropiados de 10 a 50 mg al mes.

Para terapia de dependencia de opioides y mantenimiento de opioides, se prefiere una dosis que proporcione una concentración plasmática en sangre de al menos 0,2 ng/ml (p. ej. al menos 0,4 o al menos 0,8 o al menos 1,0 ng/ml).

Evidentemente, esta cantidad necesitará ajustarse para tener el cuenta factores tales como el peso corporal, el sexo y en particular la tolerancia a opioides y el régimen de tratamiento actual. La cantidad precisa adecuada en cualquier caso será determinada fácilmente por un experto en la técnica.

En una ventaja adicional de la presente invención, las formulaciones descritas en la presente proporcionan un nivel de equilibrio muy estable de buprenorfina una vez que se ha realizado un número de ciclos de administración regular. Este nivel estable proporciona una excelente dosificación de mantenimiento y evita síntomas de abstinencia. Por otra parte, una vez que un paciente se estabiliza, por ejemplo, al recibir inyecciones de depósito de buprenorfina semanalmente, ese paciente se puede trasladar a continuación a formulaciones bisemanales (quincenales) y a su debido tiempo formulaciones mensuales.

Por otra parte, debido a que la concentración en sangre de buprenorfina disminuye con una semivida de 3-4 días, no se experimenta una caída repentina en la concentración plasmática y esto puede ayudar a evitar o reducir síntomas de abstinencia si el paciente elige abandonar el mantenimiento de opioides. Así, un régimen de tratamiento puede implicar la transferencia de formulaciones de diarias a semanales a quincenales a mensuales. A continuación, se puede realizar una transición hasta dosis inferiores y a su debido tiempo la disminución muy lenta desde una meseta estable puede permitir la retirada del tratamiento con opioides con síntomas de abstinencia mínimos.

Una ventaja clave de las diversas formulaciones de la presente invención es que permiten la inclusión de buprenorfina con cargas sorprendentemente altas. Esto permite la disminución de los volúmenes de inyección, menos dolor durante la inyección y en el punto de inyección y así mejor cumplimiento terapéutico del paciente. Así, el contenido de buprenorfina total global en las formulaciones precursoras de la presente invención estará en el intervalo según la reivindicación 1. Este se puede elegir para estar en un intervalo adecuado para cualquier aplicación particular y, así, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 30 a 50%. En una realización particularmente preferida, se usan cargas de buprenorfina superiores en combinación con el uso de NMP como al menos una parte (p. ej. al menos 50% de componente b)) del componente disolvente. Así, las formulaciones precursoras que comprenden NMP pueden tener una carga de buprenorfina de más de 30%, por ejemplo de 31% a 55%, de 32% a 55% o de 35% a 50%.

Las formulaciones precursoras y todos los aspectos correspondientes de la presente invención incluyen una matriz de liberación lipídica (según se describe en la presente) y comprenden buprenorfina a un nivel según la reivindicación 1 (p. ej. de 25 a 50%, p. ej. de 31 a 50% en peso). Típicamente, estas composiciones comprenderán NMP.

En una realización clave, las preformulaciones de la presente invención generalmente se administrarán parenteralmente. Generalmente, esta administración no será un método intravascular sino que preferiblemente será subcutáneo, intracavitario o intramuscular. Típicamente, la administración será mediante inyección, término que se usa en la presente para indicar cualquier método en el que la formulación se haga pasar a través de la piel, tal como mediante una aguja, un catéter o un inyector libre de aguja.

Los volúmenes de inyección para las formulaciones precursoras de la presente invención se pueden reducir debido al nivel excepcionalmente alto de agente activo incorporado. Preferiblemente, los volúmenes de inyección no serán mayores de 5 ml por administración, más preferiblemente no mayores de 2 ml y lo más preferiblemente no mayores de 1 ml. Los dispositivos precargados de la invención contendrán así típicamente estos volúmenes de composición. Dispositivos precargados tales como jeringas que contienen formulaciones precursoras (especialmente que comprenden matrices lipídicas pero también posibles con las formulaciones poliméricas de la presente invención) listas para usar de la presente invención forman así uno de sus aspectos adicionales.

Un aspecto muy valioso de la presente invención se refiere al uso de matrices de liberación controlada lipídicas en la formación de las formulaciones precursoras y composiciones de depósito de la invención. Estas matrices lipídicas se describen en la presente y en documentos citados en la presente.

Las preformulaciones basadas en lípidos de la presente invención proporcionan composiciones de depósito cristalinas líquidas no laminares durante la exposición a fluidos acuosos, especialmente in vivo y en contacto con superficies corporales. Según se usa en la presente, el término "no laminar" se usa para indicar una fase cristalina líquida normal o inversa (tal como una fase cúbica o hexagonal) o la fase L3 o cualquiera de sus combinaciones. El término cristalina líquida indica todas las fases cristalinas líquidas hexagonales, todas las cúbicas y/o todas sus mezclas. Hexagonal según se usa en la presente indica hexagonal "normal" o "inversa" (preferiblemente inversa) y "cúbica" indica cualquier fase cristalina líquida cúbica a menos que se especifique otra cosa. Mediante el uso de las preformulaciones lipídicas de la presente invención, es posible generar cualquier estructura fásica presente en el diagrama de fases de los componentes i) e ii) con agua. Esto se debe a que las preformulaciones se pueden generar con un intervalo más amplio de concentraciones relativas de componentes que los sistemas de depósito lipídico previos sin arriesgase a una separación de fases o dar como resultado soluciones muy viscosas para inyección. En particular, la presente invención proporciona el uso de concentraciones de fosfolípido por encima de 50% con relación al contenido de anfífilo total. Esto permite el acceso a fases solo observadas con altas concentraciones de fosfolípido, particularmente las fases cristalinas líquidas hexagonales.

Para muchas combinaciones de lípidos, solo existen ciertas fases no laminares, o existen en cualquier estado estable. Una característica sorprendente de la presente invención es que las composiciones que se describen en la presente exhiben frecuentemente fases no laminares que no están presentes con muchas otras combinaciones de componentes. Por lo tanto, en una realización particularmente ventajosa, la presente invención se refiere a composiciones que tienen una combinación de componentes para la que existe una región de fase I2 y/o L2 cuando se diluyen con disolvente acuoso. La presencia o ausencia de estas regiones se puede probar fácilmente para cualquier combinación particular mediante la simple dilución de la composición con disolvente acuoso y un estudio de las estructuras fásicas resultantes mediante los métodos descritos en la presente.

En una realización muy ventajosa, las composiciones de la invención pueden formar una fase I2 , o una fase mixta que incluye fase I2, al entrar en contacto con agua. La fase I2 es una fase cristalina líquida cúbica inversa que tiene regiones acuosas discontinuas. Esta fase es particularmente ventajosa en la liberación controlada de agentes activos y especialmente en combinación con agentes activos polares, tales como sustancias activas hidrosolubles, debido a que los dominios polares discontinuos evitan la difusión rápida de las sustancias activas. Los precursores de depósitos en la L2 son muy eficaces en combinación con una formación de depósito en fase I2. Esto se debe a que la fase L2 es la llamada fase "micelar inversa" que tiene una región hidrófoba continua que rodea núcleos polares discretos. Así, L2 tiene ventajas similares con sustancias activas hidrófilas.

En estadios transitorios después del contacto con fluido corporal, la composición puede comprender múltiples fases ya que la formación de una fase superficial inicial retardará el paso de disolvente al núcleo del depósito, especialmente con administraciones de tamaño sustancial de depósitos internos. Sin querer limitarse por una teoría, se cree que esta formación transitoria de una fase superficial, especialmente una fase superficial cristalina líquida, sirve para reducir drásticamente el perfil de "estallido/retraso" de las presentes composiciones al restringir inmediatamente la velocidad de intercambio entre la composición y los alrededores. Fases transitorias pueden incluir (generalmente en orden desde el exterior hacia el centro del depósito): Hii o La, I2, L2 y líquida (solución). Se prefiere mucho que la composición de la invención sea capaz de formar al menos dos y más preferiblemente al menos tres de estas fases simultáneamente en estadios transitorios después del contacto con agua a temperaturas fisiológicas. En particular, se prefiere mucho que una de las fases formadas, al menos transitoriamente, sea la fase I2.

Es importante apreciar que las preformulaciones de la presente invención son de baja viscosidad. Como resultado, estas preformulaciones no deben estar en ninguna fase cristalina líquida en masa ya que todas las fases cristalinas líquidas tienen una viscosidad significativamente superior que la que se podría administrar mediante una jeringa o un pulverizador. Así, estas preformulaciones de la presente invención estarán en un estado cristalino no líquido, tal como una solución, fase L2 o L3, particularmente solución o L2. La fase L2 según se usa en la presente en cualquier parte es preferiblemente una fase L2 “hinchada” que contiene más de 10% en peso de disolvente (componente b) que tiene un efecto reductor de la viscosidad. Esto está en contraste con una fase L2 "concentrada" o "no hinchada" que no contiene disolvente, o una cantidad menor de disolvente, o que contiene un disolvente (o mezcla) que no proporciona la disminución en la viscosidad asociada con los disolventes de baja viscosidad que contienen oxígeno especificados en la presente.

Tras la administración, las preformulaciones de la presente invención sufren una transición de estructura fásica desde una mezcla de baja viscosidad hasta una composición de depósito de alta viscosidad (generalmente adherente para tejidos). Esta toma la forma de una generación de una fase no laminar a partir de matrices de liberación controlada basadas en lípidos o precipitación de un monolito polimérico en el caso de formulaciones precursoras en solución polimérica. Generalmente, esto será una transición desde una solución molecular (o polimérica), una fase L² y/o L³ hinchada hasta una o más fases cristalinas líquidas (de alta viscosidad) o polímero sólido. Estas fases incluyen fases cristalinas líquidas hexagonales o cúbicas normales o inversas o sus mezclas. Según se indica anteriormente, también pueden tener lugar transiciones de fase adicionales después de la administración. Obviamente, una transición de fase completa no es necesaria para el funcionamiento de la invención pero al menos una capa superficial de la mezcla administrada formará una estructura cristalina líquida. Generalmente, esta transición será rápida al menos para la región superficial de la formulación administrada (la parte en contacto directo con aire, superficies corporales y/o fluidos corporales). Lo más preferiblemente, esto será a lo largo de unos pocos segundos o minutos (p. ej. hasta 30 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, más preferiblemente 5 minutos de menos). El resto de la composición puede cambiar la fase a una fase cristalina líquida más lentamente mediante difusión y/o a medida que la región superficial se dispersa.

En una realización preferida, la presente invención proporciona así una preformulación como la descrita en la presente de la que al menos una porción forma una fase cristalina líquida hexagonal al entrar en contacto con un fluido acuoso. La fase hexagonal así formada se puede dispersar gradualmente, liberando el agente activo, o se puede convertir posteriormente en una fase cristalina líquida cúbica, que a su vez se dispersa gradualmente a continuación. Se cree que la fase hexagonal proporcionará una liberación más rápida de agente activo, en particular de agente activo hidrófilo, que la estructura de fase cúbica, especialmente la fase I² y L². Así, cuando la fase hexagonal se forma antes que la fase cúbica, esto dará como resultado una liberación inicial de agente activo para llevar la concentración hasta un nivel eficaz rápidamente, seguido por la liberación gradual de una "dosis de mantenimiento" a medida que la fase cúbica se degrada. De este modo, se puede controlar el perfil de liberación.

Sin querer limitarse por una teoría, se cree que tras la exposición (p. ej. a fluidos corporales), las preformulaciones de la invención pierden algo o la totalidad del disolvente orgánico incluido en las mismas (p. ej. mediante difusión y/o evaporación) y en algunos casos recogen fluido acuoso del entorno corporal (p. ej. aire húmedo cerca del cuerpo o el entorno in vivo ) de modo que al menos una parte de las formulaciones lipídicas generen una estructura no laminar, particularmente de fase cristalina líquida. Las soluciones precursoras poliméricas pierden disolvente al entorno biológico y precipitan un polímero sólido. En la mayoría de los casos, estas estructuras no laminares son muy viscosas y no se disuelven o dispersan fácilmente en el entorno in vivo y son bioadhesivas y así no se eliminan fácilmente por enjuague o lavado. Por otra parte, debido a que la estructura no laminar tiene regiones polar, apolar y límite grandes, es muy eficaz para solubilizar y estabilizar muchos tipos de agentes activos y proteger a estos de mecanismos de degradación. A medida que la composición de depósito formada a partir de la preformulación se degrada gradualmente a lo largo de un período de días, semanas o meses, el agente activo es liberado gradualmente y/o se difunde desde la composición. Puesto que el entorno dentro de la composición de depósito está relativamente protegido, las preformulaciones de la invención son muy adecuadas para agentes activos con una semivida biológica relativamente baja (véase anteriormente).

Un hallazgo inesperado de los presentes inventores es que las preformulaciones dan como resultado una composición de depósito que tiene muy poco efecto de "estallido" en el perfil de liberación de agente activo. Esto es inesperado debido a que podría esperarse que la mezcla de baja viscosidad (especialmente si esta es una solución) de la precomposición perdiera rápidamente agente activo tras la exposición a agua. De hecho, se proporciona un rendimiento muy alto en comparación con formulaciones existentes, como se observa a partir de la Figura 4a y 4b posteriormente. En una realización, la invención proporciona así preformulaciones inyectables y composiciones de depósito resultantes en las que la concentración plasmática más alta de sustancia activa después de la administración no es mayor de 5 veces la concentración media entre las 24 horas y los 5 días de administración. Preferiblemente, esta relación no es mayor de 4 veces y lo más preferiblemente no mayor de 3 veces la concentración media.

Una ventaja considerable de ambas formulaciones precursoras que contienen lípidos de la presente invención es que se pueden proporcionar en forma lista para usar estable al almacenamiento. Es decir, las formulaciones precursoras de la presente invención se pueden proporcionar en una forma que no requiera una combinación adicional de componentes a fin de generar una formulación que sea adecuada para inyección. Así, la invención proporciona de forma correspondiente un dispositivo de administración que contiene al menos una formulación precursora según se describe en la presente, en donde la formulación está lista para la administración y/o es administrable sin ninguna combinación o mezcladura adicional de componentes. Esto contrasta con muchos productos de liberación controlada, particularmente las formulaciones de liberación controlada poliméricas, que requieren que diversos componentes se combinen antes del aporte al paciente. Este dispositivo de administración contendrá típicamente una dosis adecuada para una sola administración, donde la administración puede ser una vez a la semana, una vez cada quincena, una vez al mes o cada dos o tres meses. En todos los casos, la dosis de buprenorfina se seleccionará a fin de proporcionar a lo largo de todo el período de dosificación (en estado estacionario) una Cmáx y una Cmín que estén dentro del intervalo de Cmáx a Cmín experimentado después de una administración de buprenorfina sublingual diaria. Dispositivos de administración adecuados incluyen jeringas precargadas con un dispositivo de seguridad para prevención de pinchazos por agujas y/o un autoinyector opcionales, sistemas de cartuchos para plumas y dispositivos similares.

Dispositivos de administración adecuados de la invención incluyen una formulación de buprenorfina lista para usar de la presente invención en una combinación de pluma de cartuchos o dispositivo de jeringa precargada, opcionalmente equipados con un dispositivo de seguridad para proteger pinchazos de agujas o un autoinyector. El dispositivo puede tener una aguja con un calibre mayor de 18 G, preferiblemente por encima de 20 G, más preferiblemente por encima de 22 G (por ejemplo 23 G o 25 G). Generalmente, la formulación de buprenorfina será una formulación precursora como la descrita en la presente en cualquier realización. Generalmente, esta formulación tendrá una viscosidad en el intervalo de 100-500 mPas.

Para facilidad de autoadministración, el dispositivo de la presente invención puede ser o se puede incorporar en un dispositivo de autoinyección o un dispositivo de cartuchos para pluma. Este dispositivo puede ser desechable o reutilizable.

Por "estable al almacenamiento", según se usa en la presente, se indica que una composición mantiene al menos 90% del contenido original de agente activo después del almacenamiento durante 36 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. Preferiblemente, este es al menos 95% y más preferiblemente al menos 98%.

Un producto listo para usar tiene ventajas obvias para la facilidad de administración y, en particular, si un producto para la dependencia de opioides o una medicación para el alivio del dolor a largo plazo ha de ser administrado por un profesional sanitario a intervalos regulares a una población de pacientes, se puede requerir una cantidad significativa de tiempo en la preparación de los materiales antes de la inyección. En contraste, si el producto está listo para usar o incluso se proporciona en un dispositivo de administración precargado, el profesional sanitario puede emplear su tiempo en la consulta con pacientes en lugar de en mezclar las medicaciones.

Las formulaciones precursoras para el uso en los métodos de tratamiento y/o profilaxis de la presente invención serán para cualquier indicación médica para la que estén indicados opioides. En particular, afecciones crónicas tales como dolor crónico (p. ej. en artritis, después de una cirugía, en el tratamiento paliativo del cáncer, etc.) son particularmente adecuadas para el uso el las presentes formulaciones de depósito y sus precursores. Sin embargo, las indicaciones más adecuadas incluirán dolor, diarrea, depresión, dependencia de opioides, adicción a opioides y los síntomas de abstinencia de opioides. De estas, las presentes composiciones se usan lo más preferiblemente en el tratamiento y/o la profilaxis de la dependencia de opioides, la adicción a opioides y/o los síntomas de abstinencia de opioides. La terapia de mantenimiento de opioides (terapia de sustitución de opioides) es el método de tratamiento más preferido para el uso de las formulaciones de la invención.

Los casos en los que la dependencia de opioides y/o la adicción a opioides han resultado del abuso de opioides son particularmente adecuados para el tratamiento con las presentes composiciones debido a que ofrecen ventajas en cuanto al cumplimiento terapéutico del paciente, cuando el estilo de vida del paciente pueda no ser compatible con la asistencia regular a una clínica u otro centro de tratamiento médico.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones precursoras para el uso en un método de tratamiento de desintoxicación de un paciente mamífero (preferiblemente humano) cuando el paciente tenga o haya tenido una dependencia, adicción o hábito de opioides, y/o cuando el paciente esté sufriendo o tenga riesgo de sufrir síntomas de abstinencia de la administración de opioides. Este método de desintoxicación comprenderá al menos una administración de una formulación precursora de la presente invención. Esta formulación puede ser cualquiera de estas formulaciones que se describen en la presente y que son evidentes a partir de esa divulgación.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación precursora para el uso en un método de tratamiento de mantenimiento de un paciente mamífero (preferiblemente humano) cuando el paciente tenga o haya tenido una dependencia, adicción o hábito de opioides, y/o cuando el paciente esté sufriendo o tenga riesgo de sufrir síntomas de abstinencia de la administración de opioides. Este método de tratamiento de mantenimiento comprenderá al menos una y más comúnmente múltiples administraciones de una formulación precursora de la presente invención. Esta formulación puede ser cualquiera de estas formulaciones que se describen en la presente y que son evidentes a partir de esa divulgación. Estas administraciones pueden ser, por ejemplo, una vez a la semana, una vez cada dos semanas (quincenalmente) o una vez al mes.

En un aspecto similar, la presente invención proporciona una formulación precursora para el uso en un método para una terapia de mantenimiento de opioides que comprende al menos seis administraciones (p. ej. 6-120 administraciones) de formulaciones precursoras de la presente invención en períodos de 28±7 días entre cada administración.

Es notable que la baja relación de Cmáx a Cmín a lo largo de 28 días proporcionada por los productos de la presente invención demuestra que se puede generar una formulación mensual muy eficaz según la presente invención. Es preferible que la relación de Cmáx a Cmín a lo largo de 28 días no sea mayor de 200, preferiblemente no mayor de 50 o no mayor de 10, preferiblemente no mayor de 5, más preferiblemente no mayor de 3 y lo más preferiblemente no mayor de 2,8, medida como concentraciones de buprenorfina en plasma.

En un aspecto clave, las formulaciones precursoras de la invención se suministran como una inyección subcutánea. En comparación con los productos de buprenorfina sublinguales del mercado, los productos de la invención tienen una o más de las siguientes ventajas: 1) Inicio terapéutico rápido (con concentraciones plasmáticas máximas establecidas en 24 horas después de la inyección) seguido por liberación de acción prolongada estacionaria, 2) Reducción en la variación de los niveles plasmáticos de buprenorfina a lo largo del tiempo (niveles plasmáticos estables alcanzados durante al menos 7 días) que da como resultado niveles más terapéuticos y una posible reducción en las "ansias" matutinas, 3) Dosificación menos frecuente que da como resultado una reducción en la frecuencia de visitas a la clínica y la necesidad de apoyo médico, 4) Biodisponibilidad y relación de eficacia sobre la dosis significativamente superiores, lo que significa menos sustancia farmacológica en circulación y en las calles, 5) Disminución del riesgo de desvío del fármaco, 6) Ajuste de la dosis más fácil, 7) Formulación de dosificación "lista para usar", 8) Carga elevada de buprenorfina, 9) Buena tolerabilidad sistémica y 10) Buena tolerabilidad local en el punto de administración.

La invención se ilustrará adicionalmente ahora mediante referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos y las Figuras adjuntas, en las que;

La Figura 1 muestra la liberación acumulativa de azul de metileno (MB) desde una formulación de depósito que comprende PC/GDO/EtOH (45/45/10% en peso) (antecedentes - no según la presente invención) cuando se inyecta en agua en exceso;

La Figura 2 (antecedentes - no según la presente invención) demuestra la disminución no lineal de la viscosidad de la preformulación tras la adición de N-metilpirrolidona (NMP) y etanol (EtOH);

La Figura 3 muestra la estabilidad de buprenorfina en condiciones a largo plazo 25°C/60% HR y aceleradas 40°C/75% HR en la Formulación A1 (también denominada CAM2038 - antecedentes - no según la presente invención) según se describe en el Ejemplo 11

La Figura 4 muestra perfiles plasmáticos en ratas (N=6) después de la inyección subcutánea de la Formulación A18 y A3 (A3 no según la presente invención) (Ejemplo 11) a dosis de 140 mg/kg y 50 mg/kg, respectivamente.

La Figura 5 muestra difractogramas de rayos X de las formulaciones de BJ en PBS que contienen diferentes cantidades de BUP. Las muestras se preparan con una relación en peso de formulación a PBS de 1/9. Tras incrementar la concentración de BUP, la estructura cristalina líquida Fd3m permanece inalterada.

La Figura 6 muestra difractogramas de rayos X de la formulación de BJ que contiene 35% en peso de BUP en función de la temperatura. La muestra se prepara con una relación en peso de formulación a PBS de 1/9. Tras incrementar la temperatura de 25 a 42°C la estructura cristalina líquida Fd3m permanece inalterada.

La Figura 7 muestra la concentración plasmática de BUP después de la administración de formulaciones precursoras de depósito lipídicas (marcas de punto sólido) y de PLGA (marcas de punto abierto - no según la presente invención) a diversas concentraciones.

La Figura 8 muestra una comparación de la liberación de buprenorfina en composiciones poliméricas listas para administrar del Ejemplo 17 (marcas cerradas - no según la presente invención) con composiciones previas del documento PCT/GB2011/051057 (marcas abiertas - no según la presente invención).

La Figura 9 muestra una comparación de la liberación de buprenorfina en composiciones lipídicas listas para administrar del Ejemplo 17 (marcas sólidas) con composiciones previas del documento PCT/GB2011/051057 (marcas abiertas - no según la presente invención).

Figura 10 - Concentración en plasma sanguíneo a la que se requería buprenorfina de rescate después de la administración del depósito frente a la dosis de mantenimiento diaria previa del paciente antes de transferir a la administración del depósito.

Ejemplos:

Ejemplo 1 (antecedentes - no según la presente invención)

Disponibilidad de diversas fases cristalinas líquidas en el depósito mediante la elección de la composición Se prepararon formulaciones inyectables que contenían diferentes proporciones de fosfatidilcolina ("PC" - Epikuron 200) y dioleato de glicerol (GDO) y con EtOH como disolvente para ilustrar que se puede acceder a diversas fases cristalinas líquidas después de equilibrar la formulación precursora de depósito con agua en exceso.

Se pesaron cantidades apropiadas de PC y EtOH en viales de vidrio y la mezcla se puso en un agitador hasta que la PC se disolvía completamente para formar una solución líquida transparente. A continuación, se añadió GDO para formar una solución homogénea inyectable.

Cada formulación se inyectó en un vial y se equilibró con agua en exceso. El comportamiento fásico se evaluó visualmente y entre polarizadores cruzados a 25°C. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

TABLA 1. Comportamiento fásico de formulaciones de PC/GDO.

L² = fase micelar inversa

I² = fase cristalina líquida cúbica inversa

Hii = fase cristalina líquida hexagonal inversa

La = fase laminar

Ejemplo 2 (antecedentes - no según la presente invención)

Liberación in vitro de una sustancia hidrosoluble

Un colorante hidrosoluble, azul de metileno (MB) se dispersó en la formulación C (véase el Ejemplo 1) hasta una concentración de 11 mg/g de formulación. Cuando se inyectaban 0,5 g de la formulación en 100 ml de agua se formaba una fase Hii hexagonal inversa. La absorbancia del MB liberado a la fase acuosa se siguió a 664 nm a lo largo de un período de 10 días. El estudio de liberación se realizó en un matraz de Erlenmeyer a 37°C y con baja agitación magnética.

El perfil de liberación del MB (véase la Figura 1) desde la fase hexagonal indica que estas formulaciones (y similares) son sistemas de depósito prometedores. Por otra parte, la formulación parece dar un estallido inicial bajo, y el perfil de liberación indica que la sustancia se puede liberar durante varias semanas; solo se libera aproximadamente 50% de MB después de 10 días.

Ejemplo 3 (antecedentes - no según la presente invención)

Viscosidad en PC/GDO (5:5) o PC/GDO (4:6) con adición de disolvente (EtOH, PG y NMP)

Se fabricó una mezcla de PC/GDO/EtOH con EtOH aproximadamente al 25% según el método del Ejemplo 1. Todo, o casi todo, el EtOH se retiró de la mezcla con un evaporador giratorio (vacío, 40°C durante 1 h seguido por 50°C durante 2 h) y la mezcla resultante se pesó en un vial de vidrio, después de lo cual se añadió 1,3, 5, 10 o 20% de un disolvente (EtOH, propilenglicol (PG) o n-metilpirrolidona (NMP)). Se dejó que las muestras se equilibraran varios días antes de que se midiera la viscosidad con un reómetro CarriMed CSL 100 equipado con graduación automática del hueco.

Este ejemplo ilustra claramente la necesidad de un disolvente con ciertos precursores de depósito a fin de obtener una formulación inyectable (véase la Figura 2). La viscosidad de las mezclas de PC/GDO libres de disolvente se incrementa con una relación creciente de PC. Los sistemas con baja relación de PC/GDO (más GDO) son inyectables con una menor concentración de disolvente.

Ejemplo 4 (no según la presente invención)

Preparación de composiciones precursoras de depósito con diversos disolventes.

Dependiendo de la composición de la formulación y la naturaleza y la concentración de sustancia activa, pueden ser preferibles ciertos disolventes.

Se prepararon formulaciones precursoras de depósito (PC/GDO/disolvente (36/54/10)) con diversos disolventes; NMP, PG, PEG400, glicerol/EtOH (90/10) mediante el método del Ejemplo 1. Todas las composiciones precursoras de depósito eran soluciones homogéneas de una fase con una viscosidad que permitía la inyección a través de una jeringa (23 G - es decir aguja de calibre 23; 0,6 mm x 30 mm). Después de inyectar los precursores de formulación en agua en exceso, una fase cristalina líquida en la forma de un monolito muy viscoso se formaba rápidamente con precursores que contenían NMP y PG. La fase cristalina líquida tenía una estructura micelar cúbica inversa (I2). Con PEG400, glicerol/EtOH (90/10) el proceso de viscosificación/solidificación era mucho más lento e inicialmente el precursor líquido se transformaba en una fragmento blando algo pegajoso. La diferencia en la apariencia refleja probablemente la disolución más lenta de PEG400 y glicerol hacia la fase acuosa en exceso en comparación con la de EtOH, NMP y PG.

Ejemplo 5 (no según la presente invención)

Robustez del comportamiento de la form ulación frente a variaciones en la calidad del excipiente.

Se prepararon formulaciones precursoras de depósito con varias calidades de GDO diferentes (suministradas por Danisco, Dinamarca), Tabla 2, usando el método del Ejemplo 1. Los precursores de depósito finales contenían 36% en peso de PC, 54% en peso de GDO y 10% en peso de EtOH. La apariencia de los precursores de depósito era insensible a la variación en la calidad usada y, después de poner en contacto con agua en exceso, se formaba un monolito con un comportamiento de fase cúbica micelar inversa (estructura I2).

TABLA 2. Calidades de GDO probadas.

Ejemplo 6 (no según la presente invención)

Degradación de una formulación de depósito en rata.

Diversos volúmenes (1, 2, 6 ml/kg) del precursor de depósito (36% en peso de PC, 54% en peso de GDO y 10% en peso de EtOH) se inyectaron en la rata y se retiraron de nuevo después de un período de 14 días. Se encontró que cantidades sustanciales de las formulaciones todavía estaban presentes subcutáneamente en la rata después de este tiempo, véase la Tabla 3.

TABLA 3. Diámetro medio de monolito de depósito.

Ejemplo 7 (no según la presente invención)

Composiciones que contienen PC y tocoferol.

Se prepararon formulaciones precursoras de depósito con varias composiciones diferentes de PC/a-tocoferol usando el método del Ejemplo 1 (la PC se disolvió en primer lugar en la cantidad apropiada de EtOH y posteriormente se añadió a-tocoferol para dar soluciones homogéneas transparentes).

Cada formulación se inyectó en un vial y se equilibró con agua en exceso. El comportamiento fásico se evaluó visualmente y entre polarizadores cruzados a 25°C. Los resultados se presentan en la Tabla 4.

TABLA 4. Comportamiento fásico de formulaciones de PC/a-tocoferol.

Ejemplo 8 (no según la presente invención)

Liberación in vitro de fluoresceína disódica hidrosoluble.

Se disolvió un colorante hidrosoluble, fluoresceína disódica (Fluo), en una formulación que contenía PC/atocoferol/etanol (27/63/10% en peso) hasta una concentración de 5 mg de Fluo/g de formulación. Cuando se inyectaban 0,1 g de la formulación en 2 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS), se formaba una fase micelar inversa (I²). La absorbancia de la Fluo liberada a la fase acuosa se siguió a 490 nm a lo largo de un período de 3 días. El estudio de liberación se realizó en un vial de 3 ml cerrado con un tapón de aluminio completamente desprendible a 37°C. El vial se puso en una plataforma agitadora a 150 rpm.

La liberación de Fluo de la formulación de PC/a-tocoferol (véase la tabla 5) indica que estas formulaciones (y similares) son sistemas de depósito prometedores. Por otra parte, la ausencia de un efecto de estallido es notoria, y la liberación indica que la sustancia se puede liberar durante de varias semanas a meses; solo se libera aproximadamente 0,4% de Fluo después de 3 días.

TABLA 5. Liberación in vitro de fluoresceína disódica de una composición de PC/a-tocoferol.

* Liberación por debajo del límite de detección del ensayo de absorbancia

Ejemplo 9 (no según la presente invención)

Solubilidad de buprenorfina en form ulaciones precursoras de depósito.

La solubilidad de buprenorfina en precursores de formulación se determinó mediante el siguiente protocolo; se añadió buprenorfina en exceso a formulaciones precursoras y las muestras se equilibraron mediante mezcladura en vertical a temperatura ambiente normal durante cuatro días. El exceso de buprenorfina se retiró mediante filtración y la concentración en las formulaciones precursoras se determinó con HPLC. Las formulaciones precursoras de la tabla posterior difieren en el disolvente adicional (etanol (EtOH), alcohol bencílico (BzOH), polietilenglicol 400 (PEG400), benzoato de bencilo (BzB) y dimetilsulfóxido (DMSO)).

TABLA 6. Solubilidad de buprenorfina en diversas formulaciones precursoras.

Ejemplo 10 (no según la presente invención)

Comportamiento in vitro de form ulaciones precursoras de depósito de buprenorfina.

Después de la inyección en exceso de agua o exceso de solución salina (NaCl al 0,9%) se formaba una fase cristalina líquida en la forma de un monolito muy viscoso con todos los precursores de formulación descritos en el Ejemplo 14. En general, la transformación era algo más lenta con disolvente adicional, mientras que la buprenorfina no parecía tener una fuerte influencia sobre la formación del monolito.

Ejemplo 11

Formulaciones lipídicas listas para administrar

Las formulaciones indicadas en la Tabla 7 posteriormente que comprenden buprenorfina, lípidos y disolvente se generaron al añadir el componente respectivo en las proporciones requeridas a viales de vidrio para inyección estériles seguido por el cierre mediante tapones de caucho estériles y cierres corrugados de aluminio. La mezcladura de las formulaciones (tamaños de muestra 5-10 g) se realizó al poner los viales en un mezclador giratorio a temperatura ambiente normal hasta que se obtenían formulaciones líquidas y homogéneas. Finalmente, las formulaciones se filtraron estérilmente a través de filtros de membrana de PVDF de 0,22 pm usando una presión de nitrógeno de alrededor de 2,5 bar.

Los lípidos usados eran Lipoid S100 (SPC) de Lipoid, Alemania, y Rilo DG19 Pharma (GDO) de Danisco, Dinamarca.

TABLA 7. Composiciones lipídicas de buprenorfina listas para administrar (% en peso).

*no según la presente invención

Ejemplo 12 (no según la presente invención)

Formulaciones poliméricas listas para administrar

Las formulaciones indicada en la Tabla 8 posterior que comprenden buprenorfina, polímero y disolvente se generaron al añadir el componente respectivo en las proporciones requeridas a un vial de vidrio para inyección estéril seguido por el cierre con un tapón de caucho estéril y un cierre corrugado de aluminio. La mezcladura de las formulaciones (tamaños de muestra 5-10 g) se realizó al poner los viales en un mezclador giratorio a temperatura ambiente normal hasta que se obtenían formulaciones líquidas y homogéneas. Finalmente, las formulaciones se filtraron estérilmente a través de filtros de membrana de PVDF de 0,22 pm usando una presión de nitrógeno de alrededor de 2,5 bar. El polímero usado era PLGA (tipo de polímero poli(DL-láctido-co-glicólido) 50/50 con viscosidad inherente 0,59 dl/g) de Birmingham Polymers Inc., EE. UU. de A.

TABLA 8. Composiciones poliméricas de buprenorfina listas para administrar (% en peso).

Ejemplo 13 (no según la presente invención)

Formulaciones que comprenden agua y sales de buprenorfina

Las formulaciones indicadas en la Tabla 9 posterior que comprenden buprenorfina, lípidos y disolvente se generaron como se describe en el Ejemplo 16 anterior. Para las formulaciones que comprenden agua, los aditivos ácido clorhídrico (HCl) y ácido cítrico (CA) se disolvieron en primer lugar en la fase acuosa seguido por la adición de los otros componentes. Las formas salinas de buprenorfina respectivas (es decir, sales de hidrocloruro, citrato, benzoato y pamoato) se generan en las formulaciones después de la mezcladura de todos los componentes.

Los lípidos usados eran Lipoid S100 (SPC) de Lipoid, Alemania y Rilo DG19 Pharma (GDO) de Danisco, Dinamarca. El ácido benzoico y el ácido y pamoico (o embónico) se abrevian Bz y PAM, respectivamente.

TABLA 9. Composiciones lipídicas de buprenorfina listas para usar que comprenden agua y sales de buprenorfina (% en peso).

Ejemplo 14 (no según la presente invención)

Formulación lipídica de buprenorfina cargada en jeringas precargadas.

La Formulación A1, en lo sucesivo denominada en la presente CAM2038, se fabricó según el Ejemplo 11 anterior en un tamaño del lote de 100 ml. La formulación se cargó en jeringas precargadas de 1 ml (largo) (vidrio Gerresheimer de 1,0 ml de largo, aguja prefijada 25G 16 mm pared delgada, oleosa siliconizada, lote n°: 1000102210) y se montaron tampones de émbolo (West 2340 4432/50/g Ra U B240 Westar® RS, lote n°: 1112020528) y vástagos de émbolo (Gerresheimer Plunger rod 1 ml largo 55103, art. n°: 551030001).

Ejemplo 15

Control del perfil farmacocinético mediante la composición

Las Formulaciones A3 (no según la presente invención) y A18 (véase el Ejemplo 11) se administraron subcutáneamente a ratas en dosis de 50 y 140 mg/kg, respectivamente (N = 6 por grupo). Se recogieron muestras de sangre hasta 21 días después de la dosificación. Las concentraciones plasmáticas se determinaron como se describe posteriormente y los perfiles farmacocinéticos respectivos se muestran en la Figura 4. Como se puede observar, mientras que la Formulación A3 proporciona un tiempo corto hasta Cmáx (aproximadamente 24 h) y posteriormente niveles plasmáticos estables y lentamente descendentes, la Formulación A18 proporciona un tiempo más prolongado hasta Cmáx (alrededor de 8 días) y posteriormente niveles plasmáticos lentamente descendentes. También es notorio que a pesar de la alta carga de buprenorfina de 35% en peso en la Formulación A18 y la dosis superior administrada, los niveles plasmáticos a lo largo de los primeros días sean inferiores en comparación con la Formulación A3.

Protocolo:

La formulación A3/A18 se administró subcutáneamente a ratas en dosis de 50 y 140 mg/kg, respectivamente, y se recogieron muestras de sangre antes de la dosificación, 1 h, 6 h, 1 día, 2 días, 5 días, 8 días y 14 días después de la dosificación. En un grupo separado, se administró intravenosamente (0,45 mg/kg, N = 6) Temgesic (solución acuosa para inyección de hidrocloruro de buprenorfina con una concentración de base de buprenorfina equivalente de 0,30 mg/ml) y se recogieron muestras de sangre antes de la dosificación, 1 min, 5 min, 10 min, 30 min, 60 min, 3 h, 6 h y 24 h. Las concentraciones plasmáticas se determinaron con la ayuda de un estuche de ELISA comercial adaptado para el análisis de buprenorfina en plasma de rata. Se calculó la superficie bajo la curva (AUC) para los respectivos grupos de tratamiento y la biodisponibilidad absoluta se calculó al comparar la AUC para los grupos de dosificación subcutánea de la Formulación A3 con la AUC para el grupo de dosificación intravenosa de Temgesic. Los resultados revelaban una biodisponibilidad absoluta muy alta para todas las Formulaciones.

Ejemplo 16:

La estructura de fase cristalina líquida lipídica de formulaciones hidratadas que contenían buprenorfina de alta concentración se estudió mediante SAXD sincrotrónica. Los difractogramas se registraron en la línea del haz de SAXS 19-11-4 (MAX-lab, Lund University). En la presente, se usa SAXS sincrotrónica para estudiar el efecto de la concentración de BUP sobre la estructura de la fase cristalina líquida (LC) para SPC/GDO 40/60 y (lípido+BUP)/NMP 70/30 ("BJ"). También se estudió el efecto de la temperatura sobre la estructura de la fase LC que contiene 35% en peso de BUP a 25, 37 y 42°C para cubrir el intervalo de temperatura pertinente.

Material

Tabla 10. Excipientes usados en el experimento.

Brevemente, se prepararon formulaciones lipídicas al pesar todos los componentes seguido por la mezcladura en una plataforma giratoria a temperatura normal. A continuación, las formulaciones se equilibraron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) en una relación en peso 1/9 a temperatura normal durante 5 días y su transparencia y homogeneidad se apuntaron 3 y 4 días después de la hidratación, respectivamente. Se equilibraron aproximadamente 100 mg de cada formulación con tampón de PBS.

Se realizaron medidas de SADS sincrotrónica en la línea del haz 19-11-4, MAX-lab. Las muestras se expusieron a rayos X durante 60 s a cada una de las tres temperaturas (25, 37 y 42°C). Se dejó que las muestras se equilibraran durante al menos 5 minutos a cada temperatura antes de que se registraran los difractogramas.

La Tabla 11 lista la composición de muestras estudiadas mediante SAXD. Los datos de SAXD se muestran y se analizan adicionalmente posteriormente.

Tabla 11 - Formulaciones de "BJ"-BUP con diferente fracción de dilución de BUP y PBS.

*no según la presente invención

Efecto de BUP en las formulaciones

Las formulaciones de "BJ" (alta carga, 35% de BUP) con una SPC/GDO 40/60 y 30% de NMP exhiben una fase cúbica micelar (12) (Fd3m) con todas las fracciones de BUP (0-35%), como se observa en la Figura 5. La estructura Fd3m cúbica también se conserva cuando se calienta de 25 a 37 y 42°C. (Figura 6).

Conclusión

Las fases cristalinas líquidas lipídicas de formulación hidratada que contiene BUP se han estudiado con SAXS sincrotrónica. Los estudios muestran que incluso hasta al menos una carga de 35% de BUP, las características de las fases lipídicas cristalinas líquidas deseadas se muestran cuando se añaden preformulaciones al tampón acuoso (10% de formulación en tampón). Este comportamiento fásico se muestra a 25°C, 37°C y 42°C y 35% de BUP.

Ejemplo - 17 Formulaciones precursoras de PLGA y Lipídicas de alta carga

Las Formulaciones 2038BUP-BJ (lípido - 352 mg/ml de BUP) y 2038UP-AL (PLGA - 150 mg/ml de BUP - no según la presente invención) se prepararon según el protocolo de los Ejemplos previos (16 y 12) y con los componentes que se muestran posteriormente (en % en peso). Cada composición se probó mediante inyección subcutánea en 6 ratas a cada uno de varios niveles de dosificación.

PK-12-454

PK-11-415

*no según la presente invención

La Figura 7 muestra los resultados de las medidas de BUP plasmática durante varias semanas después de la administración de las dos composiciones. Es notable que:

La formulación lipídica muestra un perfil suavemente descendente a lo largo del período de estudio

La formulación lipídica muestra un nivel plasmático en el punto de readministración de 28 días que depende directamente y de forma aproximadamente proporcional de la dosis administrada.

La formulación de PLGA muestra un perfil más plano con una AUC total inferior durante el período de estudio. La formulación de PLGA es aparentemente menos proporcional a la dosis, proporcionado las dosis de 30 mg y 60 mg el mismo perfil plasmático durante el primer mes.

Para comparación, las formulaciones precursoras de la presente invención se representaron frente a los datos proporcionados en el documento PCT/GB2011/051057 relativos a las siguientes composiciones:

TA 1: 15% de base de buprenorfina en 45% de PLGH(26 kD) 50/50 y 55% de NMP

TA 2: 20% de base de buprenorfina en 40% de PLGH(17 kD) 50/50 y 60% de NMP

TA 3: 20% de base de buprenorfina en 20% de PLGH(26 kD) 50/50, 20% de PLGH(12 kD) 50/50 y 60% de NMP TA 4: 20% de base de buprenorfina en 45% de PLGH(12 kD) 50/50 y 55% de NMP

La Figura 8 (no según la presente invención) muestra la comparación de las composiciones listas para administrar con la composición polimérica de depósito previamente conocida del documento PCT/GB2011/051057. Es evidente que incluso con dosis muy inferiores, la cantidad de BUP disponible en las composiciones de la presente invención se incrementa mucho. Pesos de ratas típicos de alrededor de 330 g y así una dosis de 60 mg/kg se equipara a alrededor de 20 mg/rata pero proporciona una disponibilidad por AUC similar a 100 mg/rata para la formulación conocida. La Figura 9 muestra la comparación de las composiciones listas para administrar de la presente invención con la composición polimérica de depósito previamente conocida del documento PCT/GB2011/051057. Es evidente que la biodisponibilidad por AUC, la conformación de la liberación y la proporcionalidad con la dosis son todos significativamente mejores para las composiciones lipídicas de la presente invención. En particular, la dosis inferior de 60 mg/kg se equipara con alrededor de 20 mg/rata pero proporciona un perfil de liberación y una biodisponibilidad mucho mejores que la composición conocida en 100 mg/rata.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación precursora de depósito que comprende:

a) una formulación lipídica de liberación controlada que comprende:

(i) al menos un lípido diacílico neutro y/o al menos un tocoferol; y

(ii) al menos un fosfolípido;

b) de 20 a 40% en peso de al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y

c) de 21 a 55% en peso de al menos un agente activo seleccionado de buprenorfina y sus sales, calculado como base libre de buprenorfina;

en donde una relación en peso de i):ii) es de 90:10 a 20:80; y

en donde el componente b) comprende al menos uno de una amida o un sulfóxido;

que forma una composición de depósito tras la administración al cuerpo de un paciente.

2. La formulación precursora de depósito según la reivindicación 1, en donde el al menos un agente activo seleccionado de buprenorfina y sus sales está presente a un nivel de 31 a 45% en peso de buprenorfina (calculado como base libre de buprenorfina).

3. La formulación precursora de depósito según la reivindicación 1, en donde los componentes i) y/o ii) comprenden al menos 50% en peso de componentes que tienen grupos acilo C16 a C18, teniendo estos grupos cero, una o dos insaturaciones.

4. La formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente, en donde el componente b) comprende dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona o dimetilsulfóxido (DMSO).

5. La formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente, en donde el componente b) comprende NMP

6. La formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente, en donde el componente c) comprende buprenorfina como la base libre.

7. La formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente para la administración una vez al mes.

8. La formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente, que tiene una dosis en el intervalo de 10 a 200 mg de buprenorfina (calculada como base libre), particularmente de 20 a 200 mg, más preferiblemente de 40 a 140 mg.

9. La formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente, en forma lista para administrar.

10. La formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente, que tiene una viscosidad de 1 a 1000 mPas a 20°C.

11. La formulación precursora de depósito según la reivindicación 1, que comprende:

a) (i) 15-25% en peso de dioleato de glicerol (GDO)

(ii) 10-25% en peso de fosfatidilcolina (PC);

b) de 20 a 35% en peso de NMP; y

c) de 31 a 40% en peso de buprenorfina y sus sales, calculado como base libre de buprenorfina.

12. Una composición de depósito formada mediante la administración a un paciente humano de una formulación precursora de depósito según cualquier reivindicación precedente.

13. La composición de depósito según la reivindicación 12, que comprende:

a) una formulación lipídica que comprende:

(i) al menos un lípido diacílico neutro y/o al menos un tocoferol; y

(ii) un fosfolípido;

b) opcionalmente al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno que comprende al menos uno de una amida o un sulfóxido;

c) de 21 a 55% en peso de al menos un agente activo seleccionado de buprenorfina y sus sales; y

d) al menos un fluido acuoso;

en donde una relación en peso de i):ii) es de 90:10 a 20:80.

14. Una formulación precursora según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el uso en un método de tratamiento o profilaxis de un paciente humano o animal no humano.

15. Una formulación precursora según la reivindicación 14, para el uso en el tratamiento del dolor, para la terapia de mantenimiento de opioides o para el tratamiento de la dependencia de opioides mediante desintoxicación y/o mantenimiento o para el tratamiento o la profilaxis de los síntomas de abstinencia de opioides y/o abstinencia de cocaína.

16. Una formulación precursora para el uso según la reivindicación 15, para el uso en un método para el tratamiento de mantenimiento de un paciente humano, donde el paciente tiene o ha tenido una dependencia, una adicción o un hábito de opioides, que comprende múltiples administraciones de una formulación precursora según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 una vez por semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes.

17. Una formulación precursora para el uso según la reivindicación 16, comprendiendo dicho método al menos seis administraciones de dicha formulación precursora con períodos de 28±7 días entre cada administración.

18. Una formulación precursora según la reivindicación 14, para el uso en un método de transición de un paciente desde buprenorfina sublingual diaria a una formulación de buprenorfina sostenida, que comprende administrar a dicho paciente una formulación precursora de depósito de buprenorfina mensual según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende de 0,5 a 3 veces su dosis de buprenorfina diaria previa.