BR112020018980A2 - Composição e composição para uso - Google Patents
Composição e composição para uso Download PDFInfo
- Publication number
- BR112020018980A2 BR112020018980A2 BR112020018980-4A BR112020018980A BR112020018980A2 BR 112020018980 A2 BR112020018980 A2 BR 112020018980A2 BR 112020018980 A BR112020018980 A BR 112020018980A BR 112020018980 A2 BR112020018980 A2 BR 112020018980A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- composition
- acid
- calcium
- fatty acid
- vitamin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 105
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 91
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 91
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 73
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims abstract description 64
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 49
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 77
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 63
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 63
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 62
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 62
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 44
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 claims description 20
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 20
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 18
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 15
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 flavoring Substances 0.000 claims description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000004669 very long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 101100395592 Xenopus laevis hsp90ab1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 85
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 14
- 238000007682 sleeve gastrectomy Methods 0.000 description 14
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 13
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 11
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 10
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 7
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 7
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 7
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 7
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHCZAUBVMUEKKP-NHIHLBCISA-N 2-[[(4R)-4-[(3R,5S,7S,10S,13R,17R)-3,7-Dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-NHIHLBCISA-N 0.000 description 6
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 6
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 6
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 6
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 6
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 6
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 6
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 6
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 6
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 6
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 6
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 5
- XBSQTYHEGZTYJE-OETIFKLTSA-N glycolithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 XBSQTYHEGZTYJE-OETIFKLTSA-N 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 5
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- 102000004056 Claudin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108090000580 Claudin-2 Proteins 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000003569 TRPV6 Human genes 0.000 description 2
- 101150096736 TRPV6 gene Proteins 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical class CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000727821 Homo sapiens RING1 and YY1-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 235000007849 Lepidium sativum Nutrition 0.000 description 1
- 244000211187 Lepidium sativum Species 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 206010025477 Malabsorption conditions Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100029760 RING1 and YY1-binding protein Human genes 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L disodium;[4-chloro-3-[(3r,5s)-1-chloro-3'-methoxyspiro[adamantane-4,4'-dioxetane]-3'-yl]phenyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O1OC2([C@@H]3CC4C[C@H]2CC(Cl)(C4)C3)C1(OC)C1=CC(OP([O-])([O-])=O)=CC=C1Cl UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
- A23L33/155—Vitamins A or D
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
a presente invenção se refere a uma composição que compreende pelo menos um ácido biliar; pelo menos um ácido graxo ou sal do mesmo, cálcio e vitamina d, para uso como um medicamento, e especialmente na indução da expressão de coativador hsp90ß de receptor de vitamina d para aumentar a ingestão de cálcio induzida por vitamina d em um mamífero. a invenção também se refere a um suplemento dietético ou nutricional que compreende uma composição conforme descrito acima e que compreende adicionalmente componentes convencionais para suplementos dietéticos ou nutricionais.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma composição que compreende pelo menos um ácido biliar ou um sal do mesmo, pelo menos um ácido graxo ou sal do mesmo. A composição também pode compreender cálcio e vitamina D, e para uso como um medicamento, especialmente para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à deficiência de absorção de cálcio intestinal.
[002] Uma epidemia de obesidade global foi calculada para afetar mais do que 1,5 bilhões de indivíduos em 2003 com uma incidência globalmente crescente. A elevação na prevalência de obesidade é associada a aumentos na prevalência de comorbidades de obesidade (por exemplo, diabetes do tipo 2, hiperlipidemia, hipertensão, doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral, asma, problemas degenerativos das juntas de extremidade inferior e costas, diversas formas de câncer, depressão, etc.). A obesidade é estimada por exterminar cerca de 320.000 pessoas por ano na Europa Ocidental. Desse modo, a perda de expectativa de vida devido à obesidade é profunda. Em comparação com um indivíduo de peso normal, um homem obeso mórbido de 25 anos terá aproximadamente uma perda média de 12 anos de vida.
[003] A cirurgia bariátrica nas últimas décadas surgiu como o único tratamento eficaz a longo prazo para obesidade mórbida. Em revisões sistemáticas, a perda de peso eficaz é alcançada em pacientes obesos mórbidos após serem submetidos à cirurgia bariátrica. Uma maioria substancial de pacientes com diabetes, hiperlipidemia, hipertensão e apneia obstrutiva do sono experimentaram melhora marcada e, algumas vezes, resolução completa após a cirurgia. A forma mais comum de cirurgia bariátrica na Suécia é a cirurgia de derivação gástrica de Y em Roux por laparoscopia (RYGB). Um método de cirurgia bariátrica emergente novo é gastrectomia em manga (SG).
[004] Usualmente, a recuperação pós-operação após a cirurgia bariátrica por laparoscopia é rápida. A perda de peso ocorre usualmente durante os primeiros 6 a 12 meses, nivelando em cerca de dois anos após a cirurgia. A vida após a derivação gástrica significa um padrão mudado de consumo alimentício, por refeições menores e mais frequentes.
[005] Devido ao redirecionamento do trato gastrointestinal, com a exclusão de parte anterior do intestino de passagem alimentar através do estômago e duodeno, e administração rápida de intestino grosso de alimento não digerido para o jejuno, isto é, membro alimentar, a absorção de micronutrientes é atenuada. O estômago com derivação secreta menos ácido clorídrico e fator intrínseco (IF), afetando negativamente, por exemplo, a absorção de ferro e vitamina B12. Portanto, a vitamina B12 para toda a vida, assim como a suplementação multivitamínica e de mineral vestigial são recomendadas para todos os pacientes após RYGB. A suplementação de ferro é recomendada para mulheres antes da menopausa, assim como a outros pacientes com deficiência de ferro.
[006] A absorção de cálcio induzida por vitamina D ativa ocorre normalmente no intestino delgado proximal, isto é, duodeno e primeira metade do jejuno.
Portanto, a as suplementações de vitamina D e cálcio para toda a vida são recomendadas para os pacientes com RYGB. Devido ao redirecionamento do intestino delgado após RYGB, o duodeno tem derivação de passagem de nutrientes. Foi recentemente mostrado que um coativador do receptor de vitamina D, proteína de choque térmico (Hsp) 90β, assim como a proteína de transporte de cálcio induzida pela vitamina D mais importante, TRPV6, são regulados de modo decrescente na mucosa de membro alimentar após RYGB (Elias et al.). Alinhado a isso, também foi mostrado que RYGB, diferente de pacientes de gastroplastia vertical com bandagem (VBG), também teve uma diminuição dependente de procedimento de densidade mineral óssea (BMD). Desse modo, uma suplementação de cálcio e vitamina D aparentaria ser de importância após RYGB para evitar o risco de declínio adicional de BMD e osteoporose futura nesses pacientes.
[007] A operação de SG (gastrectomia em manga) recentemente introduzida é eficaz tanto para a perda de peso quanto para as melhoras metabólicas, mas a resseção do estômago é seguida por uma redução dramática de saída de ácido gástrico e um tempo encurtado para o trânsito de conteúdo luminal para o intestino delgado distal. Funcionalmente, essa condição imita parcialmente o efeito de derivação gástrica e, desse modo, diminui a capacidade para a mucosa reagir na vitamina D e, por sua vez, reduz a absorção de cálcio. Certamente, o procedimento de SG foi associado a sinais de turnover mineral ósseo mudado o que sugere um risco para a desmineralização óssea a longo prazo (Crawford et al.).
[008] Após SG, como após RYBP, se prescreve aos pacientes a suplementação de vitamina D e cálcio. Entretanto, não é provado se tal suplementação pode impedir uma perda de BMD. Na verdade, há dados que indicam que esse pode não ser o caso. Por exemplo, uma grande fração de pacientes com RYGB que receberam suplementação de cálcio e vitamina D desenvolveram hiperparatiroidismo secundário (SHPT), com PTH aumentado e níveis de cálcio diminuídos, indicando-se que a absorção de cálcio no intestino ainda pode ser deficiente apesar da suplementação (Hewit S et al.). Também foi constatado que os pacientes sob suplementação tiveram um aumento proeminente de níveis telopeptídeo C-terminal (CTX) 18 meses após a cirurgia, indicando turnover ósseo aumentado. Também há dados recentes que mostram que a absorção de cálcio intestinal (absorção de cálcio fracionária) é severamente comprometida e diminuída por aproximadamente 80% após RYGB, até mesmo quando os níveis de vitamina D foram otimizados (Schafer A L et al.). Portanto, a suplementação de cálcio e de vitamina D pelos regimes atuais não é operacional.
[009] Além disso, há outro grupo de pacientes com uma diminuição geral de densidade mineral óssea (BMD) e/ou que tem uma diminuição geral em absorção de cálcio e/ou que tem uma afecção óssea patológica, por exemplo, osteoporose causada por deficiência de cálcio, a qual poderia se beneficiar de um aumento em absorção de cálcio induzida por vitamina D. Diferente da suplementação de vitamina D e cálcio, uma doença de mineralização óssea manifestada é atualmente tratada predominantemente com a suplementação de PTH hormonal sistêmico ou com inibidores de reabsorção óssea farmacológica (como bifosfonatos, análogos de estrogênio, anticorpos que alvejam mecanismos de reabsorção etc.). Os regimes de tratamento que objetivam restaurar a capacidade de absorção de cálcio intestinal são poucos ou frequentemente constatados como não funcionais.
[0010] O documento nº US 8 563 053 revela uma composição que compreende uma nanoformulação de ingredientes ativos que compreendem Lepidium Sativum, cálcio, vitamina D e um antioxidante para tratar uma afecção óssea. Outro exemplo é o documento nº WO2013/049595 que revela métodos e composições para o tratamento de distúrbios metabólicos modulando-se níveis de ácido biliar.
[0011] Em vista do supracitado, há uma necessidade no campo da técnica para constatar soluções para os problemas mencionados acima, especialmente a diminuição na absorção de cálcio induzida por vitamina D e a diminuição de densidade mineral óssea (BMD) em pacientes que foram submetidos à cirurgia gástrica, por exemplo, em pacientes com RYGB e SG.
[0012] O objetivo da presente invenção é resolver o problema acima e fornecer uma composição que compreende pelo menos um ácido biliar ou sal do mesmo, e pelo menos um ácido graxo ou um sal do mesmo. A composição também pode conter cálcio e vitamina D. A composição é destinada ao uso como um medicamento.
[0013] Foi surpreendentemente mostrado em conexão com a presente invenção que uma composição que compreende pelo menos um ácido biliar ou um sal do mesmo, pelo menos um ácido graxo, ou um sal do mesmo, induz de modo sinérgico a expressão de coativador Hsp90β de receptor de vitamina D e é seguida por uma absorção de cálcio aumentada em comparação com os dois componentes individuais, ácido biliar e ácido graxo, respectivamente, sozinhos. Portanto, uma composição que compreende todos os quatro componentes, desse modo, pelo menos um ácido biliar ou um sal do mesmo, pelo menos um ácido graxo, ou um sal do mesmo, cálcio e vitamina D são fornecidos.
[0014] Foi anteriormente descrito que a perda óssea pode ser atribuída à absorção de cálcio prejudicada causada pela ativação diminuída de mecanismos de absorção de cálcio dependentes de vitamina D mediada pela proteína de choque térmico 90β (Elias et al.). Desse modo, as constatações da presente invenção seriam de benefício para os pacientes que foram submetidos à cirurgia bariátrica e geralmente a qualquer paciente que sofre de afecções que podem ser auxiliadas por absorção de cálcio aumentada.
[0015] Em um aspecto da invenção, o tratamento e/ou a prevenção de deficiência de absorção de cálcio.
[0016] A deficiência de absorção pode ocorrer, por exemplo, após uma derivação gástrica de Y em Roux (RYGB). Para compensar isso e manter os níveis de cálcio em plasma até níveis normais, um mecanismo compensador que é comumente visto após RYGB é a produção de hormônio paratireoide aumentado (PTH) (Hewitt et al.). A operação da glândula tireoide é outro procedimento cirúrgico que pode causar a deficiência de absorção de cálcio afetando-se negativamente a função das glândulas paratireoides e sua produção de hormônio paratireoide (PTH). Há relatos na literatura que a combinação desses dois procedimentos, RYGB e cirurgia tireoide, pode levar a níveis de cálcio de plasma severamente diminuídos e sintomas de hipocalcemia. O mecanismo para isso parece ser a incapacidade de compensar a absorção de cálcio intestinal diminuída por produção de PTH aumentada. Em alguns casos de RYGB e cirurgia da tireoide combinadas, a hipocalcemia se demonstrou excessivamente difícil de tratar (Goldenberg et al.). Administrando-se a composição conforme definido no presente documento, os níveis de cálcio podem ser aumentados. Isso é de interesse particular em pacientes em que a absorção de cálcio diminuída causa níveis de cálcio diminuídos em plasma ou mineralização óssea diminuída.
[0017] Em outro aspecto da invenção, no tratamento e/ou prevenção de osteoporose causada por deficiência de cálcio, afecções de má-absorção causadas por deficiência de cálcio ou distúrbios ósseos causados por deficiência de cálcio em um mamífero. Adicionalmente, a composição pode ser usada para tratamento e/ou prevenção de osteoporose impedindo-se a perda de densidade mineral óssea (BMD) causada pela deficiência de cálcio em um mamífero. A composição também pode ser usada para o tratamento de osteoporose prevenindo-se a perda de densidade mineral óssea (BMD) em pacientes com derivação gástrica de Y em Roux (RYGB) ou pacientes com gastrectomia em manga (SG).
[0018] Outro aspecto da invenção é a composição conforme definido no presente documento, em que o dito pelo menos um ácido biliar é escolhido dentre ácidos biliares primários e ácidos biliares secundários e sais dos mesmos. O ácido biliar é selecionado desde que o ácido biliar não seja ácido taurocólico ou um derivado do mesmo.
[0019] Outro aspecto da invenção é a composição em que o dito pelo menos um ácido graxo é saturado ou insaturado, em que, em um exemplo, o dito pelo menos um ácido graxo é um ácido graxo de cadeia curta (SCFA), um ácido graxo de cadeia média (MCFA), um ácido graxo de cadeia longa (LCFA) ou um ácido graxo de cadeia muito longa (VLCFA). Particularmente, o ácido graxo curto é ácido butírico, ou o ácido graxo de cadeia média é ácido oleico.
[0020] Em um aspecto da invenção, a composição para uso que compreende a vitamina D, em que a vitamina D consiste principalmente em vitamina D3.
[0021] Outro aspecto da invenção é uma composição em que o dito cálcio está presente como carbonato de cálcio, citrato de cálcio, ou fosfato de cálcio ou mistura dos mesmos.
[0022] Em um aspecto da invenção, a quantidade de cálcio e vitamina D na composição está presente como a ingestão diária recomendada (RDI) ou menos. A composição pode compreender adicionalmente pelo menos um dentre um veículo, excipiente, lubrificante, sabor, adoçante, desintegrante, aglutinante e desintegrante.
[0023] A composição, conforme definido no presente documento, é formulada para administração oral, administração parenteral, infusão intravenosa ou injeção. A composição pode estar em uma forma líquida, ou forma sólida; a composição pode ser formulada como uma goma de mascar, tablete efervescente, pó, pílula, tablete ou cápsula.
[0024] Em um aspecto da invenção, a composição é um suplemento nutricional ou dietético.
[0025] Em um aspecto da invenção, a composição para uso compreende um ácido graxo sendo ácido butírico ou um sal do mesmo, em que o dito ácido biliar é ácido glicólico ou um sal do mesmo, e a vitamina D é vitamina D3.
[0026] A invenção será mais completamente entendida da seguinte descrição detalhada tomada em combinação com o desenho anexo, no qual:
[0027] A Figura 1 revela que a expressão de proteína de choque térmico (Hsp) 90β, um coativador do receptor de vitamina D, é induzido de modo sinérgico em cultura celular Caco-2 pela adição do ácido biliar GCA e o butirato de ácido graxo juntos por 48 h, mas não por GCA ou butirato sozinho. GCA foi adicionado a uma concentração de 1 x 10-4 M e butirato a uma concentração de 5 x 10-4 M. *** P < 0,001; GCA+butirato vs. teste t não pareado de controle.
[0028] A Figura 2 revela um western blot e que a vitamina-D tem um efeito para aumentar a expressão de proteína claudina-2 em células Caco-2 cultivadas de maneira dependente de dose, assim facilitando a absorção de cálcio ”passiva”. A supressão do Hsp 90β de coativador de vitamina D pela geldanamicina de inibidor específico também suprime a expressão de claudina-2, obviamente por meio da inibição de atividade de vitamina D, assim demonstrando que Hsp 90β também é importante para a absorção de cálcio ”passiva”.
[0029] A Figura 3 revela o efeito da presença de vitamina D3 na absorção de cálcio.
[0030] A Figura 4 revela o efeito de ácido biliar, ácido graxo, vitamina D3 na absorção de cálcio (sem gradiente).
[0031] A Figura 5 revela o efeito de ácido biliar, ácido graxo, vitamina D3 na absorção de cálcio (com gradiente).
[0032] A Figura 6 revela o efeito de ácido biliar, ácido graxo e vitamina D3 na absorção de cálcio.
[0033] Certas modalidades exemplificativas serão descritas agora como fornecendo um entendimento geral dos princípios e função da invenção. Aqueles versados na técnica entenderão que as modalidades exemplificativas descritas são não limitantes e que o escopo da presente invenção é definido pelas reivindicações.
[0034] Conforme indicado acima, a presente invenção se refere a uma composição que compreende: a) pelo menos um ácido biliar ou sal do mesmo, b) pelo menos um ácido graxo ou um sal do mesmo, c) cálcio e d) vitamina D.
[0035] A composição é destinada ao uso como um medicamento.
[0036] Foi surpreendentemente constatado de acordo com a presente invenção que uma composição que compreende pelo menos um ácido biliar ou um sal do mesmo, pelo menos um ácido graxo, ou um sal do mesmo, vitamina D, e cálcio, induz de modo sinérgico a expressão de coativador Hsp90β de receptor de vitamina D.
[0037] Induzindo-se a expressão de coativador de receptor de vitamina D, o transporte de cálcio induzido por vitamina D pode ser substancialmente aumentado, isto é, normalizado em pacientes que sofrem de deficiência de cálcio, como em pacientes com RYGB e pacientes com SG.
[0038] Hsp90β tem uma ação estimulante bem conhecida sobre a proteína TRPV6 que é uma proteína envolvida no transporte ativo transcelular de cálcio. Entretanto, o transporte de cálcio ativo não deve ser sensível às composições de interesse. Em vez disso, de acordo com a presente invenção, Hsp90β ativa um aumento dependente de vitamina D na passagem de cálcio passiva (paracelular). Isso é um recurso importante da presente invenção: além da vitamina D, o cálcio como tal também deve ser incluído na composição para obter o gradiente de concentração transepitelial necessário para transporte paracelular.
[0039] Em vista da indução descrita acima de coativador Hsp90β de receptor de vitamina D, as composições da invenção podem ser usadas no tratamento de qualquer paciente que sofre de afecções que podem ser auxiliadas por absorção de cálcio aumentada. Em tais afecções patológicas, por exemplo, osteoporose, que pode ser causada pela deficiência de cálcio devido à má-absorção, há uma necessidade de prevenir a perda de densidade mineral óssea (BMD). Em mamíferos, há indivíduos suscetíveis a tais afecções. Por exemplo, as composições da invenção seriam adequadas no tratamento de pacientes, como pessoas idosas que sofrem de osteoporose causada por deficiência de cálcio.
[0040] Em uma modalidade, as composições da invenção são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de osteoporose prevenindo-se a perda de densidade mineral óssea (BMD) em pacientes com derivação gástrica de Y em Roux (RYGB) pacientes ou gastrectomia em manga (SG).
[0041] As composições, de acordo com a invenção, compreendem pelo menos um “ácido biliar”, ou um sal do mesmo, pelo menos um “ácido graxo” ou um sal do mesmo, assim como cálcio e vitamina D.
[0042] A expressão “ácido biliar”, conforme usado no presente documento, inclui ambas que são de ocorrência natural em organismos vivos, assim como aquelas que são ácidos biliares sintéticos. Os ácidos biliares de ocorrência natural podem ser tanto ácidos biliares primários, que são sintetizados no fígado, quanto ácidos biliares secundários, que são resultados de ações bacterianas no intestino. Os ácidos biliares de ocorrência natural também podem ser ácidos biliares conjugados, o que significa que o ácido biliar é conjugado no grupo carboxílico com uma porção química de glicina ou taurina, e que pode ser o caso tanto para os ácidos biliares primários quanto secundários.
[0043] Ácido cólico (CA) e ácido quenodesoxicólico (CDCA) pertencem aos ácidos biliares primários, e suas formas conjugadas correspondente são ácidos glicólicos (GCA) e ácido taurocólico (TCA), assim como ácido glicoquenocólico (GCDCA) e ácido tauroquenodesoxicólico (TCDCA), respectivamente. Especialmente, os ácidos biliares primários de interesse para a presente invenção são ácido cólico (CA) e ácido quenodesoxicólico (CDCA) e suas formas conjugadas correspondentes formam ácido glicocólico (GCA) e ácido glicoquenocólico (GCDCA), respectivamente.
[0044] Ácido desoxicólico (DCA), ácido litocólico (LCA), ácido ursodesoxicólico (UDCA) e ácido hiodesoxicólico (HDCA) pertencem aos ácidos biliares secundários, e suas formas conjugadas correspondentes são ácido glicodesoxicólico (GDCA), ácido teurodesoxicólico (TDCA), ácido glicolitocólico (GLCA), ácido turolitocólico (TLCA), ácido glicoursodesoxicólico (GUDCA), ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), ácido glico-hiodesoxicólico (GHDCA) e ácido tauro-hiodesoxicólico (THDCA),
respectivamente. Especialmente, ácido desoxicólico (DCA), ácido litocólico (LCA), ácido ursodesoxicólico (UDCA) e ácido hiodesoxicólico (HDCA) e suas formas conjugadas correspondentes são ácido glicodesoxicólico (GDCA), ácido glicolitocólico (GLCA), ácido glicoursodesoxicólico (GUDCA), e, ácido glico-hiodesoxicólico (GHDCA), respectivamente, são de interesse para a presente invenção.
[0045] Os ácidos biliares conjugados são mais ácidos do que os ácidos biliares não conjugados e são, portanto, frequentemente chamados “sais biliares”. Os ácidos biliares diferentes são os constituintes principais da “bile” nos vários organismos, mas a abundância dos ácidos biliares particulares diferentes, por exemplo, em animais diferentes, pode variar nas faixas grandes. Um ácido biliar sintético é, por exemplo, ácido obeticólico (OCA) (ácido 6alfa-etil- quenodesoxicólico).
[0046] Qualquer referência a um ácido biliar conforme usado no presente documento inclui a referência a um ácido biliar ou um sal do mesmo. O termo “ácido biliar” também pode ser usado de modo intercambiável com “ácidos biliares”, “sal biliar”, “sais biliares” e “ácido/sal biliar”. É entendido que as composições compreendem pelo menos um ácido biliar, e podem, por exemplo, compreender dois ou mais ácidos biliares. O pelo menos um ácido biliar a ser usado pode ser escolhido dentre ácidos biliares primários e ácidos biliares secundários e sais dos mesmos.
[0047] Durante as condições fisiológicas, as gorduras dietéticas são degradadas no lúmen intestinal superior em ácidos graxos e monoglicerol que são, então, absorvidos pela mucosa. Após a cirurgia bariátrica, e durante outras condições com baixa capacidade para degradação de lipídios luminais, a concentração de ácidos graxos livres será baixa de modo não fisiológico no intestino superior.
[0048] Após isso, a composição de acordo com a invenção compreende pelo menos um ácido graxo ou um sal do mesmo, em que o dito pelo menos um ácido graxo é saturado ou insaturado. Os ácidos graxos insaturados podem ter uma configuração cis ou trans. O dito pelo menos um ácido graxo é, por exemplo, um ácido graxo de cadeia curta (SCFA < 6 carbonos em cauda alifática), por exemplo, butirato, um ácido graxo de cadeia média (MCFA, 6 a 12 átomos de carbono em cauda alifática, linear ou ramificada), por exemplo, ácido caprílico saturado (8 átomos de carbono) e ácido láurico (12 carbonos), um ácido graxo de cadeia longa (LCFA; 13 a 21 carbonos), por exemplo, ácido palmitoleico insaturado, ácido oleico, ácido linoleico e ácido palmítico saturado e ácido esteárico ou um ácido graxo de cadeia muito longa (VLCFA, >21 átomos de carbono). É entendido que as composições compreendem pelo menos um ácido graxo, e podem, por exemplo, compreender dois ou mais ácidos graxos. O pelo menos um ácido graxo ou sal do mesmo usado na composição pode ser qualquer um disponível e conhecido por uma pessoa versada na técnica.
[0049] A composição conforme descrito no presente documento compreende a vitamina D. A vitamina D é um grupo de vitaminas e inclui colecalciferol (vitamina D3), alfacalcidol, calcitriol. A composição descrita no presente documento inclui a vitamina D que está presente como a vitamina D3, ou pelo menos consiste principalmente na vitamina D3. Em outro aspecto da invenção, cálcio está presente como um sal, como um sal Ca2+, por exemplo, como um citrato de cálcio, carbonato de cálcio, ou qualquer sal de fosfato de cálcio.
[0050] Em um aspecto da invenção, uma composição é fornecida, em que a quantidade de cálcio e vitamina D na composição está presente como a ingestão diária recomendada (RDI), a mais ou menos. A ingestão diária recomendada de cálcio é 1.000 mg/dia (miligramas/dia) para um adulto, e níveis até 1.300 a 2.500 mg/dia são recomendados para algumas pessoas, por exemplo, idosos e jovens, e a ingestão diária recomendada de vitamina D é 600 IU/dia correspondente a 15 (µg) para um adulto e níveis até 800 IU/dia (20, µg) são recomendados para pessoas idosas. A composição da invenção pode compreender a ingestão diária recomendada de vitamina D ou compreender menos ou mais, e até 50.000 IU/dia, correspondente a 1.250 µg/dia dependendo do propósito da composição, isto é, dependendo de quantas vezes por dia a composição é dada.
[0051] A quantidade de cálcio pode estar presente na composição na faixa de 100 a 2.500 mg, por exemplo, na faixa de 200 a 2.000, por exemplo, na faixa 300 a
1.500 mg, por exemplo, na faixa 400 a 1.000 mg, por exemplo, 400 a 800 mg ou 400 a 600 mg. A quantidade de cálcio pode estar presente na composição na quantidade de cerca de 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.100, 1.200, 1.300,
1.400, 1.500, 1.600, 1.700, 1.800, 1.900, 2.000, 2.100,
2.200, 2.300, 2.400, 2.500 mg. A quantidade de vitamina D, por exemplo, vitamina D3, pode estar presente em uma quantidade de 5 a 1.250 µg, por exemplo, na faixa de 10 a
1.000, ou 20 a 800, como 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 µg, e na faixa inferior de cerca de 10, 11, 12, 13, 14,
15, 16, 17, 18, 19 ou 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 µg. A quantidade de vitamina D e cálcio na composição pode ser ajustada para fornecer a resposta desejável otimizada (por exemplo, uma resposta terapêutica ou profilática).
[0052] A quantidade do dito pelo menos um ácido biliar na composição está presente em uma faixa que gera uma concentração intraintestinal de cerca de 1 x 10-7 a 1 x 10-3 M, que corresponde a cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, por exemplo, 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, por exemplo, 2 a 40 mg/kg, por exemplo, 4 a 30 mg/kg, por exemplo, 6 a 20 mg/kg, por exemplo, 8 a 15 mg/kg, por exemplo, 4 ,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18 mg/kg. Quanto à vitamina D e cálcio a composição pode ser ajustada com referência ao dito pelo menos um ácido biliar para fornecer resposta desejável otimizada em uma dose única ou múltiplas doses.
[0053] A quantidade do dito pelo menos um ácido graxo na composição está presente em uma quantidade suficiente na faixa de 0,5 g a cerca de 20 g/dia, por exemplo, 1 a 18, por exemplo, 3 a 15 g, por exemplo, 5 a 12 g, 7 a 10. As dadas faixas estão alinhadas com a ingestão recomendada de ácidos graxos essenciais. A composição pode ser ajustada com referência à quantidade de ácido graxo (ou ácidos graxos) para fornecer resposta desejável otimizada em uma dose única ou múltiplas doses. Diversos aspectos devem ser considerados na seleção dos sais biliares e ácidos graxos, por exemplo, solubilidade, toxicidade possível e efeitos colaterais adversos, palatabilidade em composições perorais, assim como sua situação em relação a se são considerados aditivos alimentares ou farmacêuticos.
[0054] Em um aspecto da invenção, uma composição compreende a. pelo menos um ácido biliar, ou sal do mesmo, em uma quantidade para fornecer uma concentração intraintestinal de cerca de 1 x 10-7 a 1 x 10-3 M; b. pelo menos um ácido graxo ou um sal do mesmo, em uma quantidade de 0,5 g a cerca de 20 g; c. cálcio, em uma quantidade de 100 a 2.500 mg; e d. vitamina D, em uma quantidade de 800 a 2.500 mg.
[0055] O exemplo da composição compreende: a) pelo menos um ácido biliar, ou sal do mesmo, selecionado dentre os ácidos biliares primários ácido cólico (CA) e ácido quenodesoxicólico (CDCA), e suas formas conjugadas correspondentes ácido glicocólico (GCA) e ácido glicoquenocólico (GCDCA), respectivamente, ou seu ácido biliar ácido desoxicólico secundário correspondente (DCA), ácido litocólico (LCA), ácido ursodesoxicólico (UDCA) e ácido hiodesoxicólico (HDCA), e suas formas conjugadas correspondentes são ácido glicodesoxicólico (GDCA), ácido glicolitocólico (GLCA), ácido glicoursodesoxicólico (GUDCA) e ácido glico-hiodesoxicólico (GHDCA), respectivamente, em uma quantidade para fornecer uma concentração intraintestinal de cerca de 1 x 10-7 a 1 x 10-3 M; b) dito pelo menos um ácido graxo selecionado dentre um ácido graxo de cadeia curta (SCFA < 6 carbonos em cauda alifática), por exemplo, butirato, um ácido graxo de cadeia média (MCFA, 6 a 12 átomos de carbono em cauda alifática, linear ou ramificada), por exemplo, ácido caprílico saturado (8 átomos de carbono) e ácido láurico (12 carbonos), um ácido graxo de cadeia longa (LCFA; 13 a 21 carbonos), por exemplo, ácido palmitoleico insaturado, ácido oleico, ácido linoleico e ácido palmítico saturado e ácido esteárico ou um ácido graxo de cadeia muito longa (VLCFA, >21 átomos de carbono) ou um sal do mesmo, em uma quantidade de 0,5 g a cerca de 20 g; c) cálcio, em uma quantidade de 100 a 2.500 mg; e d) vitamina D, como vitamina D3, em uma quantidade de 800 a 2.500 mg.
[0056] Essa composição é destinada à administração diária. Os ajustes adequados podem ser feitos para fornecer a composição para administração duas vezes, três vezes, etc. por dia. A composição conforme definido acima é destinada ao uso como medicamento.
[0057] Em um aspecto da invenção, a composição é formulada para administração oral. A composição não é limitada a ser formulada para administração oral e também pode ser formulada para administração parenteral, infusão intravenosa ou injeção. Quando formulada para administração oral, a composição pode ser entregue antes da ingestão de alimento, pré-prandial, e/ou após a ingestão de alimento, pós-prandial. Por exemplo, a composição pode ser administrada antes, durante e/ou após uma refeição.
[0058] Em um aspecto da invenção, a composição está em uma forma líquida ou forma sólida. Quando a composição é formulada como uma forma sólida, a mesma pode ser formulada como uma goma de mascar, tablete efervescente, pó, pílula, líquido, gel, tablete ou cápsula. A fim de formular as formas sólidas mencionadas antes, outros carreadores bem conhecidos podem ser incorporados em tais formas sólidas. Tais carreadores são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica e incluem, por exemplo, solventes, meios de dispersão, revestimentos, sabores, agentes antibacterianos e antifúngicos, e agentes isotônicos e semelhantes que são fisiologicamente compatíveis. Exemplos de tais carreadores incluem um ou mais dentre água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato, dextrose, glicerol, etanol e semelhantes, assim como combinações dos mesmos. É frequentemente preferencial usar agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio.
[0059] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método para a prevenção e/ou tratamento de osteoporose causada por deficiência de cálcio, condições de má-absorção causadas por deficiência de cálcio ou afecções ósseas patológicas causadas por deficiência de cálcio ou perda de densidade mineral óssea causada por deficiência de cálcio ou para o tratamento de osteoporose prevenindo-se perda de densidade mineral óssea (BMD) em indivíduos com derivação gástrica de Y em Roux (RYGB) ou indivíduos com gastrectomia em manga (SG) em um mamífero, por exemplo, um indivíduo humano, administrando-se uma composição que compreende pelo menos um ácido biliar ou um sal do mesmo, e pelo menos um ácido graxo ou sal do mesmo a um indivíduo que necessita do mesmo. Administrando-se uma composição, conforme indicado acima, a expressão de coativador Hsp90β de receptor de vitamina D é induzida, para aumentar a absorção de cálcio induzida por vitamina D.
[0060] Em outro aspecto, a presente invenção se refere, a um suplemento dietético ou nutricional que compreende uma composição que compreende um ácido biliar ou sal do mesmo e um ácido graxo ou um sal do mesmo e opcionalmente cálcio e vitamina D. Outros componentes convencionais para suplementos dietéticos ou nutricionais também podem ser naturalmente adicionados a tal suplemento.
[0061] Em um aspecto da invenção, o suplemento dietético compreende outros micronutrientes, como ferro, magnésio, zinco, cobre e vitaminas, por exemplo, vitamina A, vitamina D ou vitamina E, e outros ingredientes convencionais. Tais componentes convencionais são conhecidos por uma pessoa versada na técnica e os exemplos são cargas, aglutinantes, umectantes, agentes desintegrantes, agentes tamponantes, excipientes, adjuvantes, antioxidantes, conservantes.
[0062] Em um aspecto da invenção, a composição compreende a) pelo menos um ácido biliar ou sal do mesmo; b) pelo menos um ácido graxo ou um sal do mesmo; c) cálcio; d) vitamina D; e opcionalmente, e) um ou mais componentes selecionados dentre o grupo de micronutrientes, por exemplo, componentes selecionados dentre o grupo que consiste em ferro, magnésio, zinco, cobre e vitaminas, por exemplo, vitamina A, vitamina D ou vitamina E; e opcionalmente, f) um ou mais componentes selecionados dentre cargas, aglutinantes, umectantes, agentes desintegrantes, agentes tamponantes, excipientes, adjuvantes, antioxidantes, conservantes.
[0063] Em uma modalidade da invenção, a composição compreende a) ácido glicocólico (GCA), como o pelo menos um ácido biliar ou sal do mesmo; b) ácido oleico, ou ácido butírico, como o pelo menos um ácido graxo ou um sal do mesmo; c) cálcio; d) vitamina D; e opcionalmente, e) um ou mais componentes selecionados dentre o grupo de micronutrientes, por exemplo, componentes selecionados dentre o grupo que consiste em ferro, magnésio, zinco, cobre e vitaminas, por exemplo, vitamina A, vitamina D ou vitamina E; e opcionalmente, f) um ou mais componentes selecionados dentre cargas, aglutinantes, umectantes, agentes desintegrantes, agentes tamponantes, excipientes, adjuvantes, antioxidantes, conservantes.
[0064] Particularmente, o pelo menos um ácido biliar (a) é ácido glicocólico (GCA), e, o pelo menos um ácido graxo (b) é ácido butírico, junto com componentes c) a f).
[0065] Particularmente, o pelo menos um ácido biliar (a) é ácido glicocólico (GCA), e, o pelo menos um ácido graxo (b) é ácido oleico, junto com componentes c) a f).
[0066] A composição pode ser destinada ao uso como suplemento dietético. Um suplemento dietético ou nutricional pode conter além da composição descrita acima outras vitaminas e micronutrientes que têm um efeito benéfico na saúde humana.
[0067] Os aspectos descritos acima em relação à composição da invenção, conforme também revelado nas reivindicações, também são aplicáveis ao aspecto de suplemento dietético e nutricional.
[0068] Um indivíduo versado na técnica observará recursos e vantagens adicionais da invenção com base nas modalidades descritas acima. Consequentemente, a invenção não deve ser limitada pelo que foi particularmente mostrado e descrita nos exemplos ou figuras.
[0069] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de pelo menos um ácido biliar ou sal do mesmo, pelo menos um ácido graxo ou um sal do mesmo, uma ou mais vitaminas D e cálcio, ou sal dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de osteoporose causada por deficiência de cálcio, afecções inflamatórias e de má-absorção que causam deficiência de cálcio, distúrbios ósseos causados por deficiência de cálcio, ou perda de densidade mineral óssea (BMD) causada por deficiência de cálcio, ou para o tratamento de osteoporose prevenindo-se a perda de densidade mineral óssea (BMD) em indivíduos com derivação gástrica de Y em Roux (RYGB) ou indivíduos com gastrectomia em manga (SG), ou indivíduos tratados por outras técnicas cirúrgicas similares. Efeitos e recursos do aspecto acima da presente invenção são análogos àqueles descritos acima. As composições descritas no presente documento são destinadas ao uso como medicamento no tratamento das doenças e distúrbios revelados acima.
[0070] De acordo com outro aspecto da invenção, são fornecidas composições que compreendem pelo menos um ácido biliar ou sal do mesmo, e pelo menos um ácido graxo ou um sal, em que o dito pelo menos um ácido biliar é um dentre os ácidos biliares mencionados acima e o dito menos um ácido graxo é um dos ácidos graxos mencionados acima.
[0071] O objetivo dos experimentos é investigar maneiras de melhorar a absorção de cálcio induzida por vitamina D no intestino delgado proximal, por exemplo, em pacientes que foram submetidos à cirurgia de RYGB ou SG. O supracitado é testado pela adição de um ácido biliar específico (ou bile humana) e um ácido graxo a fim de induzir a expressão do coativador Hsp 90β de receptor de vitamina D. Induzindo-se Hsp 90β, a expressão da vitamina D induzida por transporte de cálcio pode ser substancialmente aumentada, isto é, normalizada em qualquer tipo de paciente que necessita de absorção de cálcio aumentada, por exemplo, em pacientes com RYGB, e também possivelmente pacientes com SG. LINHAGEM CELULAR CACO-2
[0072] A linhagem celular Caco-2 é uma linhagem contínua de células de adenocarcinoma colorretal epiteliais humanas heterogêneas desenvolvidas pelo instituto Sloan- Kettering para Pesquisa do Câncer. As células são derivadas do cólon, ou intestino grosso, com carcinoma, mas quando essas células são cultivadas sob condições específicas, as mesmas se tornam diferenciadas e polarizadas, fazendo com que seu fenótipo lembre morfológica e funcionalmente os enterócitos que alinham o intestino delgado.
[0073] As células Caco-2 são constatadas como expressando junções estritas, microvilosidades, e um número de enzimas, assim como transportadores que são normalmente características de tais enterócitos: peptidases, esterases, P-glicoproteína, transportadores de absorção para aminoácidos, ácidos biliares, ácidos carboxílicos, etc.
Culturas celulares Caco-2 de modo microscópico são heterogêneas e essa teoria é sustentada pelas características das células que mostram resultados significativos divergentes de investigações diferentes ao redor do mundo. As células Caco-2 são usadas comumente, não como células individuais, mas como uma monocamada confluente em filtro de inserção de cultura celular. Essa forma de cultivo leva à diferenciação de células para formar uma monocamada celular epitelial polarizada que fornece uma barreira física e bioquímica para a passagem de íons e moléculas pequenas. A cultura de monocamada Caco-2 é um modelo in vitro amplamente usado da mucosa de intestino delgado humano para investigar a absorção de fármacos oralmente administrados. CULTURA CELULAR CACO-2
[0074] As células Caco-2 com uma passagem ou cerca de 45 (número de vezes que foram divididas) (Sigma- Aldrich Estocolmo, Suécia) foram cultivadas em meio Eagle modificado de Dulbecco (Life Technologies Invitrogen AB, Lidingo, Suécia), com Soro Bovino Fetal 10% (FBS) (Life Technologies), aminoácidos não essenciais 1% (NEAA) (Life Technologies), penicilina estreptomicina 100 IU/ml (Pen- Strep) (Life Technologies). As células foram incubadas a 37 C com CO2 5% e cultivadas em um frasco de cultura celular (BD Falcon, VWR Internationals, Estocolmo, Suécia) e o meio foi mudado na segunda-feita, quarta-feira e sexta-feira de a cada semana.
[0075] As células foram cultivadas por aproximadamente 1 semana antes de serem removidas (tripsina- EDTA 0,25%, Life Technologies) e semeadas em placas de 6 poços com insertos de filtro semipermeáveis (tamanho de poros de 3 µm, BD Biosciences, Le Pont de Claix, França), 200.000 células/poço. Em confluência, o meio de cultura foi mudado para livre de FBS tanto no compartimento de poço superior quanto inferior e, para o compartimento inferior, adicionalmente uma mistura de insulina 10 L/ml, transferência de 0,55 g/ml e selênio 6,7 ng/ml (ITS, Life Technologies) foram adicionados para estabelecer a polaridade celular e a diferenciação estrutural (6 a 7). As monocamadas celulares foram deixadas em cultivo por 14 dias antes dos experimentos.
[0076] As células foram, então, estimuladas por 24 h ou 48 h com 10 mM com ácido graxo e ácidos biliares ou bile humana, ou uma combinação de ambos, nos compartimentos “luminais” superiores (células tratadas) e as outras foram deixadas como controle (células não tratadas). Os ácidos biliares estão presentes como componentes de bile.
[0077] Para a colheita de proteína, as células foram raspadas em tampão de lise em solução de bloqueio de proteína quinase (Triton x-100 1%, EDTA; ácido etilenodiaminatetra-acético) que contém o tampão de inibidor de proteína quinase (tampão fosfato de potássio 10 mM pH 6,8, 3-[(3-colamidopropil) dimetilamonio]-1-propano sulfonato 10 mM (CHAPS: Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemanha) e tablete de coquetel de inibidor de protease (Roche Diagnostics AB, Estocolmo, Suécia). Após agitar por diversas vezes no gelo, os detritos celulares foram removidos pela centrifugação (10.000 x g por 10 min a 4 °C) e o teor de proteína do sobrenadante foi analisado com o uso do método Bradford.
[0078] As amostras foram diluídas em tampão SDS e aquecidas a 70 °C por 10 min antes de serem carregadas em um gel Bis-Tris 10% NuPage, e a eletroforese foi executada com o uso de um tampão MOPS (Invitrogen AB, Lidingo, Suécia). Uma faixa de cada gel foi carregada com padrões de peso molecular pré-manchados (SeeBlue, NOVEX, San Diego, CA, EUA). Após a eletroforese, as proteínas foram transferidas para uma membrana de polivinildifluoreto (Amersham, Buckinghamshire, UK), que foi incubada com anticorpo Hsp 90β (abcam; ab80159, Cambridge, UK), e um anticorpo de IgG anti-coelho de cabra conjugado com fosfatase alcalina secundária (Santa Cruz) e CDP-Star (Tropix, Bedford, MA, EUA) foram usados como um substrato para identificar proteínas imunorreativas por meio de quimioluminescência. As imagens foram capturadas por uma câmera CCD resfriada Chemidox XRS, e analisadas com o software Quantity One (BioRad laboratories, Hercules, CA, EUA). ABSORÇÃO E TRANSPORTE DE CA2+
[0079] As células Caco-2 foram cultivadas em um suporte permeável por 11 a 14 dias, levemente modificadas de acordo com Giuliano A. R., & Wood R.J. No dia dos experimentos a resistência elétrica trans-epitelial foi medida e apenas as preparações com valores entre 400 e 900 Ohms x cm2 foram contadas. As substâncias testadas foram fornecidas ao compartimento superior e tiveram a leitura efetuada após 24 a 48 h. O fluxo de Ca2+ foi medido com o uso de cintilação líquida comparando o compartimento inferior com o superior. EXPERIMENTO 1
[0080] Nesse experimento, as células Caco-2 foram testadas com o ácido graxo ácido butírico
(alternativamente chamado: butirato), o ácido biliar ácido glicocólico (GCA), ou uma combinação de ácido butírico e GCA.
[0081] As células foram cultivadas até a confluência e, então, incubadas com veículo, ácido butírico, ácido biliar, ou uma combinação de ácido biliar e ácido butírico, por 48 h. As células foram, então, colhidas e as proteínas celulares totais foram extraídas e analisadas com o uso de western blotting. A expressão de Hsp 90β é apresentada normalizada para a expressão da proteína GAPDH de controle não regulada. O efeito do ácido biliar GCA conjugado, com e sem a adição do ácido graxo ácido butírico, em expressão de Hsp 90β em células Caco-2 cultivadas é apresentado na Figura
1.
[0082] Os resultados mostram que GCA não teve efeito por si só em Hsp 90β, mas apenas em combinação com ácido butírico houve um aumento proeminente e altamente significativo de expressão de proteína Hsp 90β em comparação com as células de controle tratadas com veículo. EXPERIMENTO 2
[0083] Claudina-2 é uma proteína de junção estrita permissiva que aumenta a absorção de cálcio no intestino delgado distal pela via paracelular, usualmente denominada absorção de cálcio ”passiva”. A Figura 2 mostra que a vitamina-D tem um efeito para aumentar a expressão de proteína claudina-2 em células Caco-2 de maneira dependente de dose, assim facilitando a absorção de cálcio ”passiva”. A supressão do Hsp 90β de coativador de vitamina D pela geldanamicina de inibidor específico também suprime a expressão de claudina-2, obviamente por meio da inibição de atividade de vitamina D, assim demonstrando que Hsp 90β também é importante para a absorção de cálcio ”passiva”. Portanto, a facilitação de expressão de Hsp 90β no intestino delgado também deve ter efeito benéfico na absorção de cálcio passiva no intestino delgado humano. As células Caco-2 foram cultivadas sob as mesmas condições experimentais que os experimentos 1. A vitamina D foi adicionada em concentrações de 10 M (baixa dose) ou 100 M (alta dose). Geldanamicina foi adicionada a uma concentração de 0,5 M. EXPERIMENTO 3
[0084] No presente experimento, as células Caco- 2 foram cultivadas e crescidas até a confluência no formato de epitélio por 14 dias. Os experimentos a seguir foram realizados de acordo com Giuliano A. R., & Wood R.J. O efeito de 1,25(OH)2-vitamina D3 10 nM no transporte de cálcio foi testado durante as últimas 48 horas. O fluxo foi testado sem gradiente de cálcio (Ca2+), concentração de cálcio foi 1,8 mM em cada lado da camada de células. Desse modo, o transporte ativo de vitamina D foi confirmado. O resultado é apresentado na Figura 3. EXPERIMENTO 4
[0085] No presente experimento, as células Caco- 2 foram cultivadas e crescidas até a confluência no formato de epitélio por 12 dias. As células foram, então, cultivadas em outros 4 dias na presença de GCA 0,1 mM, ou na presença com butirato 0,5 mM, ou na presença de GCA e butirato em combinação.
[0086] O efeito de 1,25(OH)2-vitamina D3 10 nM no transporte de cálcio foi testado durante as últimas 48 horas. O fluxo foi testado sem um gradiente de cálcio (Ca2+), a concentração de cálcio foi 1,8 mM em cada lado da camada de células.
[0087] O resultado é apresentado na Figura 4 (em que média ±SEM são indicados).
[0088] O experimento mostra transporte ativo através da camada epitelial de Caco-2. Pode ser concluído que a taxa de transporte está na mesma ordem de magnitude que com 1,25(OH)2-vitamina D3 sozinho, e que não há efeito adicional de combinar um ácido biliar junto com um ácido graxo na ausência de um gradiente de cálcio. EXPERIMENTO 5
[0089] No presente experimento, as células Caco- 2 foram cultivadas e crescidas até a confluência no formato de epitélio por 12 dias. As células foram, então, cultivadas em outros 4 dias na presença de Vitamina D3 sozinha, ou em combinação com butirato 0,5 mM, ou em combinação com GCA 0,1 mM, ou em combinação tanto com GCA quanto com butirato, ou TCA 0,1 mM, ou em combinação tanto com TCA quanto com butirato.
[0090] O efeito de 1,25(OH)2-vitamina D3 10 nM no transporte de cálcio foi testado durante as últimas 48 horas. O fluxo foi testado com um gradiente de cálcio (Ca2+), com 40 mM no lado apical e 1,8 mM no lado basolateral.
[0091] O efeito foi medido com teste Kruskall- Wallis, contrastado com teste de comparação múltipla de Dunn. O resultado é apresentado na Figura 5 (em que média ± 95% de intervalos de confiança são indicados). No presente documento, pode ser concluído que uma absorção aumentada de cálcio é alcançada com a combinação de vitamina D, GCA e butirato. Entretanto, também pode ser concluído que nenhuma absorção foi alcançada com vitamina D, TCA e butirato.
EXPERIMENTO 6
[0092] No presente experimento, as células Caco- 2 foram cultivadas e crescidas até a confluência no formato de epitélio por 12 dias. As células foram, então, cultivadas em outros 4 dias na presença de Vitamina D3 sozinha, ou em combinação com butirato 0,5 mM, ou em combinação com GCA 0,1 mM, ou em combinação tanto com GCA quanto com butirato, ou em combinação com GCA e ácido oleico.
[0093] O efeito de 1,25(OH)2-vitamina D3 10 nM no transporte de cálcio foi testado durante as últimas 48 horas. O fluxo foi testado com um gradiente de cálcio (Ca2+), com 40 mM no lado apical e 1,8 mM no lado basolateral.
[0094] O efeito foi medido com teste Kruskall- Wallis, contrastado com teste de comparação múltipla de Dunn. O resultado é apresentado na Figura 6 (média ± 95% de intervalos de confiança). No presente documento, pode ser concluído que uma absorção aumentada de cálcio é alcançada com a combinação de vitamina D, GCA e butirato, a absorção aumentada também foi alcançada com vitamina D, GCA e ácido oleico.
[0095] Referências: Elias et al., Bone Mineral Density and expression of vitamin D receptor-dependent calcium uptake mechanisms in the proximal small intestine after bariatric surgery, Br J Surg. Novembro de 2014; 101(12):1.566 a 1.575). Crawford et al. ‘Increased bone turnover in type 2 diabetes patients randomized to bariatric surgery vs. medical therapy at 5 years’, Endocrine practice, 2018, DOI:10.4158/EP-2017-0072). Hewit S et al., Secondary hyperparathyroidism,
vitamin D sufficiency and serum calcium 5 years after gastric bypass and duodenal switch, Obes Surg. março de 2013;23(3):384 a 390). Schafer A L, et al., Intestinal Calcium Absorption Decreases Dramatically After Gastric Bypass Surgery Despite Optimization of Vitamin D Status.
J Bone Miner Res. agosto de 2015;30(8):1.377 a 1.385). Giuliano A.
R., & Wood R.J. (‘Vitamin D-regulated calcium transport in Caco-2 cells: unique in vitro model’, Am.
Physiol. 260 (Gastrointest.
Liver Physiol. 23): G207- G212,1991). Goldenberg D et al., Thyroidectomy in patients who have undergone gastric bypass surgery.
Head Neck. junho de 2018;40(6):1.237 a 1.244.
Claims (17)
1. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender o ácido biliar ácido glicólico (GCA), ou um sal do mesmo, e pelo menos um ácido graxo selecionado dentre o grupo que consiste em cadeia curta e média, um ácido graxo de cadeia curta (SCFA), um ácido graxo de cadeia média (MCFA), um ácido graxo de cadeia longa (LCFA) ou um ácido graxo de cadeia muito longa (VLCFA), ou um sal dos mesmos, para uso como um medicamento.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender o ácido biliar ácido glicólico (GCA), ou um sal do mesmo, e pelo menos um ácido graxo selecionado dentre o grupo que consiste em cadeia curta e média, um ácido graxo de cadeia curta (SCFA), ou um ácido graxo de cadeia média (MCFA), ou um sal dos mesmos, para uso como um medicamento.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo ácido graxo de cadeia curta ser ácido butírico.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo ácido graxo de cadeia média ser ácido caprílico.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender o ácido biliar ácido glicólico (GCA), ou um sal do mesmo, e pelo menos um ácido graxo selecionado dentre o grupo que consiste em um ácido graxo de cadeia longa (LCFA), preferencialmente ácido oleico, ou um ácido graxo de cadeia muito longa (VLCFA), ou um sal do mesmo, preferencialmente ácido lingnocérico (C24), para uso como um medicamento.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender o ácido biliar ácido glicólico (GCA), ou um sal do mesmo, e pelo menos um ácido graxo selecionado dentre o grupo que consiste em ácido butírico, ou um sal do mesmo, ou ácido oleico, ou um sal do mesmo, para uso como um medicamento.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por ser destinada ao uso no tratamento e/ou prevenção de deficiência de absorção de cálcio.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por se destinar ao uso no tratamento e/ou prevenção de osteoporose causada por deficiência de cálcio, afecções de má-absorção causadas por deficiência de cálcio ou distúrbios ósseos causados por deficiência de cálcio em um mamífero.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por se destinar ao uso no tratamento e/ou prevenção de osteoporose prevenindo-se a perda de densidade mineral óssea (BMD) causada pela deficiência de cálcio em um mamífero; ou ao tratamento de osteoporose prevenindo-se a perda de densidade mineral óssea (BMD) em pacientes com derivação gástrica de Y em Roux (RYGB) ou pacientes com gastrectomia em manga (SG).
10. COMPOSIÇÃO PARA USO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo que a dita composição é caracterizada por compreender adicionalmente vitamina D, preferencialmente a vitamina D consiste principalmente em vitamina D3.
11. COMPOSIÇÃO PARA USO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo que a dita composição é caracterizada por compreender adicionalmente cálcio, em que preferencialmente o cálcio está presente como carbonato de cálcio, citrato de cálcio ou fosfato de cálcio, ou a mistura dos mesmos.
12. COMPOSIÇÃO PARA USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizada pela quantidade de cálcio e vitamina D na composição estar presente como a ingestão diária recomendada (RDI) ou menos.
13. COMPOSIÇÃO PARA USO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo que a composição é caracterizada por compreender pelo menos um dentre um veículo, excipiente, lubrificante, aromatizante, adoçante, aglutinante e desintegrante.
14. COMPOSIÇÃO PARA USO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, sendo que a composição é caracterizada por ser formulada para administração oral, administração parenteral, infusão intravenosa ou injeção.
15. COMPOSIÇÃO PARA USO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, sendo que a composição é caracterizada por estar em uma forma líquida ou forma sólida.
16. COMPOSIÇÃO PARA USO, de acordo com a reivindicação 15, sendo que a composição é caracterizada por ser formulada como um tablete de mascar, tablete efervescente, pó, pílula, tablete ou cápsula.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e conforme definido em qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, sendo que a dita composição é caracterizada por ser um suplemento nutricional ou dietético.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1850304 | 2018-03-19 | ||
| SE1850304-5 | 2018-03-19 | ||
| PCT/SE2019/050246 WO2019182501A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-03-19 | A composition for use in the treatment of conditions caused by calcium deficiency |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112020018980A2 true BR112020018980A2 (pt) | 2020-12-29 |
Family
ID=67987480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112020018980-4A BR112020018980A2 (pt) | 2018-03-19 | 2019-03-19 | Composição e composição para uso |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11679124B2 (pt) |
| EP (1) | EP3768274B1 (pt) |
| JP (1) | JP7383626B2 (pt) |
| CN (1) | CN112074274B (pt) |
| AU (1) | AU2019239073A1 (pt) |
| BR (1) | BR112020018980A2 (pt) |
| CA (1) | CA3094162A1 (pt) |
| ES (1) | ES2974199T3 (pt) |
| MX (1) | MX2020009629A (pt) |
| PL (1) | PL3768274T3 (pt) |
| SA (1) | SA520420164B1 (pt) |
| WO (1) | WO2019182501A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115282136B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-10-20 | 中南大学 | 丁酸钠在制备预防和/或治疗继发性甲状旁腺功能亢进制剂中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| EP0252004A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Ciba-Geigy Ag | Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Applikation |
| CA2033725C (en) * | 1990-01-24 | 2001-05-29 | Folker Pittrof | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid |
| ITMI20011321A1 (it) * | 2001-06-22 | 2002-12-22 | Chiesi Farma Spa | Composizione farmaceutica in forma di microemulsione atta alla somministrazione per via transdermale di apomorfina utile nel trattamento del |
| US20060052305A1 (en) | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| US20070292493A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Brierre Barbara T | Pharmaceutical composition and method for the transdermal delivery of calcium |
| US9278992B2 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-08 | Nihon University | Function-selective vitamin D receptor agonist |
| EA016434B1 (ru) * | 2007-12-24 | 2012-04-30 | Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед | Нанодисперсия |
| BRPI0918652B1 (pt) | 2008-09-17 | 2021-10-19 | Chiasma, Inc. | Composição farmacêutica compreendendo um meio hidrofóbico e uma forma sólida que compreende polipeptídeo e sal de ácido graxo de cadeia média, processo de produção da mesma e forma de dosagem oral |
| US8563053B2 (en) | 2009-10-29 | 2013-10-22 | Shaker A. Mousa | Compositions and methods of natural products in nanoformulations for the prevention and treatment of osteoporosis |
| WO2011116139A2 (en) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Chiasma Inc. | Improved pharmaceutical compositions and methods of delivery |
| US11154559B2 (en) | 2011-09-29 | 2021-10-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and compositions of bile acids |
-
2019
- 2019-03-19 US US16/982,529 patent/US11679124B2/en active Active
- 2019-03-19 BR BR112020018980-4A patent/BR112020018980A2/pt unknown
- 2019-03-19 PL PL19770322.6T patent/PL3768274T3/pl unknown
- 2019-03-19 CA CA3094162A patent/CA3094162A1/en active Pending
- 2019-03-19 MX MX2020009629A patent/MX2020009629A/es unknown
- 2019-03-19 WO PCT/SE2019/050246 patent/WO2019182501A1/en unknown
- 2019-03-19 AU AU2019239073A patent/AU2019239073A1/en active Pending
- 2019-03-19 JP JP2020549788A patent/JP7383626B2/ja active Active
- 2019-03-19 EP EP19770322.6A patent/EP3768274B1/en active Active
- 2019-03-19 ES ES19770322T patent/ES2974199T3/es active Active
- 2019-03-19 CN CN201980026403.4A patent/CN112074274B/zh active Active
-
2020
- 2020-09-19 SA SA520420164A patent/SA520420164B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021517578A (ja) | 2021-07-26 |
| RU2020133327A (ru) | 2022-04-19 |
| US11679124B2 (en) | 2023-06-20 |
| CN112074274B (zh) | 2024-03-26 |
| EP3768274A4 (en) | 2022-01-05 |
| CN112074274A (zh) | 2020-12-11 |
| US20210000864A1 (en) | 2021-01-07 |
| EP3768274A1 (en) | 2021-01-27 |
| ES2974199T3 (es) | 2024-06-26 |
| WO2019182501A1 (en) | 2019-09-26 |
| AU2019239073A1 (en) | 2020-11-12 |
| EP3768274B1 (en) | 2023-11-15 |
| MX2020009629A (es) | 2021-01-08 |
| JP7383626B2 (ja) | 2023-11-20 |
| CA3094162A1 (en) | 2019-09-26 |
| EP3768274C0 (en) | 2023-11-15 |
| SA520420164B1 (ar) | 2022-11-08 |
| PL3768274T3 (pl) | 2024-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wawrzyniak et al. | Nutritional and health factors affecting the bioavailability of calcium: a narrative review | |
| Takiguchi et al. | Clinical application of ghrelin administration for gastric cancer patients undergoing gastrectomy | |
| Miller et al. | Nutrition therapy issues in esophageal cancer | |
| JP2010506887A (ja) | 栄養不足状態の治療のためのシトルリンの使用 | |
| KR20200039748A (ko) | 간 질환 치료를 위한 아미노산 조성물 | |
| Lin et al. | Differential action of TGR5 agonists on GLP-2 secretion and promotion of intestinal adaptation in a piglet short bowel model | |
| Verbiest et al. | Enterohormone therapy for short bowel syndrome | |
| ES2555860T5 (es) | Combinación de una fuente de leucina y una fuente de ácido graso omega-3 insaturado para uso en el tratamiento de hipercalcemia | |
| BR112020018980A2 (pt) | Composição e composição para uso | |
| Sufian et al. | Pork peptone stimulates cholecystokinin secretion from enteroendocrine cells and suppresses appetite in rats | |
| RU2810711C2 (ru) | Композиция для применения в лечении состояний, вызванных недостатком кальция | |
| JP5576699B2 (ja) | Ｇｉｐ上昇抑制剤 | |
| EP3916006A1 (en) | Peptides capable of inducing anorexic hormones, compositions and uses thereof | |
| CN1810238A (zh) | 精氨酸口服配方预防和治疗恶液质综合症 | |
| EP3695848A1 (en) | Composition for controlling weight by modulating levels of peptides involved in fullness and/or appetite | |
| EP3744323A1 (en) | Composition for preventing or improving nociceptive pain | |
| US20180193312A1 (en) | Nutraceutical composition and dosing regimen | |
| Lin et al. | Hormones, Neurotransmitters, Growth Factors, Receptors, and Signaling: Differential action of TGR5 agonists on GLP-2 secretion and promotion of intestinal adaptation in a piglet short bowel model | |
| PT2470214E (pt) | Método para tratamento de fragilidade | |
| WO2019225653A1 (ja) | Ｇｉｐ上昇抑制剤 | |
| Stonebrook et al. | Growth in Children With End-Stage Kidney Disease | |
| Messing et al. | Short bowel syndrome. | |
| Lin et al. | Differential Action of TGR5 Agonists on GLP-2 Secretion and Promotion of Intestinal | |
| CN118178445A (zh) | 肌苷在制备促进睾酮分泌药物中的应用 | |
| BR102020026172A2 (pt) | Produto nutro-farmacêutico, resultante da combinação de macro-nutrientes e um coquetel de inibidores de proteases (enzimas) digestivas mais agonistas do receptor fgr5, para sistema de estímulo amplificado à liberação dos hormônios intestinais glp-1; pyy e oxm |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |