EA016434B1 - Нанодисперсия - Google Patents

Нанодисперсия Download PDF

Info

Publication number
EA016434B1
EA016434B1 EA201070793A EA201070793A EA016434B1 EA 016434 B1 EA016434 B1 EA 016434B1 EA 201070793 A EA201070793 A EA 201070793A EA 201070793 A EA201070793 A EA 201070793A EA 016434 B1 EA016434 B1 EA 016434B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nanodispersion
acid
salts
derivatives
paclitaxel
Prior art date
Application number
EA201070793A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070793A1 (ru
Inventor
Аджай Джайсингх Кхопаде
Субхас Баларам Бховмик
Н. Арулсудар
Original Assignee
Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40853553&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016434(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед filed Critical Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед
Publication of EA201070793A1 publication Critical patent/EA201070793A1/ru
Publication of EA016434B1 publication Critical patent/EA016434B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает нанодисперсию, включающую наночастицы, имеющие средний размер менее 300 нм, диспергированные в носителе, включающем растворитель, смешивающийся с водой, и воду, причем указанные наночастицы включают одно или более производных таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей, и стерин, или его производные, или его соли.

Description

Данное изобретение относится к нанодисперсии производного таксана и способу ее приготовления.
Предпосылки изобретения
Существует ряд фармацевтических лекарственных средств, которые малорастворимые или нерастворимые в водных растворах. Такие лекарственные средства предусматривают проблемы на основе имеющейся плохой пероральной биодоступности или на основе составления их для доставки лекарственных средств, особенно через внутривенный путь. Если лекарственное средство введено внутривенно, частицы должны быть достаточно малы для безопасного прохождения через капилляры, не вызывая эмболии. Для внутривенного введения его признано как безопасное для введения лекарственных средств в форме раствора, эмульсии, липосом, нанодисперсий и подобное. Другим требованием, которое должно соблюдаться во время составления системы доставки лекарственного средства, особенно для гидрофобных лекарственных средств, является то, что состав должен быть физически стабильным, без существенной агрегации или кристаллизации лекарственного средства или изменения во внешнем виде состава при хранении при комнатной температуре в течение требуемого периода времени.
Пример малорастворимого лекарственного средства включает производные таксана, которые хорошо известны благодаря их противораковой активности. Производным таксана или таксоидом является сложный дитерпеноид, природный продукт, полученный, главным образом, из коры Западного тиса, Тахи8 ЬтеугГойа и, по существу, имеет скелет таксана. Таксаны применялись для создания различных химиотерапевтических лекарственных средств. В настоящее время два производных таксана, паклитаксел и доцетаксел, являются коммерчески доступными как сильнодействующие противоопухолевые средства.
Производные таксана показывают очень малую растворимость в воде и в большинстве фармацевтически приемлемых растворителей, таким образом, ограничивая их введение пациентам. Благодаря этому неблагоприятному присущему свойству инъекция ТАКСОЛ, коммерчески продаваемая инъекция паклитаксела, составляется как неводный раствор в Кремофоре ТМ ЕЬ (полиэтоксилированное касторовое масло) и обезвоженный спирт. Однако применение солюбилизатора типа Кремофора ТМ ЕЬ в больших количествах ведет к различным побочным эффектам, таким как серьезные или фатальные сверхчувствительные и гипертензивные реакции, мерцательная брадиаритмия, анемия, нейтропения и/или периферическая невропатия. Следовательно, все пациенты, принимающие паклитаксел, проходят лечение со стероидами, антигистаминами и антагонистами рецепторов Н2, и тогда паклитаксел только вводится очень медленно на протяжении по меньшей мере 3 ч или более.
Ввиду этих проблем, связанных с составами Таксола, исследователи пытались приготовить составы таксола без применения Кремофора ЕЬ.
Патент США № 6537579 описывает композиции фармакологически активных средств, значительно нерастворимых в воде, таких как паклитаксел, где фармакологически активное средство существует в форме суспендированных частиц, покрытых белком (который действует как стабилизирующее средство). В частности, белок и фармакологически активное средство в биосовместимой дисперсионной среде подвергается большому сдвигу в отсутствие любых обычных поверхностно-активных веществ и также в отсутствие любого полимерного материала сердцевины для частиц. Процедура дает частицы с диаметром менее чем приблизительно 1 мкм. Система измельченных частиц, полученная по данному изобретению, может быть преобразована в редиспергируемый сухой порошок, включающий наночастицы водонерастворимого лекарственного средства, покрытого белком, и свободный белок, с молекулами которого связано фармацевтическое средство.
Патент США № 6017948 относится к композиции, включающей паклитаксел в форме раствора паклитаксела в фармацевтически приемлемом, смешивающемся с водой, безводном растворителе (как Νметилпирролидон), и дополнительно включающей фармацевтически приемлемый солюбилизатор (такой как триацетин), с обеспечением того, что полиэтоксилированное касторовое масло (Кремофор) исключается из композиции. В предпочтительных вариантах осуществления большое количество растворителя, т.е. 4000 мг ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон) (пример 1) или комбинация 2000 мг ΝΜΡ и 2000 мг этанола (пример 2), применяется для растворения 10 мг паклитаксела при умеренном помешивании. Если терапевтически эффективное количество лекарственного средства доставляется посредством таких композиций, это будет связано с входом избыточных количеств этанола, неводных растворителей или солюбилизаторов в организм.
Патент США № 6046230 относится к стабильному инъекционному составу, включающему паклитаксел и два солюбилизатора - оксиэтилен сорбитол олеат и моноэфир (оксиэтиленгликоль)15-20 жирной кислоты наряду с дополнительными компонентами, такими как повидон и полиэтиленгликоль. Основной солюбилизатор, применяемый в составе олеинового полиэфира полиэтоксилированного сорбитола, который является продуктом добавления этиленоксида к пальмовой олеин-производной олеиновой кислоты, имеет неотъемлемое свойство получаться затвердевшим при температурах ниже 10°С, делающее его неподходящим для растворения паклитаксела при применении отдельно. Однако при комбинировании со вспомогательным растворителем сложный эфир полиэтиленгликоля и одноосновной жирной кислоты, два солюбилизатора вместе показывают хорошую растворимость в воде и обезвоженном спирте, и они остаются в жидкой фазе даже при низких температурах. Таким образом, применение двух солюбилиза
- 1 016434 торов вместе является обязательным. Также это является необходимым критерием того, что показатель НЬВ (гидрофильно-липофильный баланс) солюбилизаторов, который отвечает требуемым характеристикам, должен быть таким же высоким как 15, но не менее чем 13. Результирующий состав является раствором.
РСТ заявка № \¥О 2006/133510 раскрывает жидкий фармацевтический состав для парентерального введения, включающий доцетаксел или фармацевтически приемлемую его соль; один или более гликолей и фармацевтически приемлемую систему неводного растворителя, в которой состав имеет показания рН-метра в диапазоне от 2,5 до 7,0. Варианты осуществления изобретения включают применение очень большого количества поверхностно-активных веществ (приблизительно 25% об./об. полисорбата, 80 или 30% об./об. Кремофора), которое, в свою очередь, может привести к токсическим побочным эффектам. Заявка не раскрывает профиль эффективности и токсикологический профиль составов. Кроме того, состав, раскрытый посредством '510 заявки, является раствором лекарственного средства в неводной системе растворителя, которая при примешивании к инфузионному разбавителю (0,9% №С1 или 5% раствор декстрозы) дает инфузионный раствор. Новая система доставки лекарственного средства или нанодисперсия не формируются где-либо в процессе. Также стабильность растворов состава после разбавления инфузионным разбавителем имеет очень короткий период от приблизительно 4 до 6 ч, который может ограничивать его эффективность введения.
И8 2002/0058060 (именуемое в дальнейшем как патентная заявка '060) раскрывает липосомы, включающие гидрофобные вещества и два фосфолипида с различными температурами фазового перехода и материалы, формирующие липосому, типа холестерина и липидов, модифицированных гидрофильным полимером. Соотношение лекарственного средства к фосфолипидам и материалам, формирующим липосому, варьировалось для получения различных липосомных составов. Патентная заявка '060 указывает несколько попыток составления липосом таксанов, которые имеют повышенное соотношение лекарственное средство/липид, путем применения двух заданных классов фосфолипидов, так что общее количество применяемого липида снижается, поскольку инъекция избыточного количества липидов в организме ведет к определенной мере токсичности.
Таким образом, это очевидно из известной области техники, что главной проблемой, связанной с составлением композиции таксана, является гидрофобность таксанов, которая:
(a) делает сложным составление композиции, которая включает растворимую форму лекарственного средства и которая является стабильной, без любой существенной агрегации или кристаллизации лекарственного средства или изменения во внешнем виде состава до требуемого периода времени;
(b) делает необходимым применение большого количества солюбилизаторов, фосфолипидов и поверхностно-активных веществ.
Также токсикологические исследования таксола (продаваемого раствора паклитаксела в кремофоре и спирте) показывают величину ЬО50 7,5-12,0 мг/кг, как раскрыто в патенте США № 6753006, которая является низкой, указывая, что лекарственное средство, введенное в форме раствора, имеет очень низкий терапевтический показатель и даже средняя доза может показывать серьезные побочные эффекты и токсические реакции.
Таким образом, существует потребность в инъецируемом составе производного таксана, которая:
(a) избегает применения большого количества формообразующих, (b) избегает применения кремофора, (c) доставляет лекарственное средство посредством новой системы доставки, которая показывает повышенную величину ЬО50. уменьшающую токсические побочные эффекты, связанные с введением лекарственного средства в форме раствора и (б) преодолевает ограничения по лекарственному средству, связанные с его гидрофобной природой, и является устойчивым без существенной агрегации или кристаллизации лекарственного средства или изменения во внешнем виде состава в течение требуемого периода времени во время введения и во время хранения.
Разработали нанодисперсию, включающую наночастицы, имеющие средний размер менее чем 300 нм, диспергированные в носителе, включающем растворитель, смешивающийся с водой, и воду, причем указанные наночастицы включали производное таксана, полимер и очень низкое количество поверхностно-активных веществ. Данное изобретение обеспечивает состав, который позволяет избежать применения кремофора, включает применение значительно сниженных количеств добавок (фосфолипиды) и доставляет лекарственное средство в форме наночастиц, таким образом, уменьшая токсические реакции и побочные эффекты, связанные с введением лекарственного средства. Величина ЬП50, наблюдаемая для составов данного изобретения, равняется 342,5 мг/кг, которая значительно более чем величина ГО, 7,5-12,0 мг/кг для продаваемого раствора таксола®, что раскрыт в патенте США № 6753006. Также состав данного изобретения является стабильным, без существенной агрегации или кристаллизации лекарственного средства или изменения внешнего вида состава в течение требуемого периода времени во время введения и во время хранения.
- 2 016434
Объекты изобретения
Объектом данного изобретения является обеспечение нанодисперсии производного таксана, которая стабильна в течение требуемого периода времени перед и во время введения парентеральным путем.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение нанодисперсии, которая не показывает признак агрегации или изменения во внешнем виде при хранении более чем 4 ч при комнатной температуре.
Дополнительным объектом данного изобретения является обеспечение предварительного концентрата производного таксана, которое химически стабильно, которое не показывает признака агрегации или изменения во внешнем виде при хранении в течение по меньшей мере 3 месяцев при комнатной температуре и которое при разбавлении с водным жидким носителем дает стабильную нано дисперсию.
Еще одним объектом данного изобретения является обеспечение набора, имеющего две емкости, первую емкость, включающую предварительный концентрат производного таксана в смешивающемся с водой растворителе, и вторую емкость, включающую водный жидкий носитель, так что при добавлении содержимого второй емкости к содержимому первой емкости или наоборот формируется стабильная нанодисперсия, которая является подходящей для внутривенного введения с применением только легкого взбалтывания или встряхивания.
Еще одним объектом данного изобретения является обеспечение набора, имеющего более чем две емкости, например две емкости, первую емкость, включающую лиофилизированную форму нанодисперсии, и вторую емкость, включающую водный жидкий носитель, так что при добавлении содержимого второй емкости к содержимому первой емкости или наоборот формируется стабильная нанодисперсия для внутривенного введения с применением только легкого взбалтывания или встряхивания.
Дополнительным объектом данного изобретения является обеспечение способа лечения раковых заболеваний, причем указанный способ включает этап, на котором вводят нанодисперсные композиции пациентам в случае необходимости.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает нанодисперсию, включающую наночастицы, имеющие средний размер частицы менее чем 300 нм, диспергированные в жидком носителе, включающем смешивающийся с водой растворитель и воду, причем указанные наночастицы включают одно или более производное таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин, или его производные, или его соли.
Данное изобретение также обеспечивает раствор, включающий одно или более производное таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин, или его производные, или его соли в смешивающемся с водой растворителе, который при разбавлении водным жидким носителем дает нанодисперсию.
Данное изобретение также обеспечивает наночастицы, имеющие средний размер частицы менее чем 300 нм, включающий одно или более производное таксана, поверхностно-активное вещество, включающее смесь стерина, или его производных, или его солей и жирной кислоты или ее солей и полимер.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет сравнительную оценку изменения в объеме опухоли со временем (в днях) ксенотрансплантанта опухоли молочной железы человека (МХ-1), имплантированного в самок голых Ва1Ь/с мышей для контрольного образца, эталонного образца (ΆΒΚΑΧΆΝΕ®) и исследуемого образца (композиция примера 12а данного изобретения) согласно исследованию детально в примере 27.
Фиг. 2 представляет сравнительную оценку изменения в объеме опухоли со временем (в днях) ксенотрансплантанта опухоли молочной железы человека (МХ-1), имплантированного в самок голых бестимусных мышей для контрольного образца, эталонного образца (ΆΒΚ.ΆΧΆΝΕ®) и исследуемого образца (композиция примера 9 данного изобретения) согласно подробному исследованию в примере 28.
Фиг. 3 представляет сравнительную оценку изменения в объеме опухоли со временем (в днях) ксенотрансплантанта опухоли толстой кишки человека (НТ-29), имплантированного в самок голых бестимусных мышей для контрольного образца, исследуемого образца (композиция примера 9 данного изобретения) и двух эталонных образцов (ΆΒΒΆΧΆΝΕ® и ΟΝΟΟΤΆΧΕΕ®) согласно исследованию детально в примере 29.
Фиг. 4(а) изображает гистограмму, показывающую распределение размера частиц нанодисперсии примера 9 в начальный момент времени, а фиг. 4(Ь) показывает гистограмму, показывающую распределение размера частиц нанодисперсии паклитаксела примера 9 при хранении при комнатной температуре на протяжении 24 ч.
Фиг. 5(а) изображает гистограмму, показывающую распределение размера частиц нанодисперсии примера 24Ό в начальный момент времени, а фиг. 5(Ь) изображает гистограмму, показывающую распределение размера частиц нанодисперсии доцетаксела примера 24Ό при хранении при комнатной температуре на протяжении 8 ч.
- 3 016434
Подробное описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает нанодисперсию, включающую наночастицы, имеющие средний размер частицы менее чем 300 нм, диспергированные в водном носителе, включающем смешивающийся с водой растворитель и воду, причем указанные наночастицы включают производное таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин, или его производные, или его соли.
Данное изобретение также обеспечивает раствор, включающий производное таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин, или его производные, или его соли в смешивающемся с водой растворителе, который при разбавлении водным носителем дает нанодисперсию.
Данное изобретение также относится к наночастицам, имеющим средний размер частицы менее чем 300 нм, включающим производное таксана, поверхностно-активное вещество, включающее смесь стерина или его производных или их солей и жирной кислоты или ее соли и полимер. Нанодисперсия данного изобретения лишена токсических формообразующих типа кремофора и включает применение значительно уменьшенных количеств добавок (типа поверхностно-активных веществ и фосфолипидов), необходимых для составления стабильной нанодисперсии производного таксана, таким образом, уменьшая связанные токсические реакции.
Наночастицы или наноразмерные частицы сами по себе дают много преимуществ на основе эффективной доставки лекарственного средства. Выявили, что либо включение лекарственного средства в носитель доставки, либо прикрепление лекарственного средства к носителю может давать много преимуществ по сравнению с введением лекарственного средства в его свободной форме. Включение лекарственного средства в носитель может влиять на специфическое распределение в тканях, в особенности, предпочтительно на накопление в определенной интересующей ткани или больной области, нацеливая лекарственное средство на конкретный тип клеток, уменьшать взаимодействие с компонентами крови, что улучшает защиту лекарственного средства от преждевременного разложения и увеличивает время обращения. Наночастица является одним таким важным носителем доставки лекарственного средства. Наночастицы имеют специализированную особенность, позволяющую им доставлять более высокую концентрацию фармацевтического средства к требуемому местоположению или целевой области действия (Каукег с1 а1., Сиггеи! Рйагтасеи!1са1 Вю!есйио1оду, 2005, 6, с. 3-5). Нацеленная доставка лекарственного средства является важной во многих применениях, особенно когда токсичность лекарственного средства, если доставляется систематично, является проблемой. Нацеленная доставка лекарственного средства может помочь устранить или, по меньшей мере, уменьшить токсические побочные эффекты и понизить необходимые количества дозы среди других полезных свойств. Существуют различные подходы к нацеливанию лекарственных средств на область действия. Очень простым, но в своей применимости ограниченным подходом является прямая инъекция в целевую область, например инъекция в ткань опухоли. Другим подходом является применение особых систем носителя для различных путей введения (например, трансферосомы для местной доставки), микросферы или наночастицы для перорального и парентерального введения. Из-за парентеральных путей внутривенная инъекция является наиболее часто применяемой. При внутривенном введении частицы распознаются макрофагами печени и селезенки, и предпочтительно они поглощаются макрофагами печени. Этот эффект может быть использован для нацеливания загруженных лекарственным средством носителей к печени и селезенке или в целом к макрофагам для лечения инфекции МФС (мононуклеарная фагоцитарная система) или РЭС (ретикулоэндотелиальная система), и это нацеливающее явление часто называется пассивное нацеливание. Избежать МФС/РЭС распознание возможно при помощи модификации поверхности носителей фрагментами полиэтиленгликоля (ПЭГ) или ПЭГ цепи, включающей полимер, такой как Полоксамин 908. Это увеличивает период обращения носителя в кровотоке при внутривенной инъекции. Нормальная, а также долгая, циркуляция носителей может быть оснащена целевым фрагментом (лектины или моноклональные антитела или сахара типа манноза/галактоза и т. д.), обычно называемым лигандом. Эти лиганды направляют лекарственное средство, включающее носители, к требуемым целевым клеткам, несущим рецепторы, соответствующие лигандам. Эта сайт-специфическая доставка, достигнутая с помощью применения нацеливающего лиганда, включает активный процесс; следовательно, она также называется активно нацеливающая. Наночастицы, имеющие особый размер, могут пассивно нацеливаться на солидные опухоли через явление, которое использует характерные особенности биологии опухоли. Ткани опухоли имеют неплотные кровеносные сосуды, повышенную проницаемость и плохое лимфатическое дренирование. В отличие от этого сосудистые эндотелиальные клетки в нормальных тканях имеют меньшую проницаемость для наночастиц по сравнению с тканями опухоли. Это позволяет наноносителям накапливаться в опухоли. Этот эффект известен как эффект повышенной проницаемости и удержания или эффект НПУ (№порагЦс1е Тесйио1оду £ог бгид Нейуегу, под издательством Ваш В. Оир!а и Шау В. Котре11а, опубликовано Тау1ог и Егаисщ, 2005, с. 539). Также наночастицы менее чем 200 нм более эффективно избегают ретикуло-эндотелиальной системы и остаются в обращении в течение длительного времени (ИаорагНск Тес1шо1оду £ог бгид Нейуегу, под издательством Ват В. Оир!а и Шау В. Котре11а, опубликовано Тау1ог и Егаис18, 2005, с. 540).
- 4 016434
Выражение наночастица, которое применяется здесь, означает любую частицу, имеющую контролируемые размеры порядка нанометров. Наночастицами, как заявлено в данном изобретении, может быть полимерная наночастица (матрица полимера, захватывающая лекарственное средство) и/или полимерная нановезикула (полимер, стабилизировавший наноразмерную везикулу, инкапсулирующую лекарственное средство) и/или полимерная нанокапсула (полимерная мембрана, окружающая лекарственное средство в сердцевине) и/или наноразмерные частицы лекарственного средства, стабилизированные поверхностно-активными веществами, и подобные, имеющие средний размер менее чем 300 нм. Размер частиц наночастиц определяется, применяя обычные способы измерения и выражения размера частиц, как анализ размера частиц Макет, просеивание, микроскопия оптического рассеивания света, анализ изображения, седиментация и такие другие способы, известные специалисту данной области. Информация о распределении размера частиц может быть получена из величин Ό10, Ό50 и Ό90, таких, которые могут быть образованы из определения размера частиц Макет. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, заявители полагают, что доставка лекарственного средства через нанодисперсию, включающую наночастицы, имеющие средний размер менее чем 300 нм, ведет к повышению интернализации и накоплению лекарственного средства в целевых тканях опухоли и клетках. Такое увеличение уровней интернализации обеспечивает стратегию сильнодействующей обработки для лечения опухолей, связанных с раком.
В соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения размер частиц наночастиц находится в диапазоне от 10 до 275 нм. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения размер частиц является менее чем 200 нм. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения размер частиц находится в диапазоне от 10 до 200 нм.
Данное изобретение обеспечивает нанодисперсию, включающую наночастицы, имеющие средний размер менее чем 300 нм, диспергированные в носителе, включающем смешивающийся с водой растворитель и воду, причем указанные наночастицы включают одно или более производное таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин, или его производные, или его соли.
Данное изобретение также обеспечивает раствор, включающий одно или более производное таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин, или его производные, или его соли в смешивающемся с водой растворителе, который при разбавлении с водным жидким носителем дает нанодисперсию.
Наночастицы данного изобретения имеют средний размер частиц менее чем 300 нм, где указанные частицы включают одно или более производное таксана, поверхностно-активное вещество, включающее смесь стерина, или его производные, или его соли и жирную кислоту или ее соли и полимер.
Производным таксана, как упоминалось в вариантах осуществления данного изобретения, являются те соединения, которые, по существу, имеют скелет таксана и являются природным продуктом сложного дитерпеноида, полученным преимущественно из природного сырья, такого как кора тисового дерева, 1ахи8 Ьгеуйойа или из клеточной культуры, или химически синтезированными молекулами. Основным механизмом действия лекарственных средств класса таксана является ингибирование функции микротрубки. Он действует стабилизацией связанного с ГДФ(гуанозиндифосфат) тубулина в микротрубке. Микротрубки являются неотъемлемыми для деления клетки, и таксаны, следовательно, его останавливают - так называемый замороженный митоз.
Наиболее известные представители этой группы, которые применяются в композициях данного изобретения, включают паклитаксел и доцетаксел и их фармацевтически приемлемые соли, производные, аналоги и изомеры, такие как 7-эпипаклитаксел, ΐ-ацетилпаклитаксел, 10-дезацетилпаклитаксел, 10дезацетил-7-эпипаклитаксел, 7-ксилозилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-глутарилпаклитаксел, 7-Ν,Νдиметилглицилпаклитаксел, 7-Ь-аланилпаклитаксел и подобное, и их смеси.
Паклитаксел является природным продуктом с антиопухолевой активностью. Паклитаксел получают полусинтетическим процессом из 1ахн5 ЬтеуйоНа и/или 1ахн5 Ьаееа1а. Химическое название паклитаксела 5а,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-эфир с (2К,38)-№бензоил-3-фенилизосерином. Паклитаксел доступен в Соединенных Штатах Америки как инъекция ТАКСОЛ. Паклитаксел показан как терапия первого ряда и последующая для лечения запущенной карциномы яичника. Как терапия первого ряда паклитаксел показан в комбинации с цисплатином. Паклитаксел также показан для вспомогательного лечения рака молочной железы узловой формы, введенный последовательно за стандартной доксорубицинсодержащей комбинированной химиотерапией. Паклитаксел также показан для лечения рака молочной железы после неудачи комбинированной химиотерапии для метастазирующего заболевания или рецидива в течение 6 месяцев вспомогательной химиотерапии. Паклитаксел, в комбинации с цисплантином, также показан для лечения первого ряда немелкоклеточного рака легких у пациентов, которые не являются кандидатами для теоретически излечивающей операции и/или радиотерапии. Паклитаксел также показан для лечения второго ряда СПИД-связанной саркомы Капоши.
Доцетаксел является еще одним противоопухолевым средством, принадлежащим к семейству таксоноидов. Его получают полусинтетическим способом, начинающимся с прекурсора, извлеченного из
- 5 016434 возобновляемой биомассы игл растений тиса. Химическим названием доцетаксела является (2Κ,38)-Νкарбокси-3-фенилизосерин,Х-третбутилэфир,13-эфир с 5в-20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоат тригидрат. Доцетаксел является доступным в Соединенных Штатах Америки как концентрат для инъекции ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел как одиночное средство показан для лечения пациентов с локально распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неудачи предыдущей химиотерапии на основе платины. Доцетаксел в комбинации с цисплантином показан для лечения пациентов с неоперабельным, локально распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые предварительно не получали химиотерапию для этого состояния. Доцетаксел в комбинации с преднизоном показан для лечения пациентов с андроген-независимым (гормон-невосприимчивым) метастатическим раком простаты. Доцетаксел в комбинации с цисплантином и фторурацилом показан для лечения пациентов с развитой аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального перехода, которые предварительно не получали химиотерапию для развитой стадии болезни. Доцетаксел в комбинации с цисплантином и фторурацилом показан для индукционного лечения пациентов с локально распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. Варианты осуществления данного изобретения включают паклитаксел в количественном диапазоне от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 15,0 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10,0 мг/мл и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,5 мг/мл до приблизительно 5,0 мг/мл. Доцетаксел применяется в вариантах осуществления данного изобретения в количественном диапазоне от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 10,0 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,3 мг/мл до приблизительно 0,7 мг/мл.
Нанодисперсия, включающая наночастицы, может дополнительно включать добавочное терапевтически активное средство, выбранное из группы, содержащей противовоспалительное средство, антигистаминное средство, антагонист 5-НТ3, антагонист Н2-рецептора, витамин и их смеси. Противовоспалительные средства, которые можно применять в композициях данного изобретения, могут быть выбраны из стероидных противовоспалительных лекарственных средств и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Варианты осуществления данного изобретения предпочтительно включают стероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как глюкокортикоиды. Примеры глюкокортикоидов, которые можно применять в композициях данного изобретения, могут быть выбраны из кортизола или гидрокортизона, преднизона, преднизолона, дексаметазона, бетаметазона, будесонида, триамцилона и подобного и их смесей. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения дексаметазон применяют как противовоспалительное средство. Антигистаминное средство или антагонисты гистамина, которые можно применять в композициях данного изобретения, могут быть выбраны из первого поколения антигистаминных средств, таких как этилендиамины (мепирамин, антазолин), этаноламины (дифенгидрамин, карбиноксамин, клемастин, дименгидринат), алкиламины (фенирамин, хлорфенерамин, дексхлорфенирамин, трипролидин), пиперазины (циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин), трициклины и тетрациклины (прометазин, алимемазин, ципрогептадин, азатадин, кетотифен) и подобное; второго поколения антигистаминных средств, таких как акривастин, астемизол, цетиризин, лоратидин, мизоластин, терфенадин, азеластин, левокабастин, олапатидин и подобное; третьего поколения антигистаминных средств, таких как левоцетризин, деслоратидин, фексофенадин и подобное, и их смесей. 5-НТ3 антагонист, который применяется в композициях данного изобретения, может быть выбран из ондастерона, гранисетрона, доласетрона, трописетрона, палоносетрона, алосетрона, цилансетрона и подобного и их смесей. Антагонист Н2-рецептора или Н2-антагонист, который можно применять в композициях данного изобретения, может быть выбран из циметидина, ранитидина, низатидина, фамотидина, роксатидина, буримамида, метиамида и подобного, и их смесей. Витамины, которые можно применять в композициях данного изобретения, могут быть выбраны из жирорастворимых витаминов, таких как витамин А, витамин Ό, витамин Е и витамин К, и водорастворимых витаминов, таких как витамин С и витамин В, включая витамин (В1: тиамин; В2: рибофлавин; В3: ниацин; В5: пантотеновая кислота; В7: биотин; В9: фолиевая кислота, В12: цианокобаламин), и их смесей. В одном варианте осуществления данного изобретения применяемым витамином является витамин Ό.
Наночастицы, присутствующие в нанодисперсии данного изобретения, включают один или более полимер. Полимер(ы), который пригоден для наночастиц данного изобретения, является предпочтительно водорастворимым. Примеры водорастворимых полимеров включают, но не ограничиваются, поливинилпирролидон, полоксомер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, альгинат натрия, гиалуронат натрия, геллановую камедь, каррагенан, ксантановую камедь, сульфат декстрана, хондроитин сульфат, пектинаты, гепарины, сополимеры метакриловой кислоты, дерматан сульфат, полимеры целлюлозы, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и подобное и их смеси.
Поливинилпирролидон является третичным полимерным амидом, имеющим линейный порядок расположения мономерных единиц 1-винил-2-пирролидона, здесь и далее названный ПВП, и также известный как повидон. Он коммерчески доступен как серия продуктов, имеющих средние молекулярные
- 6 016434 массы в диапазоне от приблизительно 10000 до приблизительно 700000. Различные продукты продаются в соответствии со средними молекулярными массами, названными К-величинами; например САР Согрогайоп поставляет ПВП, имеющий следующие К-величины:
К-величина Средний молекулярный вес приблизительно 10000 приблизительно 40000 приблизительно 160000 приблизительно 360000
Другой поставщик, ВА8Р, обеспечивает различные водорастворимые марки поливинилпирролидона как Коллидон с марками, имеющими, например, молекулярную массу от 2000 до 3000 (Коллидон 12 РР), 7000-11000 (Коллидон 17 РР), 28000-34000 (Коллидон 25), 1000000-15000000 (Коллидон 90 Р). В вариантах осуществления поливинилпирролидон применяется как водорастворимый полимер. Марки поливинилпирролидона, подходящие для данного изобретения, включают марки, имеющие молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 1000 до приблизительно 45000, предпочтительно от приблизительно 4000 до приблизительно 30000. В соответствии с одним вариантом данного изобретения количество полимера применяется в нанодисперсии в диапазоне от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 20% вес./об. Полимер предпочтительно применяется в количественном диапазоне от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 5,0% вес./об. Наиболее предпочтительно, он применяется в количественном диапазоне от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 1,0% вес./об.
Нанодисперсия данного изобретения включает одно или более поверхностно-активных веществ. Выражение поверхностно-активное вещество представляет собой смесь поверхностно-активного средства. Поверхностно-активные вещества являются молекулами, которые включают водорастворимую (гидрофильную) и жирорастворимую (липофильную) часть. Поверхностно-активные вещества, которые применяются в нанодисперсии данного изобретения, включают смесь жирной кислоты или ее солей и стерин, или его производные, или его соли.
Выражение жирные кислоты включает алифатические (насыщенные или ненасыщенные) монокарбоновые кислоты, полученные из или содержащиеся в этерифицированной форме в животном или растительном жире, масле или воске. Примеры жирных кислот или их солей, которые могут применяться в композициях данного изобретения, включают, но не ограничиваются, жирные кислоты или их соли, имеющие п-число атомов углерода, где п находится в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 28. Жирная кислота может быть насыщенной жирной кислотой или ненасыщенной жирной кислотой, их солью и их комбинациями. Насыщенная жирная кислота и ее соли могут быть выбраны из масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой кислот, натрия каприлата, натрия лаурата, натрия миристата, натрия пальмитата и подобного и/или их смесей. Ненасыщенная жирная кислота и ее соли могут быть выбраны из миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, альфалиноленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты, докозагексаеновой кислоты, натрия олеата, натрия арахидоната и подобного и/или их смесей.
Примеры стерина, или его производного, или его солей, которые могут применяться в нанодисперсии или наночастицах данного изобретения, могут быть кислыми эфирами стеринов. Стерины, которые могут быть подходящими по данному изобретению, включают, но не ограничиваются, холестерин, фитостерины, эргостерин, соли желчных кислот соли и их смеси. Кислые соли холестерина, которые могут применяться, включают, но не ограничиваются, холестерил сульфат, холестерин ацетат, холестерин хлорацетат, холестерин бензоат, холестерин миристат, холестерин гемисукцинат, холестерин фосфат, холестерин фосфат, фосфонат, борат, нитрат, холестерин циннамат, холестерин кротаноат, холестерин бутират, холестерин гептаноат, холестерин гексаноат, холестерин октаноат, холестерин нонаноат, холестерин деканоат, холестерин олеат, холестерин пропионат, холестерин валерат, дихолестерин карбонат и подобное, и их смесь. Фитостерины, которые могут применяться в композициях данного изобретения, включают ситостерин, кампестерин, стигмастерин, брассикастерин и их производные, соли и их смесь. Например, Фитостерины*, продаваемые 8щша. США, включают бситостерин, кампестерин и дигидробрассикастерин. Желчные кислоты включают холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, деоксихолевую кислоту, гликохолевую кислоту, таурохолевую кислоту, урсодеоксихолевую кислоту и их производные, соли и их смесь. Стерины могут также быть сложными эфирами холестерина, включая холестерин гемисукцинат, солями холестерина, включая холестерин гидросульфат и холестерин сульфат, эргостерином, сложными эфирами эргостерина, включая эргостерин гемисукцинат, солями эргостерина, включая эргостерин гидросульфат и эргостерин сульфат, ланостерином, сложными эфирами ланостерина, включая ланостерин гемисукцинат, солями ланостерина, включая ланостерин гидросульфат и ланостерин сульфат.
В соответствии с одним вариантом данного изобретения наночастицы включают поверхностноактивное вещество, которое является смесью стерина, или его производных, или его солей и жирных кислот или их солей. В еще одном предпочтительном варианте осуществления наночастицы включают холестериновый сложный эфир полярных кислот. В одних предпочтительных вариантах осуществления
- 7 016434 поверхностно-активное вещество, применяемое в нанодисперсии, является смесью каприловой кислоты и холестерил сульфата. Каприловая кислота, также известна как октановая кислота, может применяться в вариантах осуществления в количественном диапазоне от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 5,0% вес./об., более предпочтительно от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 1,0% вес./об. и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 0,5% вес./об. Холестерил сульфат применяется в вариантах осуществления данного изобретения в количественном диапазоне от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 5,0% вес./об., более предпочтительно от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 1,0% вес./об. и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 0,5% вес./об.
Неожиданно обнаружили, что эта особенная смесь поверхностно-активных веществ обеспечивает нанодисперсию производных таксана, которая остается стабильной более 6 ч даже при малых соотношениях поверхностно-активного вещества к производным таксана. В нанодисперсии данного изобретения соотношение поверхностно-активного вещества к производным таксана от приблизительно 1:5 до приблизительно 1:10. Нанодисперсия по данному изобретению остается стабильной по меньшей мере 6 ч, в частности, обнаружили, что нанодисперсия, включающая паклитаксел, остается стабильна на протяжении 24 ч, тогда как нанодисперсия, включающая доцетаксел, как обнаружили, остается стабильной на протяжении 8 ч.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления применяемое поверхностно-активное вещество выбрано из олеиновой кислоты и холестерил сульфата и/или их смесей.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения применяемое поверхностно-активное вещество выбрано из насыщенной жирной кислоты и желчной кислоты или желчной соли и/или их смесей. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления применяемое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей каприловую кислоту и натрия гликохолат или урсодеоксихоливую кислоту и/или их смеси.
Желчные соли при применении используются в количественном диапазоне от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 5,0% вес./об., более предпочтительно от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 1,0% вес./об. и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 0,75% вес./об.
Композиции данного изобретения могут дополнительно включать небольшие количества лецитинов/фосфолипидов и/или их производных. Под выражением небольшие количества, которое применяется здесь, подразумевается, что соотношение фосфолипидов к производному таксана составляет приблизительно от 1:4 до приблизительно 1:10, что даже если фосфолипиды применяются, они применяются в очень небольших количествах, т.е. по сравнению с количеством производного таксана количество фосфолипидов очень невелико. Обычно композиции известного уровня техники, которые являются липосомными, требуют больших количеств фосфолипидов по сравнению с количеством лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления, когда фосфолипиды применяются в небольших количествах, примеры этих фосфолипидов включают, но не ограничиваются, природные лецитины, частично гидрогенизированный или гидрогенизированный лецитин или сфинголипиды. Природные лецитины, в свою очередь, являются смесями различных фосфолипидов. Фосфолипиды, которые могут применяться в композициях данного изобретения, выбраны из фосфатидилхолина (димиристоилфосфатидилхолина, дипальмитотилфосфатидилхолина, дистеарилоилфосфатидилхолина, диолеилфосфатидилхолина, дилаурилоилфосфатидилхолина, 1-пальмитоилфосфатидилхолина, 1-миристоил-2-пальмитоилфосфатидилхолина, 1-пальмитоил-2-миристоилфосфатидилхолина, 1-стеароил-2-пальмитоилфосфатидилхолина); фосфатидилэтаноламина (димиристоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дистеароилфосфатидилэтаноламина, лизофатидилэтаноламина); сфингомиелинов (сфингомиелина мозга, дипальмитоилсфингомиелина); лизолецитина; цереброзидов и подобного и их смесей. Дополнительно производные полиэтиленгликоля липидов, такие как полиэтиленгликольдистеароилфосфатидилэтаноламин (ПЭГ-ДСФЭ), метоксиполиэтиленгликольдистеароилфосфатидилхолина мПЭГ-ДСФС и подобное и их смеси, могут также применяется в композициях данного изобретения. Предпочтительно бутиленезиды, которые могут применяться в композициях по данному изобретению, представляют собой мПЭГ-ДСФЭ (метоксиполиэтиленгликольдистероилфосфатидилэтаноламин).
В одном варианте осуществления данного изобретения применяемым фосфолипидом является мПЭГ-ДСФЭ. Он применяется в количественном диапазоне от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 10,0% вес./об., более предпочтительно от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 5,0% вес./об. и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,03% вес./об. до приблизительно 0,5% вес./об.
Неводный растворитель, применяемый в композициях данного изобретения, является одним из тех, в котором производное таксана относительно растворимо. Неводный растворитель смешивается с водой или водными растворителями. Примеры таких смешивающихся с водой растворителей, применяемых в данном изобретении, включают, но не ограничиваются, спирты, такие как этанол, н-пропанол, изопропанол; гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и их производные; полиэти
- 8 016434 ленгликоли типа ПЭГ 400 или ПЭГ 3350; полипропиленгликоль и его производные, такие как 1ПП-10 бутандиол, 1ПП-10 метилглюкозовый эфир, 111 П-20 метилглюкозовый эфир, 1ПП-15 стеариловый эфир; глицерол; гликофурол и подобное и их смеси.
В одном варианте осуществления данного изобретения неводный растворитель может быть выбран из группы, включающей спирты, полиэтиленгликоли и/или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения смесь этанола и ПЭГ (полиэтиленгликоль) применяется как смешивающийся с водой растворитель. Этанол применяется в композиции нанодисперсий по данному изобретению в количественном диапазоне от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 5% вес./об., более предпочтительно от приблизительно 0,05% вес./об. до приблизительно 0,5% вес./об. и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1% вес./об. до приблизительно 0,25% вес./об. Полиэтиленгликоли, которые предпочтительно применяются, включают ПЭГ-400 и ПЭГ-3350. ПЭГ-400 применяется в вариантах осуществления данного изобретения в количественном диапазоне от приблизительно 0,01% вес./об. до приблизительно 20,0% вес./об., более предпочтительно от приблизительно 0,05% вес./об. до приблизительно 5,0% вес./об. и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,0% вес./об. до приблизительно 2,5% вес./об. ПЭГ-3350 применяется в вариантах осуществления данного изобретения в количественном диапазоне от приблизительно 0,001% вес./об. до приблизительно 10,0% вес./об., более предпочтительно от приблизительно 0,05% вес./об. до приблизительно 5,0% вес./об. и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1% вес./об. до приблизительно 3% вес./об.
Обычно, желательно, чтобы предварительный концентрат таксана, т.е. раствор при разбавлении водным носителем, давал нанодисперсию, которая остается стабильная на протяжении по меньшей мере приблизительно 4 ч. Это время является временем, в течение которого нанодисперсия может вводиться пациенту в форме инфузии. Таким образом, всегда желательно достичь минимум 4 ч стабильности нанодисперсии по данному изобретению. Носитель может дополнительно включать от приблизительно 5 до приблизительно 10,0% вес./об. раствора декстрозы в воде для инъекции или любой другой фармацевтически приемлемый внутривенный водный жидкий носитель и их смеси. Один из вариантов данного изобретения, где производным таксана является паклитаксел, водный жидкий носитель дополнительно включает 5% раствор декстрозы для улучшения его стабильности, но добавочные стабилизаторы могут также присутствовать в водной фазе. Примерами таких стабилизаторов являются гидроксиэтилкрахмал, декстран, натрия гиалуронат, глутатион, орнитин-Ь-аспартат и подобное и их смеси. В другом варианте осуществления обнаружили, что применение 0,01% аргинина в 5% растворе декстрозы дало нанодисперсию доцетаксела, которая была стабильная на протяжении 8 ч, тогда как применение 1% гистидина в 5% растворе декстрозы привело к нанодисперсии доцетаксела, которая была стабильна на протяжении 5 ч. В вариантах осуществления, где доцетаксел применяется как производное таксана, водный носитель может дополнительно включать гидроксиэтилкрахмал, декстран, натрия гиалуронат, глутатион, орнитинаспартат, аминокислоты, такие как гистидин, аргинин и подобное и их смеси. Эти дополнительные стабилизаторы могут присутствовать в количественном диапазоне от приблизительно 0,02% до приблизительно 5% водного носителя. В одном предпочтительном варианте осуществления обнаружили, что применение 0,5% гидроксиэтилкрахмала в 5% растворе декстрозы для нанодисперсии доцетаксела является стабильной на основе размера частиц на протяжении более чем 5 ч.
Нанодисперсия производных таксана данного изобретения может быть типично приготовлена любым из способов, перечисленных ниже.
1) Терапевтически активный ингредиент (производное таксана и/или другие средства), полимер(ы) и поверхностно-активное вещество(а), выбранные из жирных кислот или их солей, стерина, или его производных, или его солей и их смесей, растворяют в водорастворимом растворителе, таком как этанол и/или ПЭГ, наряду с помешиванием и нагреванием для получения концентрированного раствора лекарственного средства. Раствор, полученный таким образом, фильтруют через мембранный фильтр. К этому раствору медленно добавляют водный носитель (5% раствор декстрозы) и смесь встряхивают/взбалтывают, приводя таким образом к формированию нанодисперсии данного изобретения. Нанодисперсию, сформированную такими образом, факультативно гомогенизируют и/или диспергируют ультразвуком, фильтруют или лиофилизируют. Лиофилизированный порошок медикамента может быть восстановлен водной средой, восстанавливая форму нанодисперсии по данному изобретению перед введением пациентам.
2) Производное таксана, полимер(ы) и поверхностно-активное вещество(а), выбранные из жирных кислот или их солей, стерина, или его производных, или его солей и их смесей, растворяют в смешивающемся с водой растворителе, таком как этанол и/или ПЭГ, наряду с помешиванием и нагреванием для получения концентрированного раствора лекарственного средства. Раствор, полученный таким образом, фильтруют через мембранный фильтр и добавляют к водной среде (5% раствор декстрозы), и смесь встряхивают/взбалтывают, приводя, таким образом, к формированию нанодисперсии данного изобретения. Нанодисперсию, сформированную таким образом, факультативно гомогенизируют и/или диспергируют ультразвуком, фильтруют или лиофилизируют. Лиофилизированный порошок медикамента может быть восстановлен с водной средой, восстанавливая форму нанодисперсии данного изобретения перед введением пациентам.
- 9 016434
3) Производное таксана и поверхностно-активное вещество(а), включающее смесь жирных кислот или их солей, и стерин, или его производные, или его соли растворяют в смешивающемся с водой растворителе, таком как этанол и/или ПЭГ, при незначительном нагревании при 40°С в круглодонной колбе, и растворитель испаряют для формирования тонкой пленки лекарственного средства. Полимер(ы) растворяют в необходимом количестве водной среды и этот раствор добавляют к пленке при легким взбалтывании и встряхивании в течение 3-4 ч, приводя, таким образом, к формированию нанодисперсии данного изобретения. Нанодисперсию, сформированная такими образом, факультативно гомогенизируют и/или диспергируют ультразвуком, фильтруют или лиофилизируют. Лиофилизированный порошок медикамента может быть восстановлен водной средой, восстанавливая форму нанодисперсии данного изобретения перед введением пациентам.
Поскольку нанодисперсия данного изобретения является коллоидной нанодисперсией производного таксана, включающей наночастицы, имеющие средний размер менее чем 300 нм, их проанализировали на физическую и химическую стабильность. Наблюдали, что частицы не агрегируются при хранении при комнатной температуре в течение от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч и нанодисперсия не показывает признаков изменения во внешнем виде, подразумевая, что нанодисперсия стабильна на протяжении требуемого периода времени до и во время введения.
Также, когда раствор производного таксана и/или других средств испытывали в смешивающемся с водой растворителе, наблюдали, что раствор остается физически и химически стабильным на протяжении по меньшей мере периода 3 месяца, без значительного изменения в анализе лекарственного средства и без существенной агрегации или изменения во внешнем виде состава. Наблюдения проиллюстрированы в последующих примерах.
Нанодисперсия данного изобретения может быть обеспечена как набор, имеющий две или более емкости, например две емкости, где первая емкость включает раствор производного таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин, или его производные, или его соли в смешивающемся с водой растворителе, а вторая емкость включает водный жидкий носитель такой, что при добавлении содержимого второй емкости к содержимому первой емкости, или наоборот, с легким взбалтыванием или встряхиванием, приводит к формированию нанодисперсии по данному изобретению и является подходящим для внутривенного введения. Добавочная емкость может включать третий компонент для смешивания перед формированием нанодисперсии таксана или после того, как нанодисперсия указанного таксана сформирована.
Данное изобретение также обеспечивает набор, имеющий две емкости, первая емкость включает лиофилизиронанную форму нанодисперсии, а вторая емкость включает водный жидкий носитель, такие, чтобы перед введением пациентам содержимое второй емкости могло быть добавлено к содержимому первой емкости, или наоборот, с легким взбалтыванием или встряхиванием, приводя к формированию нанодисперсии данного изобретения.
Введение нанодисперсии данного изобретения пациентам при необходимости обеспечит эффективный способ лечения различных типов раковых заболеваний, известных в данной области.
Эффективность и токсичность нанодисперсии по данному изобретению сравнили с коммерчески доступными продуктами таксела, такими как ΑΒΚΑΧΑΝΕ®, Опсо1ахс1® и подобное. Эффективность оценили на основе следующих параметров.
1. Оценка опухоли: опухоли оценивали по сокращению объема опухоли (мм3) относительно времени в днях. Опухоли оценивали в течение периода времени 42 дня.
2. Процентное отношение Т/С=(средний объем опухоли, леченной лекарственным средством группы на день Х/средний объем опухоли, леченной лекарственным средством группы на день Х)х 100.
3. Регрессия опухоли: регрессия опухоли в важных конечных точках экспериментальных животных моделях опухоли в клинической значимости. Регрессию опухоли регистрировали как частичную (ЧР), если объем опухоли уменьшался менее чем 50% от объема опухоли в начале лечения без опускания ниже измеримого размера, или как полную (ПР), если опухолевая масса становилась едва различимой.
4. Удельная задержка роста опухоли (УЗР) определяется как соотношение разницы во времени для обработанных лекарственным средством и контрольных опухолей для достижения данного объема (ν) и времени для контрольных опухолей для достижения такого же объема (V), где V является объемом опухоли после двух удвоений объема относительно начального объема опухоли в начале лечения, и Τν является временем для обработанных лекарственным средством или контрольных групп для достижения данного объема. Если величина V - величина, не достигнутая в испытуемой или эталонной группе животного до 45 дня, такая же величина на 45 день считалась за Τν для такого животного. Испытание считается эффективным, если параметр УЗР более чем 1.
5. Изменения массы организма рассчитывались, как (масса животного на день Х-масса животного на день 0 к массе животного на день 0)х100.
6. Анализ выживания проводился по способу Каплана Мейера. Величины Р<0,05 считались значимыми.
Несмотря на то что эффективность нанодисперсии данного изобретения была оценена по вышеупо
- 10 016434 мянутым параметрам, любой другой подходящий или подобный способ испытания может быть адаптирован к определению эффективности нанодисперсии. Обнаружили, что испытанная нанодисперсия данного изобретения была эффективной, как показано в примерах 27, 28 и 29.
Токсичность нанодисперсии данного изобретения определили введением пробы СБ-1 мышам внутривенным путем. После последней инъекции животных наблюдали в течение 1 ч и между 4-6 часом после приема. Затем мышей наблюдали дважды в день за клиническими симптомами и смертностью в течение 15 дней. Массы организма всех выживших животных регистрировали на дни 1, 7 и 14 после приема. На 15 день проводили вскрытие выживших животных и макроскопическую патологию, если имеется, регистрировали. Результаты токсикологических исследований детально описаны в примере 25 и 26 для нанодисперсии паклитаксела и нанодисперсии доцетаксела соответственно.
Хотя данное изобретение раскрыто в основном выше, добавочные аспекты дополнительно обсуждаются и иллюстрируются со ссылкой на приведенные ниже примеры. Однако примеры представляются только для иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как его ограничения.
Примеры 1-5.
Нанодисперсии данного изобретения описаны в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Сер.№ Ингредиенты Количество (% вес/объем)
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5
1 Паклитаксел 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01 0,01 0,01 0,02 0,04
3 Каприловая кислота 0,0125 0,0125 0,0125 0,025 0,05
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 0,125 0,0625 0,0325 0,125 0,125
5 Этанол 0,14825 0,14825 0,14825 0,14825 0,14825
6 ПЭГ -400 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
7 Декстроза (5¾) до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0
Процедура.
Лекарственное средство, холестерил сульфат, каприловую кислоту и ПВП К-30 точно взвесили во флаконе.
Содержимое растворили в требуемом количестве абсолютного этанола и ПЭГ-400 с помешиванием и при нагревании при 45°С для получения раствора.
Раствор фильтровали через 0,2 мкм ПВДФ (поливинилиденфторид) мембранный фильтр.
Раствор декстрозы (5%) затем медленно добавляли во флакон, содержащий раствор лекарственного средства, и осторожно взбалтывали для получения от прозрачной до полупрозрачной нанодисперсии.
рН нанодисперсии проверяют с применением рН-метра (Мс((1сг То1ебо -Зсусп Баку).
Размер частиц нанодисперсии измеряют анализатором размера частиц (Ναηο-Ζδ. Макет).
Внешний вид, рН и размер частиц наблюдаемых композиций сведены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Наблюдение
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5
Внешний вид
Начальный Дисперсия от Дисперсия от Дисперсия от Дисперсия от Дисперсия от
почти ПОЧТИ ПОЧТИ ПОЧТИ почти
прозрачной до прозрачной до прозрачной до прозрачной до прозрачной до
п ол упрозрачн ой полупрозрачной полупрозрачной полупрозрачной полупрозрачной
24 часа при КТ Дисперсия от Дисперсия от Дисперсия от Дисперсия от Дисперсия от
почти почти ПОЧТИ почти почти
прозрачной до прозрачной до прозрачной до прозрачной до прозрачной до
полупрозрачной полупрозрачной полупрозрачной полупрозрачной полупрозрачной
рН 3,86 4,0 4,0 4,0 4,0
Размер частицы (нм)
Начальный 127 146 179 136 122
3 часа 134 148 156 138 158
24 часа 128 154 158,2 169 169
Можно увидеть, что нанодисперсии данного изобретения являются физически стабильными, без существенной агрегации или изменения во внешнем виде состава при хранении на протяжении 24 ч при комнатной температуре.
Нанодисперсная композиция этих примеров включает 150 мг/100 мл паклитаксела. Для человеческой дозы приблизительно 300 мг паклитаксела на 70 кг особы, 200 мл каждой нанодисперсные компо
- 11 016434 зиции может быть введено пациенту. Таким образом, от 20 до 80 мг холестерил сульфата, от 25 до 100 мг каприловой кислоты, от 65 до 250 мг ПВП и приблизительно 300 мг этанола будет дано с одной дозой для взрослого композиции паклитаксела примеров с 1 до 5. Таким образом, композиция по данному изобретению обеспечивает наноразмерные частицы с очень небольшими количествами формообразующих, вводимых с активным средством.
Фармацевтические композиции, как описано ниже в примерах 6-7, являются концентрированными растворами, которые должны быть разбавлены несколько раз разбавителем (5% вес./об. раствора декстрозы) для получения нанодисперсии данного изобретения перед введением пациенту.
Несмотря на то что данное изобретение описано на основе отдельных вариантов осуществления и применений, специалист данной области в свете этой идеи может создать дополнительные варианты осуществления и модификации без отклонения от сущности или выходя за объем формулы изобретения. Следует подчеркнуть, что вышеописанные варианты осуществления данного изобретения, особенно любые предпочтительные варианты осуществления являются просто возможными примерами осуществлений изобретения, просто изложены для ясного понимания принципов изобретения.
Соответственно, нужно понимать, что данные графические материалы и описания являются предпочтительными в качестве примера для облегчения понимания данного изобретения и не должны истолковываться как ограничение его объема.
Примеры 6, 7.
Фармацевтические композиции данного изобретения, такие как концентрированный раствор производного таксана, описаны ниже в табл. 3.
Таблица 3
Сер.№ Ингредиенты Количество (%объем/объем)
ПРИМЕР 6 (Конц. лек. ср-ва:60 мг/г) ПРИМЕР 7 (Конц. лек. ср-ва.:100 мг/г)
1 Паклитаксел 6,0 10,0
2 Холестерил сульфат 0,400 0,66
3 Каприловая кислота 0,500 0,830
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 5,0 4,16
5 Этанол 6,0 10,0
6 ПЭГ -400 до 100,0 до 100,0
Процедура.
Лекарственное средство, холестерил сульфат, каприловую кислоту и ПВП К-30 точно взвесили в стеклянном сосуде.
Содержимое растворили в требуемом количестве абсолютного этанола и ПЭГ-400 с помешиванием и при нагревании при 45°С для получения концентрированного раствора лекарственного средства.
Раствор отфильтровали через 0,2 мкм ПВДФ мембранный фильтр.
Раствор примера 6 наполнили во флаконы (1 г на флаконы, содержащие 60 мг лекарственного средства) и загрузили для стабильности.
Стабильность образцов была проанализирована в форме нанодисперсии. Раствор декстрозы (5% вес./об.) (40 мл) медленно добавляли во флакон, содержащий концентрат лекарственного средства (60 мг лекарственного средства) с легким встряхиванием для получения от прозрачной до полупрозрачной нанодисперсии лекарственного средства, имеющей разбавление 1,5 мг/мл. Нанодисперсия была проанализирована в следующих испытаниях: внешний вид, анализ лекарственного средства, рН (Ме111ег То1ебо - 8еуеп Еаку, рН-метр) и размер частиц (Ν;ιηο-Ζ8. анализатор размера частиц Ма1уегл), описанные ниже в табл. 4.
- 12 016434
Таблица 4
Данные стабильности примера 6
Условие стабильности Концентрированный раствор лекарственного средства Нанодисперсия
Внешний вид Анализ лек. ср-ва рН Размер частиц (нм)
Начальный Через 24 часа
Начальные Прозрачная, бесцветная, вязкая жидкость Нанодисперсия от почти прозрачной до п олупр озрач ной 96,59 3,97 152 146
25°С/60% ОВ
1 М выполнено выполнено 93,55 4,00 133 149
зм выполнено выполнено 94,07 4,00 165 162
Холодильник 2-8°С
1 м выполнено выполнено 94,86 3,96 132 127
зм выполнено выполнено 94,47 3,99 159 165
Более трех месяцев не было изменения в анализе паклитаксела, предполагая, что состав химически стабилен. Также можно увидеть, что композиции данного изобретения являются физически стабильными, без существенной агрегации или изменения во внешнем виде состава при хранении.
Пример 8.
Фармацевтические композиции по данному изобретению с применением ПВП К-12 описаны ниже в табл. 5. Процедура для получения нанодисперсии такая же, как в примере 1-7.
Таблица 5
Сер.Ке Ингредиенты Количество (% вес/объем)
1 Паклитаксел 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-12 0,125
5 Этанол 0,14825
6 ПЭГ-400 2,0
7 Декстроза (5%) пл 11ΊΠ П
Визуальный внешний вид, рН и размер частиц композиций рассмотрены и приведется ниже в табл. 6.
Таблица 6
Наблюдения
Внешний вид
Начальный Дисперсия от почти прозрачной до полупрозрачной
24 часа при КТ Дисперсия от почти прозрачной до полупрозрачной
рН 4,0
Размер частиц (нм)
Начальный 164
1 час 169
3 часа 179
5 часов 177
24 часа 177
КТ: комнатная температура.
Видно, что композиции по данному изобретению являются физически стабильными, без существенной агрегации или изменения во внешнем виде состава при хранении на протяжении 24 ч при комнатной температуре.
Пример 9.
Композиции по данному изобретению, как концентрированный раствор производного таксана, описаны ниже в табл. 7.
- 13 016434
Таблица 7
ТАБЛИЦА 7 Сер. № Ингредиенты Количество (% объем/объем) (конц. лек. ср-ва. :100 мг/г)
1 Паклитаксел 10,0
2 Холестерил сульфат 0,66
3 Каприловая кислота 0,83
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-12 8,33
5 Этанол 10,0
6 ПЭГ-400 до 100,0
Стабильность образцов проанализировали, как описано ниже, и данные стабильности предоставлены ниже в табл. 8. Анализ лекарственного средства выполнили в концентрированном растворе лекарственного средства. В то время как для других наблюдений раствор декстрозы (5% вес./об.) (40 мл) медленно добавляли во флакон, содержащий концентрированное лекарственное средство (60 мг лекарственного средства), с легким встряхиванием для получения от прозрачной до полупрозрачной нанодисперсии лекарственного средства, имеющей разбавление 1,5 мг/мл. Нанодисперсию затем проанализировали в следующих испытаниях: внешний вид, рН (Мей1ет То1ебо - 8еуеи Базу, рН-метр) и размер частиц (ΝαηοΖ8, анализатор размера частиц Ма1уетп).
Таблица 8
Данные стабильности примера 9
Условия стабильности Предварительный концентрат Нанодиеперсия
Внешний вид Анализ Внешний вид рН Размер частиц (нм)
Начальный Через 8 часов Через 24 часа
Начальные Прозрачная, бесцветная, вязкая жидкость 97,02 Нанодиеперсия от почти прозрачной до полупрозрачной 3,87 149 156 160
25°С/60% ОВ
1 м выполнено 97,81 выполнено 3,90 159 225 246
зм выполнено 99,08 выполнено 3,74 146 153 160
12М выполнено 100,32 выполнено 3,8 110 115 114
Холодильник 2-8°С
1 М выполнено 98,02 выполнено 3,92 140 150 150
ЗМ выполнено 98,02 выполнено 3,72 97,9 109 111
12 М выполнено 99,10 выполнено 3,75 113 119 113
ОВ: относительная влажность.
Более трех месяцев не было изменения в анализе паклитаксела, предполагая, что состав является химически стабильным при хранении. Также можно видеть, что композиции по данному изобретению являются физически стабильными, без существенной агрегации или изменения во внешнем виде состава при хранении при различных условиях хранения. Фиг. 4(а) показывает гистограмму, демонстрирующую распределение размера частиц нанодисперсии в начальный момент времени, а фиг. 4(Ь) показывает гистограмму, демонстрирующую распределение размера частиц нанодисперсии паклитаксела примера 9, когда хранится при комнатной температуре на протяжении 24 ч. Гистограммы показывают, что после хранения при комнатной температуре на протяжении приблизительно 24 ч средний размер частиц был почти постоянным, демонстрируя стабильную природу нанодисперсии.
- 14 016434
Пример 10.
Фармацевтическая композиция данного изобретения, включающая ПЭГ-3350, описана в табл. 9. Таблица 9
Сер. № Ингредиенты Количество (% масса/объем)
1 Паклитаксел 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 0,0625
5 Этанол (%объем/объем) 2,5
6 ПЭГ-3350 0,5
7 Декстроза (5%) до 100,0
Приготовление.
Лекарственное средство, холестерил сульфат, каприловую кислоту, ПВП К-30 и ПЭГ 3350 взвесили во флаконе.
Содержимое флакона растворили в требуемом количестве абсолютного этанола помешиванием и нагреванием при 45°С до получения прозрачного раствора.
Вышеупомянутый этиловый раствор медленно добавляли к раствору декстрозы (5%) с помешиванием для формирования нанодисперсии.
рН нанодисперсии проверяют с применением рН-метра (Ме111ег То1ебо - 8сусп Еаку).
Размер частиц нанодисперсии проверяют с помощью анализатора размера частиц (Ναηο-Ζδ, анализатор размера частиц Ма1ует).
Нанодисперсию фильтруют через 0,2 мкм мембранный фильтр.
мл вышеупомянутой нанодисперсии наливали во флакон и лиофилизировали (УФк).
Визуальный внешний вид и размер частиц нанодисперсии перед лиофилизацией наблюдали сразу после приготовления нанодисперсии и после 24 и 48 ч хранения при комнатной температуре (КТ). Эти данные приведены ниже в табл. 10.
Таблица 10
Наблюдение Внешний вид Размер частиц (нм)
Начальный Полупрозрачная нанодисперсия 128
24 часа при КТ Полупрозрачная нанодисперсия 132
48 часа при КТ Полупрозрачная нанодисперсия 137
КТ: комнатная температура.
Видно, что композиция данного изобретения физически стабильна без существенной агрегации или изменения внешнего вида состава при хранении на протяжении от 24 до 48 ч при комнатной температуре.
Восстановление лиофилизированного осадка: после лиофилизации осадок, полученный во флаконе, диспергируют введением в воду для инъекции (20 мл) при легком встряхивании для получения нанодисперсии паклитаксела, имеющей концентрацию 1,5 мг/мл.
Содержимое на флакон и характеристики восстановленной нанодисперсии даны ниже в табл. 11 и 12 соответственно.
Таблица 11
Сер. № Ингредиенты Количество (мг/фл актов)
1 Паклитаксел 30,0
2 Холестерил сульфат 2,0
3 Каприловая кислота 2,5
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 12,5
5 ПЭГ-3350 100,0
Каждый флакон содержал 30 мг паклитаксела в композиции. Для человеческой дозы приблизительно 300 мг паклитаксела на 70 кг на особу можно взять 10 флаконов вышеупомянутой композиции и восстановить от 60 до 600 мл разбавителя, такого как инъекционная вода, для получения от 0,5 до 5,0 мг/мл инфузионного паклитаксела. Эта разбавленная композиция, если вводится пациенту, будет включать 20 мг холестерил сульфата, 25 мг каприловой кислоты и 125 мг ПВП.
- 15 016434
Таблица 12
Наблюдение после восстановления. Внешний вид Размер частиц (нм)
Начальный Полупрозрачная нанодисперсия 217
24 часа при КТ Полупрозрачная нанодасперсия 225
Видно, что композиция данного изобретения является физически стабильной без существенной агрегации и без изменения во внешнем виде состава при хранении на протяжении 24 ч при комнатной температуре.
Пример 11 и сравнительные примеры Ι-ΙΙΙ.
Таблица 13
Сер. № Ингредиенты Количество (% масса/объем)
ПРИМЕР 11 СРАВНИТЕЛЬНЫЕ
I 11 III
1 Паклитаксел 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01 - 0,01 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125 0,0125 - 0,0125
4 Поливинилпирролидон (К-30) 0,0625 0,0625 0,0625 -
5 Этанол 0,1875 0,1875 0,1875 0,1875
6 ПЭГ -400 2,0 2,0 2,0 2,0
7 Декстроза (5% масса/объем) 100 мл
Таблица 14
Наблюдения
Начальный внешний вид Прозрачный с голубоватым оттенком Однородная дисперсия с голубоватым оттенком Полупрозрачная с голубоватым оттенком Однородная дисперсия с голубоватым оттенком
Размер частиц (нм)
Начальный 234 175 237
1 часе 243 176 - .
3 часа 253 178 258
5 часа Наблюдается агрегация
Пример 12.
Фармацевтические композиции по данному изобретению дополнительно описаны в табл. 15 и наблюдения для различных параметров описаны в табл. 16.
Таблица 15
Сер. № Ингредиенты ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 12 Концентрированный раствор лек. ср. ПРИМЕР 12а На н од ис персия
Количество (% объем/объем) Количество (% масса/объем)
1 Паклитаксел 10,0 0,15
2 Холестерил сульфат 0,66 0,01
3 Каприловая кислота 0,830 0,0125
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 4,16 0,0625
5 мПЭГ - дистеароилфосфатидилэтанола мин (мПЭГ -ДСФЭ) 4,16 0,0625
6 Этанол 10,0 0,14825
7 ПЭГ -400 до 100 2,0
8 Декстроза (5% масса/объем) - до 100,0 мл
- 16 016434
Таблица 16
Наблюдения Пример 12 Пример 12а
РН - 4,0
Дзета-потении ал - -32,4
Внешний вид
Начальный Прозрачная бесцветная вязкая ЖИДКОСТЬ Нанодисперсия от почти прозрачной до полупрозрачной
24 часа при КТ Прозрачная бесцветная вязкая жидкость Нанодисперсия от почти прозрачной до полупрозрачной
Размер частиц (нм) Прозрачный раствор
Начальный 146
1 час 146
3 часа 146
5 часов 147
8 часов 147
24 часа 130
Примеры 13, 14.
Нанодисперсионные композиции данного изобретения, полученные с применением олеиновый кислоты и стеариновой кислоты, описаны ниже в табл. 17.
Таблица 17
Сер. № Ингредиенты Количество (% масса/объем)
ПРИМЕР 13 (конц. лек. ср.: 1,5 мг/мл) ПРИМЕР 14 (кони· лек. ср.: 1,5 мг/мл)
1 Паклитаксел 0,15 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01 0,01
3 Олеиновая кислота 0,0125 -
4 Стеариновая кислота - 0,0125
5 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 0,0625 0,0625
6 Этанол 0,14825 0,14825
7 ПЭГ-400 2,0 2,0
8 Декстроза (5% масса/объем) до 100 мл до 100,0 мл
Процедура для получения этих композиций такая же, как в примере 1-5. Нанодисперсии, полученные таким образом, были от почти прозрачных до полупрозрачных и имели средний размер частиц 134 и 155 нм соответственно.
Пример 15.
Фармацевтическая композиция данного изобретения, приготовленная с применением холестерина, описана ниже в табл. 18.
Таблица 18
Сер, № Компоненты Количество (% вес/объем)
1 Паклитаксел 0,15
2 Холестерин 0,01
3 Каприловая кислота 0,830
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 0,0625
5 Этанол 0,14825
6 ПЭГ-400 2,0
7 Декстроза (5% вес/объем) до 100,0 мл
Процедура.
Лекарственное средство, холестерин, каприловую кислоту и ПВП К-30 точно взвесили в стеклянном сосуде.
Содержимое растворили в требуемом количестве абсолютного этанола и ПЭГ-400 с помешиванием и при нагревании при 45°С для получения концентрированного раствора.
Концентрированный раствор отфильтровывали через 0,2 мкм ПВДФ мембранный фильтр.
Раствор декстрозы (5% вес./об.) медленно добавляли во флакон, содержащий концентрированный раствор (100 мг лекарственного средства), с легким встряхиванием для получения от прозрачной до полупрозрачной нанодисперсии при разбавлении до 1,5 мг/мл.
рН нанодисперсии проверяют с применением рН-метра (МеП1ег То1ейо -8еуеп Баку).
Размер частиц нанодисперсии проверяют с помощью анализатора размера частиц (Ыапо-28, Ма1уегп).
Нанодисперсная композиция этого примера была от почти прозрачной до полупрозрачной и имела
- 17 016434 средний размер частиц 217 нм.
Пример 16.
Фармацевтические композиции по данному изобретению, полученные с применением желчных кислот/солей (натрия гликохолат и урсодеоксихоливая кислота), описаны ниже в табл. 19.
Таблица 19
Сер. № Ингредиенты Количество(% масса/объем) (концентрация лекарственного .. .....хпепсгва: 1.5 .мг/мл)
ПРИМЕР 16 а ПРИМЕР 16 Ь
1 Паклитаксел 0,15 0,15
2 Натрия гликохолат 0,75 -
3 Урсодеоксихоливая кислота - 0,01
4 Каприловая кислота 0,0125 0,0125
5 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 0,0625 0,0625
6 Этанол 0,14825 0,14825
7 ПЭГ -400 2,0 2,0
8 Декстроза (5% масса/объем) до 100,0 мл до 100,0 мл
Процедура.
Лекарственное средство, желчную кислоту/соль, каприловую кислоту, ПВП К-30 точно взвесили в стеклянном сосуде.
Содержимое растворили в требуемом количестве абсолютного этанола и ПЭГ-400 с помешиванием и при нагревании при 45°С для получения концентрированного раствора.
Концентрированный раствор отфильтровали через 0,2 мкм ПВДФ мембранный фильтр.
Раствор декстрозы (5% вес./об.) медленно добавляли во флакон, содержащий концентрированный раствор (100 мг лекарственного средства), с легким встряхиванием для получения полупрозрачной нанодисперсии при разбавлении до 1,5 мг/мл.
рН нанодисперсии проверяют с применением рН-метра (Ме111ег То1ебо -Беуеи Еаку).
Размер частиц нанодисперсии проверяют с помощью анализатора размера частиц (Ыаио-2§, Ма1уеги).
Нанодисперсные композиции, полученные таким образом, были почти полупрозрачными во внешнем виде и имели средний размер частиц 197 и 180 нм соответственно.
Пример 17.
Фармацевтические композиции данного изобретения, включающие ПВП К-90, описаны в табл. 20.
Таблица 20
Сер. № Ингредиенты Количество (% масса/объем)
1 Паклитаксел 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-90 0,0625
5 Этанол 0,14825
6 ПЭГ -400 2,0
7 Декстроза (5% масса/объем) до 100,0 мл
Процедура получения такая же, как в примере 1-5. Нанодисперсная композиция, полученная таким образом, была от почти прозрачной до полупрозрачной во внешнем виде и имела средний размер частиц 207 нм.
Пример 18.
Фармацевтическая композиция данного изобретения, включающая соль гиалуроновой кислоты, описана в табл. 21.
Таблица 21
Сер. Λ» Ингредиенты Количество (% вес/объем)
1 Паклитаксел 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125
4 Натрия гиалуронат 0,025
5 Этанол 0,148
6 ПЭГ -400 2,0
7 Декстроза (5% вес/объем) до 100,0мл
- 18 016434
Процедура.
Лекарственное средство, холестерил сульфат и каприловую кислоту точно взвесили в стеклянном сосуде.
Содержимое растворили в требуемом количестве абсолютного этанола и ПЭГ-400 с помешиванием и при нагревании при 45°С для получения концентрированного раствора лекарственного средства.
Раствор отфильтровали через 0,2 мкм ПВДФ мембранный фильтр.
Натрия гиалуронат растворили в растворе декстрозы (5% вес./об.) и медленно добавили во флакон, содержащий концентрированный раствор лекарственного средства (30 мг), с последующим добавлением оставшегося 5% вес./об. раствора декстрозы с легким встряхиванием для получения полупрозрачной нанодисперсии при разбавлении до 1,5 мг/мл.
рН нанодисперсии проверяли с применением рН-метра (Мей1ег То1ебо -8е\геп Баку).
Размер частиц нанодисперсии проверялся с помощью анализатора размера частиц (Ναηο-Ζδ, Макет).
Нанодисперсная композиция, полученная таким образом, была почти полупрозрачная во внешнем виде и имела средний размер частиц 263 нм.
Пример 19.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению, включающая соль полиглутаминовой кислоты, описана в табл. 22.
Таблица 22
Сер. № Ингредиенты Количество)®/» вес/объем)
1 Паклитаксел 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125
4 Полиглутаминовая кислота, натриевая соль 0,0625
5 Этанол 0,148
6 ПЭГ-400 2,0
7 Декстроза (5% вес/объем) до 100,0мл
Процедура получения нанодисперсии такая же, как в примере 18. Нанодисперсная композиция, полученная таким образом, была почти полупрозрачная во внешнем виде и имела средний размер частиц 295 нм.
Пример 20.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению, включающая добавочное терапевтическое средство дексаметазон, описана ниже в табл. 23.
Таблица 23
Сер. № Ингредиенты Количество (% вес/объем)
1 Паклитаксел 0,15
2 Дексаметазон 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 0,0625
5 Этанол 0,148
6 ПЭГ -400 2,0
7 Декстроза (5% вес/обьем) до 100 мл
Нанодисперсная композиция, полученная таким образом, была почти полупрозрачная во внешнем виде и имела средний размер частиц 185 нм.
Пример 21.
Фармацевтические композиции по данному изобретению, включающие доцетаксел, описаны в табл. 24. Таблица 24
Сер. № Ингредиенты Количество (% вес/объем)
1 Доцетаксел 0,15
2 Холестерил сульфат 0,01
3 Каприловая кислота 0,0125
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-30 0,125
5 Этанол 0,14825
6 ПЭГ-400 2,0
7 Декстроза (5%) до 100,0
Нанодисперсию этого примера получили по процедуре, приведенной в примерах 1-5. Нанодисперсия была белого цвета с голубоватым оттенком и имела средний размер частиц 172 нм.
Композиция включает 1,50 мг/мл доцетаксела. Для человеческой дозы приблизительно 180 мг доцетаксела на 70 кг особы можно применять 120 мл нанодисперсные композиции для введения пациенту
- 19 016434 так, чтобы композиция содержала 180 мг доцетаксела. Пациент, которому вводят композицию этого примера, получает 12 мг холестерил сульфата, 15 мг каприловой кислоты, 150 мг ПВП и приблизительно 180 мг этанола. Таким образом, композиция по данному изобретению обеспечивает наноразмерные частицы с минимальным количеством формообразующих, вводимых вместе с активным средством. Этанол, если имеется, присутствует в количествах, не вызывающих привыкание.
Пример 22.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению, включающая доцетаксел, представлена ниже.
Таблица 25
Сер. № Ингредиенты Количестве (%объем/объем)
21 (а) 22 (Ь) 23 (с)
1 Доцетаксел 6,0 6,0 6,0
2 Натрия холестерил сульфат 0,4 0,4 0,4
3 Каприловая кислота 0,40 0,40 0,40
4 Поливинилпирролидон (ПВП) К-12 5,0 - -
К-17 - 5,0 -
К-30 - 5,0
5 Этанол 6,0 6,0 6Д
6 ПЭГ-400 до 100
Предварительный концентрат доцетаксела в соответствии с формулой, приведенной в табл. 25, получили с применением поливинилпирролидона с различными молекулярными массами.
Было обнаружено, что увеличение молекулярной массы поливинилпирролидона улучшало стабильность нанодисперсии в отношении агрегации и времени, в течение которого нанодисперсия оставалась стабильной.
Пример 23 и сравнительные примеры IV, V и VI.
Таблица 26
Сер. № Ингредиенты Количество (% масса/обьем)
ПРИМЕР 23 СРАВНИТЕЛЬНЫЕ
IV V VI
1 Доцетаксел 6 6 6 6
2 Холестерил сульфат натрия 0,4 0,8 0,4 5
3 Каприловая кислота 0,4 -
4 Поливинилпирролидон (к17) 5 5 5 10,6
5 Этанол 6 6 6 6
6 ПЭГ-400 СКОЛЬКО требуется СКОЛЬКО требуется СКОЛЬКО требуется сколько требуется
7 Декстроза (5% масса/объем) Для достижения 0,5 мг/мл
Указанные количества лекарственного средства, холестерил сульфата и каприловой кислоты точно взвесили в стеклянном сосуде.
Содержимое растворили в требуемом количестве абсолютного этанола и ПЭГ-400 с помешиванием и при нагревании при 45°С для получения концентрированного раствора лекарственного средства.
Раствор отфильтровали через 0,2 мкм ПВДФ мембранный фильтр.
Приготовили раствор декстрозы (5% вес./об.) и медленно добавили во флакон, содержащий концентрированный раствор лекарственного средства (30 мг), с последующим добавлением оставшегося 5% вес./об. раствора декстрозы с легким встряхиванием для получения полупрозрачной нанодисперсии при разбавлении до 1,5 мг/мл.
рН нанодисперсии проверяли с применением рН-метра (Мей1ет То1ейо -8еуеп Баку).
Размер частиц нанодисперсии проверяли при помощи анализатора размера частиц (Νηηο-Ζ8. Ма1уетп).
Таблица 27
Наблюдения
Оцененные параметры Пример 23 Сравнительный
IV | V | VI
рН 4,00 4,0
Дзета-потенциал -26,0 мВ от -30,4 мВ до -34,2 мВ
Внешний вид Прозрачный, с голубоватым оттенком
Размер частиц (нм)
Начальный 114 174 171 | 364
1 часа 114 164 Белесый мутный
2 часа 113 Белесый мутный
3 часа 129
4 часа Изменение во внешнем виде
- 20 016434
Пример 24.
Таблица 28
Сер. № Ингредиенты Количество (% мнсса/объем)
1 Доцетаксел 9
2 Холестерил сульфат натрия 0,6
3 Каприловая кислота 0,6
4 Поливинилпирролидон (ПВГГ) К-17 5
5 Этанол 9
6 Полиэтиленгликоль 400 сколько требуется
Указанные количества доцетаксела, натрия холестерил сульфата, каприловой кислоты и поливинилпирролидона взвесили во флаконе. Обезвоженное количество спирта и полиэтиленгликоля смешавали и растворили в ультразвуковой ванне при незначительном нагреве при 40°С, пока не получили светлый прозрачный предварительный концентрат. Предварительный концентрат разбавили водным носителем, включающим различные добавки, как приведено в табл. 29. Сформированную таким образом нанодисперсию подвергли измерению среднего размера частиц с применением анализатора размера частиц Ма1уеги.
Таблица 29
Влияние добавок в водном носителе на стабильность нанодисперсии
Пример 24 А в с ϋ
Разбавитель 0,01% аргинина в 5% инъекционном растворе декстрозы по фармакопее США 1 % гистидина в 5% инъекционном растворе декстрозы по фармакопее США 1 % гистидина + 0,001 % динатрия эдетата в 5% инъекционном растворе декстрозы 0,5% гистидина + 0,001% динатрия эдетата в 5% инъекционном растворе декстрозы
Концентрация: 0,5 мг/мл 0,5 мг/мл 0,5 мг/мл 0,5 мг/мл
Описание Нанодисперсин Почти прозрачная, с голубоватым оттенком Почти прозрачная, с голубоватым оттенком Почти прозрачная, с голубоватым оттенком Почти прозрачная, с голубоватым оттенком
Физическая стабильность Размер частиц:
0 часов 143 нм, 130 128 нм 118 нм,
1 час 146 нм. 133 131 нм 121 нм,
3 часа 147 нм, 136 нм 131 нм 123 нм
5 часов - 138 нм - 130 нм,
6 часов - - 135 нм -
8 часов 145 нм, - - 136 нм,
Дзетапотенциал -52,2 мВ -32,0 мВ -29,0 мВ -29,8 мВ
рН 8,11 7,06 7,2 6,74
Примечания Стабильна на протяжении 8 часов Стабильна на протяжении 5 часов Стабильна на протяжении 6 часов Стабильна на протяжении 8 часов
Оценка химической стабильности
Начальный 103,57
25°С/60% ОВ
1 месяц 100,37
Холодильник 2-8°С
1 месяц 99,02
40°С/75% ОВ
1 месяц 101,53
Результаты распределения размера частиц примера, в котором 0,5% гистидина, 0,001% динатрия эдетата в 5% инъекционном растворе декстрозы представлены на фиг. 5(а) и 5(Ь). Фиг. 5(а) демонстрирует гистограмму, показывающую распределение размера частиц нанодисперсии в начальный момент времени (средний размер частиц=98 нм), и фиг. 5(Ь) демонстрирует гистограмму, показывающую распределение размера частиц нанодисперсии через 8 ч со средним размером частиц=96,4 нм, указывая на стабильную природу нанодисперсии.
Пример 25.
Острая токсичность нанодисперсии паклитаксела по данному изобретению у 0Ό-Ι мышей.
Тестовые образцы.
1. Композиции примера 12а применяли при разбавлении декстрозой 5% вес./об. до 10 мг/мл вместе с плацебо.
- 21 016434
2. Композиции примера 9 применяли при разбавлении декстрозой 5% вес./об. до 8 мг/мл вместе с плацебо.
3. ΛΒΚΆΧΆΝΕ® разбавили 0,9% натрия хлоридом до 10 мг/мл.
ί.Ό-1 мыши были акклиматизированы к условиям системы индивидуального вентилирования клетки (ИВК) в виварии номер 2 в течение 5 дней. После ветеринарной проверки здоровья 5 самцов и 5 самок мышей были разделены на каждую дозовую группу. Мыши имели свободный доступ к воде и еде на протяжении всего экспериментального периода. Тестовые образцы и плацебо со следующими указанными ниже дозами вводили внутривенно, а именно без какого-либо разбавления с любым носителем, через хвостовую вену хвоста мыши, применяя иглу 26 калибра, прикрепленную к градуированному шприцу. Перед инъекцией хвост вытерли теплой водой для расширения кровеносных сосудов. Общую дозу 150, 200, 250, 300, 350 и 400 мг/кг испытывали для нанодисперсии паклитаксела (пример 12), дозы 250, 300 и 400 мг/кг испытывали для плацебо (плацебо примера 12), дозы 200 и 250 мг/кг испытывали для нанодисперсии паклитаксела (пример 9), дозу 250 мг/кг испытывали для плацебо (плацебо примера 9) и дозу 300 мг/кг испытывали для ΛΒΚΆΧΆΝΕ®. Все эти составы вводили внутривенно СЭ-1 мышам посредством 3 разделенных доз промежутком в 1 ч между двумя дозами/инъекциями. После последней инъекции животных наблюдали дважды в день в течение 1 ч и между 4-6 часами после приема. Впоследствии мышей наблюдали дважды в день для регистрации токсических симптомов и смертности, если таковые имели место, вплоть до 45 дня.
Таблица 30
Образец испытания Доза паклитаксела внутривенно (мг/кг) % смертность Ы^5&
Нанодисперсия паклитаксела (пример 12а) 150 0 -342,5 мг/кг
200 0
250 0
300 0
350 60
400 90
Плацебо примера 12а 250 0
300 0
400 0
Нанодисперсия паклитаксела (пример 9) 200 20 > 250мг/кг
250 20
Плацебо примера 9 250 0
ΛΒΚΑΧΑΝΕ® 300 90
Результаты показали, что нанодисперсия паклитаксела примера 12 демонстрировала 90% смертность при 400 мг/кг и 0% смертности при дозе 300 мг/кг. Смертность не наблюдалась с плацебо примера 12 при самой высокой дозе испытания (400 мг/кг). На линейной экстраполяции нанодисперсии паклитаксела полученные величины ЬО50 и ЬО10 составили 342,5 и 310 мг/кг соответственно. Аналогично, нанодисперсия паклитаксела примера 9 демонстрировала 20% смертность при 250 мг/кг и ЬП50 для нанодисперсии паклитаксела была >250 мг/кг. Смертность не наблюдалась с плацебо примера 9 при при самой высокой дозе испытания (250 мг/кг). Продаваемый состав наночастиц, ΛΒΚΆΧΆΝΕ®, демонстрировал токсичность 90% при 300 мг/кг. Эти данные четко показывают, что нанодисперсная композиция данного изобретения может быть менее токсична по сравнению с продаваемым ΛΒΚΆΧΆΝΕ®. Также при сравнении величины 1.1+ нанодисперсной композиции данного изобретения (342,5 мг/кг) с величиной ЬП50 продаваемого состава ΤΆΧΟΕ (7,5-12,0 мг/кг; патент США № 6753006), очевидно, что величина ΕΌ50, наблюдаемая для нанодисперсии паклитаксела по данному изобретению, значительно более чем величина ЬП50 продаваемого раствора ΤΆΧΟΕ.
Острая токсичность нанодисперсии паклитаксела по данному изобретению у 8Ό крыс.
Образцы испытания.
1. Композицию примера 9 применяли при разбавлении декстрозой 5% вес./об. до 10 мг/мл вместе с плацебо.
2. ΛΒΚΆΧΆΝΕ®, разбавленный 0,9% натрия хлоридом до 5 мг/мл.
Крысы были акклиматизированы к условиям системы индивидуального вентилирования клетки (ИВК) в помещении для животных номер 3 в течение 5 дней. После ветеринарной проверки здоровья 5 самцов и 5 самок 8Ό крыс разделили на каждую дозовую группу. Крысы имели свободный доступ к воде и еде на протяжении всего экспериментального периода. Образцы испытания и плацебо со следующими дозами вводили внутривенно, а именно без какого-либо разбавления любым носителем, через хвостовую вену хвоста крысы, применяя иглу 26 калибра, прикрепленную к градуированному шприцу. Перед инъекцией хвост вытерли теплой водой для расширения кровеносных сосудов. После инъекции животных наблюдали дважды в день в течение 1 ч и между 4-6 часами после приема. Впоследствии крыс наблюдали дважды в день для регистрации токсических симптомов и смертности, если такие имели место, вплоть до 14 дня.
- 22 016434
Таблица 31
Изучения острой токсичности у 80 крыс
Образец испытания Доза паклитаксела внутривенно (мг/кг) % смертность
Нанодисперсия паклитаксела 60 30
(пример 9) 90 40
Плацебо примера 9 90 0
у 30 крыс: > 90/мг/кг
ΑΒΚΑΧΑΝΕ® 70 100
Результаты показывают, что нанодисперсия паклитаксела данного изобретения примера 9 демонстрирует 40% смертность при 90 мг/кг. Смертность не наблюдается с плацебо примера 9 при самой высокой дозе испытания (90 мг/кг). ЬП50 для нанодисперсии паклитаксела данного изобретения была >90мг/кг. Продаваемый состав наночастиц, ΑΒΚΑΧΑΝΕ®, демонстрировал токсичность 100% при 70 мг/кг.
Результаты четко показывают, что нанодисперсная композиция по данному изобретению уменьшает токсичность, связанную с лекарственным средством, и расширяет диапазон эффективного терапевтического введения лекарственного средства и является менее токсичной, чем существующие продаваемые составы, такие как ΑΒΚΑΧΑΝΕ®.
Пример 26.
Композицию примера 24В применяли при разбавлении декстрозой 5% вес./об. до 10 мг/мл вместе с плацебо, и продаваемый состав Тахо1еге®, разбавленный до 10 мг/мл, являлся предметом исследования острой токсичности нанодисперсии доцетаксела и плацебо для СЭ-1 мышей при введении внутривенным путем. Мыши были акклиматизированы к условиям экспериментальной комнаты в виварии номер 2 в течение 6 дней. После ветеринарной проверки здоровья 5 самцов и 5 самок мышей произвольно разделили на каждую дозовую группу. Мыши имели свободный доступ к воде и еде на протяжении всего изучаемого периода. Образец испытания и плацебо вводили внутривенно, а именно без какого-либо разбавления с любым носителем, через хвостовую вену хвоста мышей, применяя иглу 26 калибра, прикрепленную к градуированному шприцу. Перед инъекцией хвост вытерли теплой водой для расширения кровеносных сосудов. Общую дозу 200, 250 и 300 мг/кг испытывали для нанодисперсии доцетаксела (пример 24В), плацебо при самой высокой дозе (плацебо примера 24В). Эти составы вводили внутривенно СЭ-1 мышам посредством 3 разделенных доз промежутком в один час между двумя дозами/инъекциями. После последней инъекции животных наблюдали в течение 1 ч и между 4-6 часами после приема. Впоследствии мышей наблюдали дважды в день для клинических симптомов и смертности в течение 15 дней. Массы тела всех выживших животных регистрировались на 1, 7 и 14 дни после приема. На день 15 провели вскрытие выживших животных и, если имеет место, регистрировали макроскопическую патологию.
Таблица 32
Результаты изучения острой токсичности
Образец испытания Доза доцетаксела внутривенно (мг/кг) % смертность ЬИю
Нанодисперсия доцетаксела (примера 24В) 200 0
250 0
300 10 300 мг/кг
Плацебо примера -24В 300 0
Тахо1сге® 80 0
120 10 иЭк>: 120мг/кг
160 70 ЫЭЯ: 150мг/кг
Результаты показали, что нанодисперсия доцетаксела данного изобретения примера 24В демонстрировала 10% смертность при 300 мг/кг и ЬО0 при дозе 250 мг/кг. Смертность не наблюдалась с плацебо при самой высокой дозе испытания (300 мг/кг). Продаваемый состав Тахо1еге® демонстрировал токсичность 10% при 120 мг/кг. Очевидно, что величина ЬЭ10, наблюдаемая для нанодисперсии доцетаксела по данному изобретению, значительно больше величины ЬЭ10 продаваемого раствора состава Тахо1еге®. Описанная величина ЬП10 Тахо1еге® равна 95 мг/кг (КеТ 8ΒΑ-ΝΏΑ-20449).
Пример 27.
Противоопухолевая эффективность (регрессия опухоли) нанодисперсии паклитаксела (композиция примера 12а) для голых мышей с имплантированными МХ-1 ксенотрансплантантами опухоли.
Животные:
вид: мыши, линия: Ва1Ь/с голая, пол: женский, возраст: 6-8 недель (18,9 г±1,8 г).
Ксенотрансплантанты человеческой опухоли: МХ-1 (молочная железа).
Образец испытания: композиция примера 12а, разбавлена с декстрозой 5% до 2 мг/мл.
Эталон: продаваемый состав, ΑΒΚΑΧΑΝΕ®, восстановлен до 2 мг/мл 0,9% натрия хлоридом.
- 23 016434
Плацебо: образец испытания без производного таксана.
Доза: 20 мг/кг, раз в день на протяжении 5 дней подряд, внутривенный путь введения, 10 мл/кг массы тела.
План исследования.
1. Опухоль имплантировали подкожным путем на правый бок животного как фрагменты от 30 до 40 мг.
2. Опухоли позволяют увеличиваться до медианного размера от 125 до 132 мм3 перед началом лечения.
3. Животных, несущих опухоль, разделили на группы, состоявшие из десяти животных.
4. Животным вводили дозы, как описано выше, и опухоль оценивали, как описано ниже.
Результаты. Значимое уменьшение объема опухоли заметили в испытании на 8 день и далее по сравнению с контрольной группой. Опухоли оценивали в объеме опухоли (мм3) по отношению к времени в днях. Данные за 42 дня графически представлены на фиг. 1.
Умеренную противоопухолевую активность наблюдали у эталона при 20 мг/кг (оптимально %Т/С<20), тогда как высокозначимую противоопухолевую активность наблюдали в испытании при 20 мг/кг веса тела (оптимально %Т/С<10). Оптимальная % Т/С величина образца испытания и эталона была 0 и 13,34 соответственно. Высокозначимая противоопухолевая активность демонстрировала с испытанием (концентрат нанодисперсии паклитаксела для инъекции) при 20 мг/кг в ксенотрасплантатах человеческой карциномы МХ-1 молочной железы у голых мышей.
Пример 28.
Противоопухолевая эффективность (регрессия опухоли) нанодисперсии паклитаксела (композиции примера 9) для голых мышей с имплантированными МХ-1 ксенотрансплантантами опухоли.
Животные:
вид: мыши, линия: бестимусные голые, пол: женский, возраст: 6-8 недель (20-25 г).
Ксенотрансплантанты человеческой опухоли: МХ-1 (молочная железа).
Тестовый образец: композиция примера 9, разбавленная с декстрозой 5% до 2 мг/мл.
Эталон: продаваемый состав, ΑΒΚΑΧΑΝΕ®, восстановленный до 2 мг/мл 0,9% натрия хлоридом.
Доза: 20 мг/кг, раз в день на протяжении 5 дней подряд, внутривенно, 10 мл/кг массы тела.
План исследования.
1. Опухоль имплантировали подкожным путем на правый бок животного как фрагменты приблизительно 2x2 мм.
2. Опухоли позволяли увеличиваться до размера от 200 до 220 мм3 перед началом лечения.
3. Животных, несущих опухоль, разделили на группы, состоящие из десяти животных.
4. Животным вводили дозы, как описано выше, и опухоль оценивали, как описано ниже.
Оценка опухоли. Опухоли оценивали в объеме опухоли (мм3) по отношению к времени в днях. Данные за 42 дня графически представлены на фиг. 2.
Результаты. Высокозначимая противоопухолевая активность замечена в группах испытания и ΑΒΚΑΧΑΝΕ® (оптимально% Т/С<10). Оптимальная% Т/С величина для испытания и ΑΒΚΑΧΑΝΕ® при дозе 20 мг/кг была 0,25 и 0,00 соответственно. Не наблюдали значимого уменьшения массы тела в группе плацебо/контроль по сравнению с днем 0. Высокозначимая противоопухолевая активность демонстрировалась испытанием (концентрат нанодисперсии паклитаксела для инъекции) при 20 мг/кг в ксенотрасплантатах человеческой карциномы МХ-1 молочной железы у голых мышей.
Пример 29.
Противоопухолевая эффективность (регрессия опухоли) нанодисперсии паклитаксела (композиции примера 9) у голых мышей с имплантированными НТ-29 ксенотрансплантантами опухоли толстой кишки.
Животные:
вид: мыши, линия: бестимусные голые, пол: мужской, возраст: 6-8 недель (20-25 г).
Ксенотрансплантанты человеческой опухоли: НТ-29 толстая кишка человека.
Образец исследования: композиция примера 9, разбавленная декстрозой 5% до 2 мг/мл.
Доза: 20 мг/кг, раз в день на протяжении 5 дней подряд, внутривенно, 10 мл/кг массы тела.
Эталон:
(a) Продаваемый состав, ΑΒΚΑΧΑΝΕ®, восстановленный до 2 мг/мл 0,9% натрия хлоридом.
Доза: 20 мг/кг, раз в день на протяжении 5 дней подряд, внутривенно, 10 мл/кг массы тела.
(b) Продаваемый состав, ΘΝΟΘΤΑΧΕΕ®.
Доза: 13,4 мг/кг раз в день на протяжении 5 дней подряд, внутривенно.
- 24 016434
План исследования.
1. Опухоль имплантируют подкожным путем на правый бок животного как приблизительно фрагменты 2x2x2 мм.
2. Опухоли позволили увеличиваться до размера от 130 до 160 мм3 перед началом лечения.
3. Животных, несущих опухоль, разделили на группы, состоящие из десяти животных.
4. Животным вводили дозы, как описано выше, и опухоль оценивали, как описано ниже.
Оценка опухоли: опухоли оценивали по уменьшению объема опухоли (мм3) по отношению к времени в днях. Данные за 49 дней представлены на фиг. 3.
Результаты: высокозначимая противоопухолевая активность замечена в группах испытания и ΟΝСОТАХЕЬ® 100 (оптимально %Т/С<10). Оптимальная %Т/С величина для испытания при 20 мг/кг и ΟΝΟΟΤΑΧΕΕ® 100 при дозе 13,4 мг/кг была 5,92 и 8,79 соответственно, тогда как умеренная противоопухолевая активность демонстрируется ΑΒΚΑΧΑΝΕ® с оптимальной %Т/С величиной 20,33. Высокозначимая противоопухолевая активность демонстрировалась испытанием (концентрат нанодисперсии паклитаксела для инъекции) при 20 мг/кг у голых мышей с имплантированным НТ-29 ксенотрансплантантом карциномы толстой кишки.

Claims (17)

1. Нанодисперсия, включающая наночастицы, имеющие средний размер менее 300 нм, диспергированные в носителе, включающем растворитель, смешивающийся с водой, и воду, причем указанные наночастицы включают одно или более производных таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей, и стерин, или его производные, или его соли.
2. Нанодисперсия по п.1, где производное таксана выбрано из паклитаксела, доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей.
3. Нанодисперсия по п.1, где отношение поверхностно-активного вещества к производному таксана составляет от приблизительно 1:5 до 1:10 и где указанная нанодисперсия стабильна в течение по меньшей мере 4 ч.
4. Нанодисперсия по п.2, где отношение поверхностно-активного вещества к паклитакселу составляет от приблизительно 1:5 до приблизительно 1:10 и где указанная нанодисперсия стабильна в течение 24 ч.
5. Нанодисперсия по п.2, где отношение поверхностно-активного вещества к доцетакселу составляет от приблизительно 1:10 и где указанная нанодисперсия стабильна в течение 8 ч.
6. Нанодисперсия по п.1, где средний размер наночастиц находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 200 нм.
7. Нанодисперсия по п.1, где растворитель, смешивающийся с водой, выбран из спиртов, гликолей и их производных, полиалкиленгликолей и их производных, глицерина, гликофурола и их комбинаций.
8. Нанодисперсия по п.7, где растворитель, смешивающийся с водой, выбран из группы, включающей спирт и полиэтиленгликоль (ПЭГ).
9. Нанодисперсия по п.1, где полимером является водорастворимый полимер.
10. Нанодисперсия по п.9, где водорастворимый полимер выбран из группы, включающий поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль.
11. Нанодисперсия по п.10, где применяемый поливинилпирролидон имеет молекулярную массу в диапазоне от 1000 до приблизительно 50000 и применяется в количественном диапазоне от 0,001 до 10% вес./об.
12. Нанодисперсия по п.1, где жирная кислота или ее соль выбраны из группы, включающей каприловую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и их смесь.
13. Нанодисперсия по п.1, где стерин, или его производные, или его соли выбраны из группы, включающей холестерин, холестериновые сложные эфиры полярных кислот, фитостерины, желчные кислоты, их производное, соли и их смеси.
14. Наночастицы по п.13, где полярная кислота выбрана из группы, включающей янтарную кислоту, гемиянтарную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, борную кислоту.
15. Нанодисперсия по п.1, где поверхностно-активное вещество применяется в количественном диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 5,0% вес./об.
16. Раствор, включающий одно или более производных таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирных кислот или их солей и стерин или его производные либо их соли в растворителе, смешивающемся с водой, который при разбавлении водным жидким носителем дает нанодисперсию.
17. Наночастицы, имеющие средний размер частиц менее 300 нм, включающие одно или более производных таксана, полимер и поверхностно-активное вещество, включающее смесь жирной кислоты или ее солей и стерин, или его производные, или его соли.
EA201070793A 2007-12-24 2008-12-23 Нанодисперсия EA016434B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2527MU2007 2007-12-24
PCT/IN2008/000857 WO2009087678A2 (en) 2007-12-24 2008-12-23 Nanodispersion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070793A1 EA201070793A1 (ru) 2010-12-30
EA016434B1 true EA016434B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=40853553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070793A EA016434B1 (ru) 2007-12-24 2008-12-23 Нанодисперсия

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8586062B2 (ru)
EP (2) EP2853264A1 (ru)
JP (2) JP5656643B2 (ru)
KR (1) KR101505419B1 (ru)
CN (1) CN101909614B (ru)
AP (1) AP2895A (ru)
AU (1) AU2008346121B2 (ru)
BR (1) BRPI0821514B8 (ru)
CA (1) CA2710525C (ru)
CO (1) CO6290681A2 (ru)
DK (1) DK2231144T3 (ru)
EA (1) EA016434B1 (ru)
ES (1) ES2509490T3 (ru)
IL (1) IL206584A0 (ru)
MX (1) MX2010007076A (ru)
NZ (1) NZ586343A (ru)
PL (1) PL2231144T3 (ru)
UA (1) UA100543C2 (ru)
WO (1) WO2009087678A2 (ru)
ZA (1) ZA201004450B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120050414A (ko) * 2009-06-19 2012-05-18 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 약물의 나노분산액 및 그의 제조 방법
CN102038635A (zh) 2009-10-23 2011-05-04 天津天士力集团有限公司 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
KR20110056042A (ko) * 2009-11-20 2011-05-26 주식회사유한양행 종양세포 표적지향을 위한 나노 입자 및 이의 제조방법
MX341082B (es) 2010-05-03 2016-08-08 Teikoku Pharma Usa Inc Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas.
ES2385995B2 (es) 2011-01-10 2013-05-21 Universidade De Santiago De Compostela Nanocápsulas con cubierta polimérica
CN102078300B (zh) * 2011-01-27 2012-01-11 海南美大制药有限公司 托拉塞米脂质体固体制剂
CN102366409B (zh) * 2011-09-14 2013-03-20 海南灵康制药有限公司 一种尼扎替丁脂质体固体制剂
JO3685B1 (ar) * 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US10736327B2 (en) * 2013-03-14 2020-08-11 Griffith Foods International Inc. Natural fungicide composition
EP3148331B1 (en) * 2014-05-30 2020-12-23 OMS Investments, Inc. Methods of making nano-sized water-based dispersion compositions
KR101692314B1 (ko) * 2015-03-27 2017-01-03 주식회사 주빅 지용성 약물의 생분해성 고분자 내 용해 시스템: 스마트 폴리머 시스템
US20160346219A1 (en) 2015-06-01 2016-12-01 Autotelic Llc Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods
WO2016199169A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Picn-01
CN107551390A (zh) * 2017-08-21 2018-01-09 常熟佳禾生物科技有限公司 一种用于治疗乳腺小叶增生的中药文胸贴片及其制备方法
PL3768274T3 (pl) * 2018-03-19 2024-06-17 Epicyt Pharma Ab Kompozycje zawierające połączenie kwasu glikocholowego i kwasu masłowego lub kwasu oleinowego do zastosowania w leczeniu osteoporozy
US11877717B2 (en) 2019-12-17 2024-01-23 Emma Ruccio Method and apparatus for detecting scoliosis
US11423574B2 (en) 2019-12-17 2022-08-23 Emma Ruccio Method and apparatus for detecting scoliosis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021174A1 (en) * 1999-09-23 2001-03-29 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel entrapped into nanoparticles of polymeric micelles
WO2003077882A2 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Labopharm Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
WO2004039351A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Maria Rosa Gasco Pharmaceutical compositions suitable for the treatment of ophthalmic diseases
US20060188566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof
WO2007069272A2 (en) * 2005-10-21 2007-06-21 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising at least one anticancer drug and at least one polymer

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6018A (en) * 1849-01-09 Improvement in bog-cutters
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR19990075621A (ko) 1998-03-23 1999-10-15 임성주 경사 평판형 배양조
US6017948A (en) 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
US6365191B1 (en) 1999-02-17 2002-04-02 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
TWI230616B (en) 2000-09-25 2005-04-11 Ind Tech Res Inst Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances
US20020192280A1 (en) * 2001-05-01 2002-12-19 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
DE10124952A1 (de) * 2001-05-21 2002-12-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen
AU2002357012A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
US7670627B2 (en) * 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US20050288521A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel
EP1904052A4 (en) 2005-06-17 2008-12-10 Hospira Australia Pty Ltd LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DOCATEXEL
KR100917809B1 (ko) * 2006-05-22 2009-09-18 에스케이케미칼주식회사 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물
US20100068251A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021174A1 (en) * 1999-09-23 2001-03-29 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel entrapped into nanoparticles of polymeric micelles
WO2003077882A2 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Labopharm Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
WO2004039351A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Maria Rosa Gasco Pharmaceutical compositions suitable for the treatment of ophthalmic diseases
US20060188566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof
WO2007069272A2 (en) * 2005-10-21 2007-06-21 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising at least one anticancer drug and at least one polymer

Also Published As

Publication number Publication date
KR101505419B1 (ko) 2015-03-30
CA2710525A1 (en) 2009-07-16
UA100543C2 (ru) 2013-01-10
NZ586343A (en) 2012-03-30
IL206584A0 (en) 2010-12-30
CN101909614B (zh) 2015-04-15
WO2009087678A2 (en) 2009-07-16
US8586062B2 (en) 2013-11-19
WO2009087678A3 (en) 2009-09-11
KR20100112564A (ko) 2010-10-19
US20140030352A1 (en) 2014-01-30
DK2231144T3 (da) 2014-10-13
US20100297244A1 (en) 2010-11-25
AP2895A (en) 2014-05-31
EA201070793A1 (ru) 2010-12-30
EP2231144A2 (en) 2010-09-29
JP2011507946A (ja) 2011-03-10
CA2710525C (en) 2017-08-22
ZA201004450B (en) 2011-03-30
PL2231144T3 (pl) 2014-12-31
BRPI0821514B1 (pt) 2020-03-10
EP2231144A4 (en) 2011-01-12
EP2853264A1 (en) 2015-04-01
BRPI0821514B8 (pt) 2021-05-25
CO6290681A2 (es) 2011-06-20
AU2008346121B2 (en) 2013-10-10
EP2231144B1 (en) 2014-07-02
AU2008346121A1 (en) 2009-07-16
MX2010007076A (es) 2010-09-30
ES2509490T3 (es) 2014-10-17
JP5937180B2 (ja) 2016-06-22
JP2015110565A (ja) 2015-06-18
JP5656643B2 (ja) 2015-01-21
BRPI0821514A2 (pt) 2016-09-27
AP2010005314A0 (en) 2010-08-31
CN101909614A (zh) 2010-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5937180B2 (ja) ナノ分散体
Jing et al. A novel polyethylene glycol mediated lipid nanoemulsion as drug delivery carrier for paclitaxel
US8778364B2 (en) Nanodispersion of a drug and process for its preparation
KR20110036075A (ko) 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼
WO2012028101A1 (zh) 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
WO2009123595A1 (en) Lipid-oil-water nanoemulsion delivery system for microtubule-interacting agents
CN105853403A (zh) 一种紫杉醇棕榈酸酯脂质体及其制备方法
CN114796111A (zh) 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
CN111867562A (zh) 不溶性药物的水性制剂
Kawish et al. Docetaxel-loaded borage seed oil nanoemulsion with improved antitumor activity for solid tumor treatment: Formulation development, in vitro, in silico and in vivo evaluation
US20220347096A1 (en) Liposomal cannabinoids and uses thereof
Thotakura et al. Promises of lipid-based drug delivery systems in the management of breast cancer
Liu et al. PEGylated lipid microspheres loaded with cabazitaxel for intravenous administration: stability, bioavailability, antitumor efficacy, and toxicity
CN105919935A (zh) 索拉非尼药物脂质纳米混悬剂及其制备方法
CN101035511B (zh) 形成非层状分散体的组合物
Liu et al. A comprehensive preclinical evaluation of intravenous etoposide lipid emulsion
Zulfakar et al. Medium-Chain Triacylglycerols (MCTs) and Their Fractions in Drug Delivery Systems: A Systematic Review
CN105476957A (zh) 一种阿可拉定注射剂及其制备方法和用途
Johnson Amphotericin B Nano-Formulations: Development, characterisation and suitability for oral administration

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM