CN105476957A - 一种阿可拉定注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种阿可拉定注射剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种阿可拉定注射剂，所述的阿可拉定注射剂包括阿可拉定的磷脂复合物、注射用油、乳化剂、pH值调节剂和助乳化剂，所述阿可拉定磷脂复合物中阿可拉定和磷脂的质量比为1:1.2-2.0；本发明的阿可拉定注射剂克服了阿可拉定在油、水溶液中均难溶的性质，将阿可拉定与磷脂在一定条件下制成磷脂复合物，能增加药物的脂溶性，使得高载药量的阿可拉定注射液的制备成为可能。

Description

一种阿可拉定注射剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种阿可拉定注射剂，以及该注射剂的制备方法及其用途，属于医药领域。
背景技术
阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(I)所示：
在申请号为200780039276.9的中国专利申请中提到了阿可拉定在治疗异常细胞增殖，特别是癌症药物中的用途。
虽然阿可拉定具有很好的抗癌效果，但是阿可拉定水溶性很差，生物利用度低。为了改善这种情况，在申请号为200910025047.2的中国专利中公开了一种淫羊藿苷元脂质体的口服制剂，其质量组成为大豆卵磷脂50％-85％，胆固醇10-35％，淫羊藿苷元2-25％，并且其表面为磷脂双分子层，双分子层外部的亲水基团形成一个亲水的帽冠，双分子层内部的亲水基团构成一内水相，双分子层间的疏水基团构成一疏水区域，淫羊藿苷元包埋在脂质体的磷脂双层间，从而增加了口服淫羊藿苷元的生物利用度。
在癌症病人的治疗过程中，静脉给药是一种起效快、作用效果突出的给药方式，这就需要将阿可拉定制成注射剂。但是在研发阿可拉定注射剂的过程中，因为阿可拉定的水溶性差，研发难度大，至今都没有任何关于阿可拉定注射剂的研发报道。
因此，需要研发一种能够实现产业化的阿可拉定注射剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种阿可拉定注射剂，该注射剂具有溶解性好、稳定性高等优点。
本发明一方面提供了一种阿可拉定注射剂，所述的阿可拉定注射剂包括阿可拉定的磷脂复合物、注射用油、乳化剂、pH值调节剂和助乳化剂，所述阿可拉定的磷脂复合物中阿可拉定和磷脂的质量比为1:1.2-2.0。
优选地，所述阿可拉定注射剂中阿可拉定的粒径范围为170-200nm。
优选地，其中以质量份计，所述的阿可拉定注射剂包括230-270份阿可拉定的磷脂复合物、1800-2200份注射用油、230-270份助乳化剂、60-100份乳化剂以及1-5份pH值调节剂。
优选地，其中以质量份计，所述的阿可拉定注射剂包括240-260份阿可拉定的磷脂复合物、1900-2100份注射用油、240-260份助乳化剂、70-90份乳化剂以及2-4份pH值调节剂。
更优选地，所述的阿可拉定注射剂包括250份阿可拉定的磷脂复合物、2000份注射用油、250份助乳化剂、80份乳化剂以及3份pH值调节剂。
优选地，所述的注射用油包括选自玉米油、大豆油、菜籽油、花生油、橄榄油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和脂肪酸甘油酯中的一种或几种。
更优选地，其中所述的脂肪酸甘油酯选自油酸甘油酯、亚油酸甘油酯和(C6-C12)脂肪酸甘油酯中的一种或几种。
最优选地，所述的(C6-C12)脂肪酸甘油酯为辛癸酸甘油酯。
优选地，其中所述的乳化剂包括非离子表面活性剂。
更优选地，所述的乳化剂还包括磷脂。
优选地，所述的非离子表面活性剂选自山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、脱水山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯以及聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的一种或几种。
优选地，其中所述的pH值调节剂为油酸或柠檬酸。
优选地，其中所述的助乳化剂为注射用甘油。
优选地，其中所述的注射剂的pH值为6.0-8.0。
更优选地，其中所述注射剂的pH值为6.0-7.0。
优选地，所述的阿可拉定的磷脂复合物通过以下方法制备而成：将处方量的阿可拉定和磷脂溶解于有机溶剂中，去除有机溶剂，得到阿可拉定的磷脂复合物。
优选地，所述的有机溶剂为无水乙醇，所述的磷脂为卵磷脂E80。
本发明另一方面还提供了一种制备本发明注射剂的方法，该方法包括以下步骤：
A.水相的制备：将助乳化剂和乳化剂分散于注射用水或缓冲盐水溶液中，加热搅拌至全部溶解分散于水溶液中；
B.油相的制备：将磷脂复合物与注射用油和pH值调节剂混合，搅拌混合溶液，加热去除磷脂复合物中的有机溶剂，得到含药油相；
C.将水相与油相混合，得到初乳；
D.将初乳定容至处方量，均质，得到终乳；
E.灭菌，灌装，得到所述的注射剂。
优选地，其中所述的步骤A在步骤B之前或之后。
优选地，其中在所述的步骤A中，将处方量的注射用甘油和聚氧乙烯聚氧丙烯的共聚物分散于注射用水或缓冲盐水溶液中，加热搅拌至全部溶解分散于水中。
优选地，在所述的步骤B中，将磷脂复合物与脂肪酸甘油酯和油酸混合，搅拌混合溶液，加热去除磷脂复合物中的有机溶剂，得到含药油相。
优选地，在所述的步骤D中，将初乳用水或缓冲盐溶液定容至处方量，在600-1000bar压力的高压均质机中均质，并调节终乳的pH值。
优选地，所述的缓冲盐溶液为NaH2PO3缓冲溶液。
本发明再一方面还提供了本发明阿可拉定注射剂在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果在于：本发明的阿可拉定注射剂克服了阿可拉定在油、水溶液中均难溶的性质，将阿可拉定与磷脂在一定条件下制成磷脂复合物，能增加药物的脂溶性，使得高载药量的阿可拉定注射液的制备成为可能。将阿可拉定制成了乳液注射剂的形式。该注射剂不仅使药物的注射给药成为可能，从而提高了药物的血药浓度，增加疗效；还能够增强药物的化学稳定性，延长药物的保存时间；因为表面活性剂用量低，该剂型还能够降低药物不良反应和减少对组织和器官的刺激性。
具体实施方式
以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明，不用于限制本发明，在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。
除非另外说明，本文中的“磷脂复合物”指的是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。由于磷脂结构中的磷原子上羟基中的氧原子有较强的获得电子的倾向，而与其相结合的氮原子有较强的失电子倾向，因此，在一定的条件下，磷脂能够与一定结构药物生成磷脂复合物。当药物与磷脂形成复合物后，药物的理化性质、生物活性都会发生很大程度的改变，表现出很多与母体药不同的特性。理化性质的改变如脂溶性明显增强，熔点、吸收系数、光谱特征等也会发生变化。生物学活性的改变如磷脂复合物的活性一般比母体药物更强、生物利用度更高、毒副作用更小。
除非另外说明，本文中“阿可拉定的磷脂复合物”是将阿可拉定和磷脂置于溶剂中，通过加热形成复合物，再通过去除溶剂得到本发明的“阿可拉定的磷脂复合物”。
除非另外说明，本文中的“乳化剂”是用于稳定阿可拉定注射剂的稳定剂，它可以防止阿可拉定注射剂的小液滴之间相互凝结，从而形成稳定的阿可拉定注射剂。
除非另外说明，本文中的“pH值调节剂”指的是在注射剂中加入的用于调节注射剂pH值的酸、碱或缓冲剂，从而达到注射剂的pH值与人血液中的pH值相一致。
除非另外说明，本文中的“非离子表面活性剂”指的是溶于水时不发生解离，其分子中的亲油基团与离子型表面活性剂的亲油基团大致相同，其亲水基团主要是由具有一定数量的含氧基团，如羟基构成。
除非另外说明，本文中的术语“聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物”指的是聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌端共聚物，又称为“泊洛沙姆”。商品名称为“普朗尼克”是一种新型的高分子非离子表面活性剂，其通式为HO-(-C2H4O-)a-(-C3H6O-)b-(-C2H4O-)c-H,其中a和c范围在2-130之间，b的范围在15-67之间。
本文中粒径分布考察的原理及考察方法如下：乳剂是热力学不稳定体系，具有自动聚合的趋势，即发生絮凝和聚集的现象。因此，粒径大小及粒径分布的测定是考察乳剂的物理稳定性重要指标；同时，粒径大小还影响纳米制剂在体内的分布情况。试验中采用动态光散射法(DLS，NicompTMPSS380电位粒度分析仪)进行测定，动态光散射法也称光子相关光谱法(PCS)，是根据粒子在介质中的布朗运动所产生的散射光强的暂时波动而推算出粒子的大小。该方法测定范围宽，快速、简便，测定样品的粒径大小和分布不受粒子浓度的影响，同时可排除粒子的内干涉及多点散射等现象的干扰。
使用NicompTMPSS380电位粒度分析仪进行粒度测定的操作方法为：将样品用经过0.22μm微孔滤膜过滤的注射用水稀释5000倍后立即放入NicompTMPSS380粒度测定仪的样品池内，调节光强度(Intensity)至300左右，光源为HeNe激光(λ0＝633nm)。将操作参数中温度设为测定时室温，开始测定，保持测定至Timehistory曲线趋于直线时停止测定，保存数据。
本文中的“卵磷脂E80”购自西安力邦制药公司。
本文中的普朗尼克F68购自艾美捷科技有限公司，商品号PFL01-100ML。
实施例1
1.考察阿可拉定的溶解度
阿可拉定不溶于水，因此考察阿可拉定在油中的溶解度。
1.1阿可拉定在油中溶解度的考察
制备注射用乳剂常用的油相是大豆油和(C6-C12)脂肪酸甘油酯，对于载药脂肪乳来说，油相应该对药物有一定的溶解能力，因为药物在油相中的溶解度直接影响了制剂的载药能力和稳定性。因此，本实施例考察阿可拉定在不同油相中的溶解度。
为保证试验操作的平行性，在油相中加入过量的阿可拉定，并分别放入空气振荡器中。为了使药物保证达到充分的溶解平衡，空气振荡器的温度保持25℃，振摇3天，静置1天。计算各样品在不同油相中表观溶解度。阿可拉定在不同油中的溶解度见下表。
表1阿可拉定在不同油中的溶解度
由上表可知，阿可拉定原料药在油相中的溶解度较低，因此，将阿可拉定与磷脂在适宜条件下制备磷脂复合物，在提高药物的脂溶性的同时，也提高了载药量和整个乳剂的稳定性。
2.阿可拉定的磷脂复合物的制备及溶解度的考察
2.1制备工艺
确定磷脂复合物的制备工艺如下：
采用溶剂挥发法制备阿可拉定的磷脂复合物。阿可拉定与卵磷脂E80的投料的质量比为1:1.5，以无水乙醇作为反应溶剂，阿可拉定原料药质量浓度为10mg/mL，55℃加热反应4小时，接着旋转蒸发除去反应溶剂，将所得残余物在40℃条件下，经真空减压干燥12小时，得阿可拉定的磷脂复合物，冷冻保存。
2.2阿可拉定的磷脂复合物在不同油中溶解度的考察
虽然阿可拉定在油中的溶解度不高，在制备成磷脂复合物后，考察阿可拉定的磷脂复合物在油中的溶解度是否得到提高。
在实验中发现，质量比1:1.5的阿可拉定和磷脂的复合物分散在大豆油中，随溶解时间的增加，出现少量的药物结晶，可能是由于形成的磷脂复合物不够稳定，故将药脂比提高至1：2制备磷脂复合物，考察不同药脂比对药物在油中溶解度的影响。
分别测定了阿可拉定和卵磷脂E80的物理混合物，阿可拉定的磷脂复合物，质量比分别为1:1.5和1:2，在不同油中的溶解度，测定方法与原料药在油中溶解度的测定方法相同。测定结果见下表。
表2磷脂复合物在不同油中的溶解度
通过表1和表2的比较，实验制备的阿可拉定的磷脂复合物在不同油中的溶解度，和原料药相比，提高了2倍左右。说明不仅是磷脂的增溶作用，提高了药物在油中的溶解度，在制备磷脂复合物过程中，药物和磷脂在溶剂中发生了相互作用，认为形成了阿可拉定的磷脂复合物。
虽然从表2中看出，质量比为1：1.5的阿可拉定和磷脂的复合物在(C6-C12)脂肪酸甘油酯油中的溶解度最高。但是在制备乳剂过程中发现，将制备磷脂复合物加入处方量的油相中发现，当磷脂复合物中的药脂质量比为1：2时制备磷脂复合物溶解时间更短。
因此，根据实验结果，初步确定制备磷脂复合物的药脂质量比为1:2。
因此，选定磷脂复合物制成的注射剂，注射用油为(C6-C12)脂肪酸甘油酯。
3.阿可拉定注射剂处方
初步将本品基本处方确定如下：
辛癸酸甘油酯20g
注射用磷脂0.6g
阿可拉定的磷脂复合物2.5g
其中含有0.1g阿可拉定
3.1制备工艺
初步确定制备工艺如下：
⑴水相的制备：将注射用甘油和普朗尼克F68分散于适量注射用水中，置磁力搅拌器中加热至60℃，搅拌至全部溶解分散于适量注射用水中。
⑵油相的制备：称取制备的阿可拉定磷脂复合物、油酸、辛癸酸甘油酯组成油相，于60℃水浴加热搅拌至澄清。
⑶初乳的制备：在高速组织捣碎机搅拌下，将水相缓慢加入至油相中，高速剪切约4分钟，制得初乳。
⑷终乳的制备：将初乳用注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，以800bar压力均质8次，制得终乳用柠檬酸调节pH值。
⑸灭菌：装瓶，氮气罐封。121℃热压蒸汽灭菌10min，冰水浴迅速降温即得。
4.制剂稳定性的考察
4.1制剂稳定性的考察
按上述处方和工艺制备得到的乳剂，终乳pH为8.10，粒径为196.1±63.915(P.I.＝0.106)nm。通过用0.01M的柠檬酸调节pH值梯度，从而得到F1、F2、F3、F4和F5五个处方的乳剂。
考察指标：粒径的分布及pH值的变化。
灭菌并考察不同pH值对乳剂稳定性的影响
测定灭菌后，室温条件和60℃加速条件下放置5天或10天，乳剂的pH值、粒径及含量变化。
表3灭菌前使用柠檬酸调节不同处方的pH值
4.1pH值对稳定性考察
使用PB-10型酸度计可调节和测定不同处方样品的pH值，考察乳剂灭菌后的稳定性。
表4乳剂灭菌后各参数测定结果
25℃加速试验乳剂稳定性考察
表525℃加速5天后各参数测定结果
25℃加速10天稳定性考察
表625℃加速10天各参数测定结果
60℃加速试验乳剂稳定性考察
表760℃加速5天各参数测定结果
90℃加速试验乳剂稳定性考察
表890℃加速10天各参数测定结果
结论
1.实验结果显示，阿可拉定原料药性质稳定，本实验制备的乳剂，经灭菌、室温放置和60℃加速实验后，含量及粒径的分布均在稳定的范围内。
2.通过表1-表8的比较，相同条件下储存的乳剂，pH值越高，随时间pH值变化越显著，F1处方的pH值变化是最为显著的，F5处方的pH值变化不大。因此，选择乳剂在pH值确定在6左右时，稳定性较好。因此选定以上处方作为阿可拉定注射剂的处方。

Claims (15)

1.一种阿可拉定注射剂，所述的阿可拉定注射剂包括阿可拉定的磷脂复合物、注射用油、乳化剂、pH值调节剂和助乳化剂，所述阿可拉定的磷脂复合物中阿可拉定和磷脂的质量比为1:1.2-2.0；优选地，所述阿可拉定注射剂中阿可拉定的粒径范围为170-200nm。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其中以质量份计，所述的阿可拉定注射剂包括230-270份阿可拉定的磷脂复合物、1800-2200份注射用油、230-270份助乳化剂、60-100份乳化剂以及1-5份pH值调节剂。
3.根据权利要求2所述的注射剂，其中以质量份计，所述的阿可拉定注射剂包括240-260份阿可拉定的磷脂复合物、1900-2100份注射用油、240-260份助乳化剂、70-90份乳化剂以及2-4份pH值调节剂；优选地，所述的阿可拉定注射剂包括250份阿可拉定的磷脂复合物、2000份注射用油、250份助乳化剂、80份乳化剂以及3份pH值调节剂。
4.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中所述的注射用油包括选自玉米油、大豆油、菜籽油、花生油、橄榄油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和脂肪酸甘油酯中的一种或几种；优选地，所述的脂肪酸甘油酯选自油酸甘油酯、亚油酸甘油酯和(C6-C12)脂肪酸甘油酯中的一种或几种；最优选地，所述的(C6-C12)脂肪酸甘油酯为辛癸酸甘油酯。
5.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中所述的乳化剂包括非离子表面活性剂；优选地，所述的乳化剂还包括磷脂。
6.根据权利要求5所述的注射剂，其中所述的非离子表面活性剂选自山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、脱水山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯以及聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中所述的pH值调节剂为油酸或柠檬酸。
8.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中所述的助乳化剂为注射用甘油。
9.根据权利要求1所述的注射剂，其中该注射剂的pH值为6.0-8.0；优选地，该注射剂的pH值为6.0-7.0。
10.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中所述的阿可拉定的磷脂复合物通过以下方法制备而成：将处方量的阿可拉定和磷脂溶解于有机溶剂中，去除有机溶剂，得到阿可拉定的磷脂复合物；优选地，所述的有机溶剂为无水乙醇，所述的磷脂为卵磷脂E80。
11.一种制备权利要求1-10中任一项所述的注射剂的方法，该方法包括以下步骤：
A.水相的制备：将助乳化剂和乳化剂分散于注射用水或缓冲盐水溶液中，加热搅拌至全部溶解分散于水溶液中；
B.油相的制备：将磷脂复合物与注射用油和pH值调节剂混合，搅拌混合溶液，加热去除磷脂复合物中的有机溶剂，得到含药油相；
C.将水相与油相混合，得到初乳；
D.将初乳定容至处方量，均质，得到终乳；
E.灭菌，灌装，得到所述的注射剂，优选地，所述的步骤A在步骤B之前或之后。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在所述的步骤A中，将处方量的注射用甘油和聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物分散于注射用水或缓冲盐水溶液中，加热搅拌至全部溶解分散于水中。
13.根据权利要求11所述的方法，在所述的步骤B中，将磷脂复合物与脂肪酸甘油酯和油酸混合，搅拌混合溶液，加热去除磷脂复合物中的有机溶剂，得到含药油相。
14.根据权利要求11所述的方法，在所述的步骤D中，将初乳用水或缓冲盐溶液定容至处方量，在600-1000bar压力的高压均质机中均质，并调节终乳的pH值，优选地，所述的缓冲盐溶液为NaH2PO3缓冲溶液。
15.权利要求1-10中任一项所述的阿可拉定注射剂在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
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Application publication date: 20160413

Assignee: Beijing Shennuoji Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Assignor: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd.

Contract record no.: X2022110000076

Denomination of invention: Acoradine injection, its preparation method and use

Granted publication date: 20210420

License type: Exclusive License

Record date: 20221107