CN102366409B - 一种尼扎替丁脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种尼扎替丁脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的尼扎替丁、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯和十八胺，可以形成品质优异的尼扎替丁脂质体，再将脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。与现有制剂相比，本发明的制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用度，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，疗效更显著。

Description

一种尼扎替丁脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种尼扎替丁的新制剂，具体涉及一种尼扎替丁脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

尼扎替丁(Nizatidine)是由美国EliLilly公司推出的第三代强效竞争性H2受体阻断药，以噻唑环取代雷尼替丁的呋喃环，基本化学结构与法莫替丁形似，分子式C₁₂H₂₁N₅O₂S₂，分子量331.46，化学结构式为：

尼扎替丁是继西咪替丁、雷尼替丁、和法莫替丁之后推出的又一新型强效H2受体阻断药，能竞争性的与H2受体结合，可逆性抑制受体功能的发挥。对由组胺、胃泌素、食物引起的胃酸分泌有抑制作用。

目前上市的尼扎替丁主要有片剂和胶囊剂，专利中公布的制成的尼扎替丁制剂有冻干粉针剂、注射液和分散片等，然而上述制剂在长期放置过程中的稳定性差，影响了药物的临床应用，因此研制新的尼扎替丁制剂是亟待解决的问题。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

综上所述，鉴于现有技术中尼扎替丁及其固定制剂存在的物化性质以及生物利用度的药效学方面中存在的问题，本发明人通过长期地研究，在付出创造性劳动之后，选用特定赋形剂和尼扎替丁制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，获得了具有远高于现有技术的生物利用度的尼扎替丁脂质体制剂及其固体制剂。

发明内容

为了形成品质优良的尼扎替丁脂质体固体制剂，重要的是寻找能与尼扎替丁良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的尼扎替丁脂质体，以及寻找能与尼扎替丁脂质体形成固体制剂的药用辅料

本发明的目的在于提供一种尼扎替丁脂质体固体制剂，以尼扎替丁和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二鲸蜡磷酸酯(DCP)、十八胺制备尼扎替丁脂质体，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，本发明提高了尼扎替丁的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。

本发明的目的之一，提供一种尼扎替丁脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，本发明提供的尼扎替丁脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

进一步优选地，本发明提供的尼扎替丁脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人出乎意料的发现二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯和十八胺三种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。

在本发明的尼扎替丁脂质体中，相对于75重量份的尼扎替丁而言，二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量为50-160重量份。如果二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量低于50重量份，会有大量游离的尼扎替丁未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量高于160重量份，则作为药物活性成分的尼扎替丁的包封率下降。

在本发明的尼扎替丁脂质体中，二鲸蜡磷酸酯和十八胺用于调节脂质体的膜稳定性。

此外，本发明人研究发现，在本发明的尼扎替丁脂质体中，相对于75重量份的尼扎替丁而言，二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量为50-160重量份，二鲸蜡磷酸酯为40-150重量份时，所形成的尼扎替丁脂质体的包封率高。

在本发明的尼扎替丁脂质体中，使用十八胺来进一步改变脂质体膜的稳定性和包封率。十八胺是一种非离子表面活性剂，当用于二硬脂酰磷脂酰胆碱双层膜中时，不仅能进一步提高尼扎替丁的溶解性，从而提高包封率；而且能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高尼扎替丁的稳定性。

在本发明的尼扎替丁脂质体中，相对于75重量份的尼扎替丁而言，十八胺的用量为20-150重量份。如果十八胺的用量低于20重量份，则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够，反之，如果十八胺的用量高于150重量份，则由于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。

脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的尼扎替丁脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

在本发明的尼扎替丁脂质体中，通过适量配比的二鲸蜡磷酸酯和十八胺对二硬脂酰磷脂酰胆碱膜结构的协同调节促作用，能形成包封率高、稳定性高的尼扎替丁脂质体，其缓释效果好，生物利用度高。

本发明的目的之一，提供尼扎替丁脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯、十八胺溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将尼扎替丁溶于水，微孔滤膜过滤，滤液中加入空白脂质体混悬液，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

在本发明尼扎替丁脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、二氯甲烷、正己烷中的一种或几种，优选为氯仿。

在本发明尼扎替丁脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲盐溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为6.8的碳酸盐缓冲溶液。

在本发明尼扎替丁脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，在步骤(b)中，在3000rpm下匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤。

在本发明尼扎替丁脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，在步骤(c)中，0.45μm微孔滤膜过滤。

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的尼扎替丁脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

本发明的目的之一，提供尼扎替丁脂质体固体制剂，其主要由尼扎替丁脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。

本发明提供的尼扎替丁脂质体固体制剂，包括片剂和胶囊剂。

本发明提供的尼扎替丁脂质体固体制剂，规格为75mg/片或粒、150mg/片或粒。

在本文中，所用术语“药学上可接受的赋形剂”是指为了制备尼扎替丁脂质体固体制剂而使用的除了尼扎替丁脂质体以外的药用物料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

本发明所述的尼扎替丁脂质体固体制剂，具体由按重量份的下列组分制成：尼扎替丁脂质体1份、填充剂0.5-0.535份、崩解剂0.041-0.07份、粘合剂0.021-0.028份和润滑剂0.01-0.014份。

在本发明尼扎替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精和蔗糖中的一种或几种，优选为淀粉和糊精。

在本发明尼扎替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。

在本发明尼扎替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮K30。

在本发明尼扎替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为滑石粉。

在本发明尼扎替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂溶液为35％的乙醇溶液。

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的尼扎替丁脂质体固体制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂尼扎替丁为75mg或150mg。

再一方面，本发明提供上述尼扎替丁脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(I)尼扎替丁脂质体的制备：将尼扎替丁、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯和十八胺混合制成脂质体固体；

(II)尼扎替丁脂质体固体制剂的制备：将尼扎替丁脂质体与其他药用辅料混合制备尼扎替丁脂质体固体制剂，其中所述药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂及其组合。

在尼扎替丁脂质体固体制剂的制备方法的一个优选实施方式中，步骤(II)尼扎替丁脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(1)将尼扎替丁脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片、或填充胶囊，制得尼扎替丁脂质体固体制剂。

有益效果

本发明先通过活性成分尼扎替丁与二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯、十八胺的特定重量的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，包封率高，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著；所用辅料简单廉价，污染小。本发明提高了制剂的产品质量，减少的毒副作用。

本发明提供的尼扎替丁脂质体固体制剂的制备设备简单，易于操作，极有利于工业化大生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是制剂的尼扎替丁释放曲线。

具体实施方式

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1 尼扎替丁脂质体片

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备尼扎替丁脂质体片：

(1)将160g二硬脂酰磷脂酰胆碱、150g二鲸蜡磷酸酯、100g十八胺溶于800ml氯仿中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去氯仿，制得磷脂膜；

(2)加入800mlpH为6.8的碳酸盐缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm高速匀质乳化，0.45um微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将尼扎替丁溶于500ml水中，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液中加入空白脂质体混悬液，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

(4)将尼扎替丁脂质体固体和200g淀粉、50g糊精、20g交联羧甲基纤维素钠混合，过筛混合均匀，加入10％聚维酮K30的35％的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和5g滑石粉混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片尼扎替丁脂质体片。

实施例2 尼扎替丁脂质体片

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备尼扎替丁脂质体片：

(1)将100g二硬脂酰磷脂酰胆碱、100g二鲸蜡磷酸酯、80g十八胺溶于800ml氯仿中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去氯仿，制得磷脂膜；

(2)加入800mlpH为6.8的碳酸盐缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将尼扎替丁溶于500ml水中，0.45um微孔滤膜过滤，滤液中加入空白脂质体混悬液，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

(4)将尼扎替丁脂质体固体和150g淀粉、40g糊精、25g交联羧甲基纤维素钠混合，过筛混合均匀，加入10％聚维酮K30的35％的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和5g滑石粉混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片尼扎替丁脂质体片。

实施例3 尼扎替丁脂质体胶囊

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备尼扎替丁脂质体胶囊：

(1)将100g二硬脂酰磷脂酰胆碱、80g二鲸蜡磷酸酯、70g十八胺溶于800ml氯仿中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去氯仿，制得磷脂膜；

(2)加入800mlpH为6.8的碳酸盐缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将尼扎替丁溶于500ml水中，0.45um微孔滤膜过滤，滤液中加入空白脂质体混悬液，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

(4)将尼扎替丁脂质体固体和150g淀粉、50g糊精、25g交联羧甲基纤维素钠混合，过筛混合均匀，加入10％聚维酮K30的35％的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和5g滑石粉混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒尼扎替丁脂质体胶囊。

对比例1-3

采用与实施例1-2中相同的生产工艺分别制备对比例1和2，采用CN101623258A的实施例1的脂质体辅料制备对比例3，将如下表1中所示的对比例1-3中的原料成分分别制成尼扎替丁脂质体片和胶囊：

表1 对比例1-3中所用原辅料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1 脂质体的考察

将实施例1-3和对比例1-3中步骤(3)所制备的脂质体固体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用吐温80破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

结果示于下表2中。

表2 脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-3中所得尼扎替丁脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-3中所得尼扎替丁脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低。渗漏率高。

具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，与对比例2、3相比，实施例2、3中所得脂质体外观规则，平均粒径小，包封率高，渗漏低。这表明，当使用本发明所用成分以外的成分时，所得尼扎替丁脂质体的品质明显劣于本发明。

具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，与对比例1相比，实施例1中所得指质体外观规则，平均粒径小，包封率高，渗漏低。这表明，当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得尼扎替丁脂质体的品质明显劣于本发明。

试验例2 稳定性和溶出度考察

将实施例1-3中制备的尼扎替丁脂质体固体制剂样品与上市的尼扎替丁片(重庆植恩药业有限公司，批号：H20101201)在高温40℃、相对湿度75％的条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

表3 加速试验结果

由表3可知，上市以及对比例1-3的尼扎替丁片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质含量升高；而本发明实施例制备的样品溶出度高，加速6月后含量和有关物质均无明显变化。充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例3 释放度试验考察

将实施例1-3和对比例1-3中所制备的尼扎替丁脂质体固体制剂样品进行了释放度考察。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定样品中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线。

本试验中取样时间点为：1、2、4、6、8小时，结果见附图1。

其中，曲线1表示实施例1尼扎替丁释放曲线；曲线2表示实施例2尼扎替丁释放曲线；曲线3表示实施例3尼扎替丁释放曲线；曲线4表示实施例4尼扎替丁释放曲线；曲线5表示实施例5尼扎替丁释放曲线；曲线6表示实施例6尼扎替丁释放曲线。

由图1可知，本发明样品的尼扎替丁释放效果优于对比例。

这表明，本发明的尼扎替丁脂质体固体制剂的稳定性和体外释放度优于对比例，改进了稳定性和释放效果。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的尼扎替丁脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (9)

1.一种尼扎替丁脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

2.根据权利要求1所述的尼扎替丁脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

3.根据权利要求1-2任一项所述的尼扎替丁脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

4.一种权利要求1所述的尼扎替丁脂质体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)将二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯、吐温20溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将尼扎替丁溶于水，微孔滤膜过滤，滤液中加入空白脂质体混悬液，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自氯仿；步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自pH为6.8的碳酸盐缓冲溶液；步骤(b)中，在3000rpm下匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；在步骤(c)中，0.45μm微孔滤膜过滤。

6.一种尼扎替丁脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1的尼扎替丁脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。

7.根据权利要求6所述的尼扎替丁脂质体固体制剂，其特征在于由按重量份的下列组分制成：尼扎替丁脂质体1份、填充剂0.5-0.535份、崩解剂0.041-0.07份、粘合剂0.021-0.028份和润滑剂0.01-0.014份。

8.一种权利要求6的尼扎替丁脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将尼扎替丁脂质体与药学上可接受的赋形剂混合制备尼扎替丁脂质体固体制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

9.一种权利要求7所述的尼扎替丁脂质体固体制剂的制备方法，包括以下子步骤：

(1)将尼扎替丁脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片或填充胶囊，制得尼扎替丁脂质体固体制剂。

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