CN102716083B - 一种拉呋替丁脂质体固体制剂及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉呋替丁脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的拉呋替丁、二棕榈酰磷脂酰甘油、去氧胆酸钠和司盘80,可以形成品质优异的拉呋替丁脂质体,再将脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。与现有制剂相比,本发明的制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用度,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用,疗效更显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体固体制剂及其制法,具体涉及一种拉呋替丁脂质体及其固体制剂和制法,属于医药技术领域。
背景技术
拉呋替丁,其化学名称为:(+/-)-2-[(2-呋喃基甲基)亚硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺,分子式:C22H29N3O4S,分子量:431.55,结构式为:
拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种抗溃疡药,该产品为强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂,具有独特的胃保护作用。已于2000年4月在日本上市。拉夫替丁为第二代H2受体拮抗剂,主要用于治疗消化性溃疡,可减少胃酸的基础分泌量,抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌。相比其它同类药物(如西咪替丁和法莫替丁),拉呋替丁对H2受体的阻断作用更有效、持久,所以具有抗胃酸分泌作用更加持续的优点。
拉呋替丁的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是,供口服用药的拉呋替丁化合物的形式应可提供高生物利用度,以使拉呋替丁进入血液的吸收达到最大化,而保留在胃肠道中的拉呋替丁的量达到最小化。
目前国内外上市销售的拉呋替丁制剂主要有片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂,但是上述制剂毒副作用较明显,长期放置稳定性不高,影响了临床应用。
因此,找到一种形成拉呋替丁稳定的固体制剂的制备方法是非常必须的。
专利文献CN101305986A公开了一种拉呋替丁片剂及其制备方法,是将拉呋替丁和适宜的附加剂制成可以口服的片剂产品;专利文献CN101919817A公开了一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物,采用骨架材料、助漂剂、起泡剂和润滑剂等组成的混合物为附加剂,采用干法制粒和粉末直接混合压片制备而成。然而上述方法制备的拉呋替丁制剂,虽然筛选了特定的辅料进行制备,具有一定得优点;但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高,且药品的长期稳定性不理想,不利于长期存放。
脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂,属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体,具有诸多优点:如脂质体既能包封脂溶性药物,又能包封水溶性药物;减轻变态反应和免疫反应;延缓释放,降低体内消除速度;能有效地保护被包裹药物,提高生物利用度;改变药物在体内的分布,并能靶向性释药,能降低药物的毒副作用;适合多途径给药等。
普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中,这种微粒具有类细胞结构,进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
如果能将拉呋替丁制成脂质体,则有望克服现有的拉呋替丁制剂存在的一系列问题,提高药物的溶解性和稳定性,延长药物在体内的保留时间,提高生物利用度,降低毒副作用,改进治疗速度和治疗效果。
不过,制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关,而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关,因此,选择什么样的成分形成具有良好品质的拉呋替丁脂质体是亟待解决的课题。
申请人通过大量的实验发现,采用特定赋形剂和拉呋替丁制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题,同时提高了药物的溶出度,延缓释放,增加了药物在体内的保留时间。
发明内容
本发明的目的是研制一种包含拉呋替丁的稳定的药物组合物。本发明人经过长期认真的研究,意想不到的发现将靶向给药系统的一种脂质体应用于含有拉呋替丁的固体制剂中,通过选择特定成分和含量的赋形剂的组合,不仅可以增强主药的靶向性还可以提高制剂药效和生物利用度,同时大大地提高了制剂中活性成分的稳定性,取到了预料不到的技术效果。
本发明的目的之一是提供一种拉呋替丁脂质体制剂。
本发明人经过锐意研究发现,通过选用特定重量配比的拉呋替丁、二棕榈酰磷脂酰甘油、去氧胆酸钠和司盘80,可以形成品质优异的拉呋替丁脂质体,再将脂质体以本领要的常规制剂方法制成固体制剂,从而完成本发明。
在本发明的拉呋替丁脂质体中,相对于1重量份的拉呋替丁而言,二棕榈酰磷脂酰甘油的用量为10-30重量份。如果二棕榈酰磷脂酰甘油的用量低于10重量份,会有大量游离的拉呋替丁未被包封,脂质体的载药量低,稳定性也会下降;反之,如果二棕榈酰磷脂酰甘油的用量高于30重量份,则作为药物活性成分的拉呋替丁的包封率下降。
在本发明的拉呋替丁脂质体中,去氧胆酸钠和司盘80用于调节脂质体的膜稳定性。
去氧胆酸钠是一种双亲性分子,与二棕榈酰磷脂酰甘油相结合,阻止其凝聚成晶体结构。去氧胆酸钠掺入二棕榈酰磷脂酰甘油双层膜中,类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时,去氧胆酸钠可以使膜减少有序排列,增加流动性;当高于相变温度时,去氧胆酸钠可以增加膜的有序排列,从而降低膜的流动性。去氧胆酸钠能使脂质体双分子层膜固化,从而减少自由基的生成,降低氧化水平,使脂质体稳定性显著增强。
研究表明,脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高,生物利用度越高。因此,本发明的拉呋替丁脂质体的稳定性高,是导致药物生物利用度高的因素之一。
此外,本发明人研究发现,在本发明的拉呋替丁脂质体中,相对于1重量份的拉呋替丁而言,二棕榈酰磷脂酰甘油的用量为10-30重量份,去氧胆酸钠为10-40重量份时,所形成的拉呋替丁脂质体的包封率高。
在本发明的拉呋替丁脂质体中,使用司盘80来进一步改变脂质体膜的稳定性和包封率。司盘80是一种非离子表面活性剂,当用于二棕榈酰磷脂酰甘油双层膜中时,不仅能进一步提高拉呋替丁的溶解性,从而提高包封率;而且能提高该双层膜之间的化学能,从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性,进而提高拉呋替丁的稳定性。
在本发明的拉呋替丁脂质体中,相对于1重量份的拉呋替丁而言,司盘80的用量为1-20重量份。如果司盘80的用量低于1重量份,则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够,反之,如果司盘80的用量高于20重量份,则由于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。
在本发明的拉呋替丁脂质体中,通过适量配比的去氧胆酸钠和司盘80对二棕榈酰磷脂酰甘油膜结构的协同调节促进作用,能形成包封率高、稳定性高的拉呋替丁脂质体,其缓释效果好,生物利用度高。
本发明人经过长期认真的研究,经过大量的筛选试验,发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%的加速试验下,稳定性和包封率不佳。本发明人出乎意料的发现二棕榈酰磷脂酰甘油、去氧胆酸钠和司盘80三种材料的组合,解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题,获得了意想不到的制剂效果,从而提供了质量优良的脂质体。
具体地,本发明提供一种拉呋替丁脂质体,主要是由基于重量份计的以下成分制成:
优选地,二棕榈酰磷脂酰甘油与去氧胆酸钠的重量之比为1:1~4:1。
进一步优选地,本发明提供的拉呋替丁脂质体主要由以下重量配比的成分制成:
具体地:二棕榈酰磷脂酰甘油与去氧胆酸钠的重量之比为1:1~2:1。
本发明的另一目的是提供一种拉呋替丁脂质体的制备方法,该方法包括以下步骤:
(a)将拉呋替丁、二棕榈酰磷脂酰甘油、去氧胆酸钠和司盘80溶解于有机溶剂中,搅拌使其溶解;
(b)将上述溶液置于茄形瓶中,约40-55℃下水浴减压除去有机溶剂,在瓶壁上形成均匀透明薄膜;
(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液,继续在45℃水浴常压旋转,使薄膜溶胀水合;
(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜,然后取出融化,反复冻融三次,喷雾干燥制得拉呋替丁脂质体粉末。
在本发明拉呋替丁脂质体制备方法的一个优选的实施方案中,步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种,优选为甲醇;
在本发明拉呋替丁脂质体制备方法的一个优选的实施方案中,步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为6.2的醋酸盐缓冲液。
通过上述方法,能制备颗粒小且粒径分布均匀的拉呋替丁脂质体,其包封率高,稳定性高,不易泄漏,生物利用度高。
研究发现,脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素,脂质体的粒径越小,体内停留时间越长。通过本发明方法制备的拉呋替丁脂质体颗粒小,粒径大小分布均匀,这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。
本发明的目的之一是提供一种含拉呋替丁脂质体的固体制剂,同样具有良好的生物利用度。
本发明提供的拉呋替丁脂质体固体制剂,其中,单位剂量的拉呋替丁脂质体固体制剂的规格为5mg和10mg。
本发明所述含拉呋替丁脂质体的固体制剂,由上述所述的拉呋替丁脂质体和药学上可接受的其他赋形剂组成。
本发明上述所述的拉呋替丁固体制剂,其中所述的辅料没有特别限制,可以为药剂学中常用的固体制剂的药用赋形剂。
各种药用赋形剂的用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择,这在本领域技术人员的能力范围内。
作为具体的实施,具体由按重量份的下列组分制成:
基于1重量份的拉呋替丁而言,填充剂20-44份、崩解剂2-8份、粘合剂1-2份、矫味剂0-0.5份和润滑剂0.5-2份。
在本发明拉呋替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,所述填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精和蔗糖中的一种或几种,优选为淀粉、乳糖、微晶纤维素和糊精。
在本发明拉呋替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、枸橼酸、交联聚维酮的一种或几种,优选低取代羟丙纤维素。
在本发明拉呋替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,所述粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或几种,优选为阿拉伯胶。
在本发明拉呋替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,矫味剂选自橘子香精、安赛蜜、阿斯巴甜中的一种,优选为橘子香精。
在本发明拉呋替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种,优选为聚乙二醇4000。
在本发明拉呋替丁脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,粘合剂溶液为30%的乙醇溶液。
本发明提供的拉呋替丁脂质体固体制剂是口服制剂,包括片剂、胶囊剂、分散片和颗粒剂。
在实践中,考虑到药物的有效剂量和用药的便利性,在本发明的拉呋替丁脂质体固体制剂的优选实施方案中,制剂的规格为每单位制剂拉呋替丁为5mg或10mg。
本发明的再一目的是提供上述一种拉呋替丁脂质体固体制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
(e)将拉呋替丁脂质体粉末和填充剂、崩解剂、矫味剂和粘合剂混合,过筛混合均匀,加入润湿剂制备软材,过筛制粒,干燥;
(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀,过筛整粒;
(g)压片、填充胶囊或装袋,制得拉呋替丁脂质体固体制剂。
与现有制剂技术相比,本发明提供的拉呋替丁脂质体固体制剂大大提高了制剂溶出性、稳定性和生物利用度;减少了毒副作用,提高制剂产品质量,提高治疗效果
本发明先通过活性成分拉呋替丁与二棕榈酰磷脂酰甘油、去氧胆酸钠和司盘80的特定重量的组合制备成脂质体,再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂产品质量高,粒径均匀,稳定性高,包封率高,药物在血液循环中保留时间长,疗效显著;所用辅料简单廉价,污染小。
本发明提供的拉呋替丁脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量,设备简单,易于操作,极有利于工业化大生产。
在本文中,如果没有特别地说明,含量或用量都以重量计。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1是拉呋替丁脂质体固体制剂的释放曲线。
其中:
具体实施方式
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的,并不应理解为对本发明的限制。
实施例1拉呋替丁脂质体片的制备
采用以下生产工艺制备拉呋替丁脂质体片:
(1)将5g拉呋替丁、125g二棕榈酰磷脂酰甘油、125g去氧胆酸钠和50g司盘80溶解于2000ml甲醇中,搅拌使其溶解;
(2)将上述溶液置于茄形瓶中,45℃水浴减压除去甲醇,在瓶壁上形成均匀透明薄膜;
(3)向茄形瓶中加入2000ml pH值为6.2的醋酸盐缓冲液,继续在45℃水浴常压旋转,使薄膜溶胀水合;
(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜,然后取出融化,反复冻融三次,喷雾干燥制得拉呋替丁脂质体粉末。
(5)将拉呋替丁脂质体粉末和100g淀粉、100g糊精、20g低取代羟丙纤维素、10g阿拉伯胶混合,过80目筛混合均匀,加入80ml30%的乙醇溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(6)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀,过筛整粒;
(7)压片,制得1000片拉呋替丁脂质体片。
实施例2拉呋替丁脂质体胶囊的制备
采用以下生产工艺制备拉呋替丁脂质体胶囊:
(1)将10g拉呋替丁、300g二棕榈酰磷脂酰甘油、150g去氧胆酸钠和80g司盘80溶解于2000ml甲醇中,搅拌使其溶解;
(2)将上述溶液置于茄形瓶中,45℃水浴减压除去甲醇,在瓶壁上形成均匀透明薄膜;
(3)向茄形瓶中加入2000ml pH值为6.2的醋酸盐缓冲液,继续在45℃水浴常压旋转,使薄膜溶胀水合;
(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜,然后取出融化,反复冻融三次,喷雾干燥制得拉呋替丁脂质体粉末。
(5)将拉呋替丁脂质体粉末和200g淀粉、200g糊精、40g低取代羟丙纤维素、10g阿拉伯胶混合,过80目筛混合均匀,加入120ml30%的乙醇溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(6)将干颗粒和10g聚乙二醇4000混合均匀,过筛整粒;
(7)填充胶囊,制得1000粒拉呋替丁脂质体胶囊。
实施例3拉呋替丁脂质体分散片的制备
采用以下生产工艺制备拉呋替丁脂质体分散片:
(1)将5g拉呋替丁、150g二棕榈酰磷脂酰甘油、100g去氧胆酸钠和100g司盘80溶解于2000ml甲醇中,搅拌使其溶解;
(2)将上述溶液置于茄形瓶中,45℃水浴减压除去甲醇,在瓶壁上形成均匀透明薄膜;
(3)向茄形瓶中加入2000ml pH值为6.2的醋酸盐缓冲液,继续在45℃水浴常压旋转,使薄膜溶胀水合;
(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜,然后取出融化,反复冻融三次,喷雾干燥制得拉呋替丁脂质体粉末。
(5)将拉呋替丁脂质体粉末和20g淀粉、200g微晶纤维素、40g低取代羟丙纤维素、10g阿拉伯胶混合,过80目筛混合均匀,加入100ml30%的乙醇溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(6)将干颗粒和10g聚乙二醇4000混合均匀,过筛整粒;
(7)压片,制得1000片拉呋替丁脂质体分散片。
实施例4拉呋替丁脂质体颗粒剂的制备
采用以下生产工艺制备拉呋替丁脂质体颗粒:
(1)将10g拉呋替丁、200g二棕榈酰磷脂酰甘油、50g去氧胆酸钠和150g司盘80溶解于1000ml甲醇中,搅拌使其溶解;
(2)将上述溶液置于茄形瓶中,45℃水浴减压除去甲醇,在瓶壁上形成均匀透明薄膜;
(3)向茄形瓶中加入1000ml pH值为6.2的醋酸盐缓冲液,继续在45℃水浴常压旋转,使薄膜溶胀水合;
(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜,然后取出融化,反复冻融三次,喷雾干燥制得拉呋替丁脂质体粉末。
(5)将拉呋替丁脂质体粉末和100g淀粉、100g糊精、20g低取代羟丙纤维素、10g阿拉伯胶混合,过80目筛混合均匀,加入80ml30%的乙醇溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(6)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀,喷入5g橘子香精,过筛整粒;
(7)装袋,制得1000袋拉呋替丁脂质体颗粒。
对比例1-4
采用与分别与实施例1-4中相同的生产工艺,将如下表1中所示的对比例1-4中的成分分别制成拉呋替丁脂质体片剂、胶囊剂、分散片和颗粒剂:
表1对比例1-4中所用成分
其中,“/”表示未使用。
对比例1制备脂质体的成分根据CN101953773A的实施例
试验例1脂质体的考察
将实施例1-4和对比例1-4中步骤(4)所制备的脂质体固体样品进行质量考察,主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。
其中,脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。
包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定,该方法操作步骤为:用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来,利用吐温80破坏脂质体双分子层,使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率,由公式Q渗%=(W包-W贮)/W包×100%计算渗漏率。
结果示于下表2中。
表2脂质体考察结果
由表2可知,本发明实施例1-4中所得拉呋替丁脂质体形态规则,粒径大小均一,平均粒径小,包封率较高,渗漏率低;而对比例1-4中所得拉呋替丁脂质体形态不规则,平均粒径大,包封率低,渗漏率高。
具体而言,即使在采用同样的生产工艺时,与对比例1、2相比,实施例1、2中所得脂质体外观规则,平均粒径小,包封率高,渗漏低。这表明,当使用本发明所用成分以外的成分时,所得拉呋替丁脂质体的品质明显劣于本发明。
具体而言,即使在采用同样的生产工艺时,与对比例3、4相比,实施例3、4中所得脂质体外观规则,平均粒径小,包封率高,渗漏低。这表明,当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时,所得拉呋替丁脂质体的品质明显劣于本发明。
试验例2稳定性和溶出度考察
将实施例1-4和对比例1-4,在高温40℃、相对湿度75%的条件下6个月,进行加速试验考察,结果示于下表3中。
表3加速试验结果
由表3可知,对比例制剂的样品溶出度低,加速6月时含量降低明显,有关物质含量升高;而本发明实施例制备的样品溶出度高,加速6月后含量和有关物质均无明显变化。充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。
试验例3释放度试验考察
将实施例1-4和对比例1-4中所制备的拉呋替丁脂质体固体制剂样品进行了释放度考察。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定样品中的第一法进行,并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线。
本试验中取样时间点为:2、4、8、12、16小时,结果见附图1。
其中,曲线1表示实施例1拉呋替丁释放曲线;曲线2表示实施例2拉呋替丁释放曲线;曲线3表示实施例3拉呋替丁释放曲线;曲线4表示施例4拉呋替丁释放曲线;曲线5表示对比例1拉呋替丁释放曲线;曲线6表示对比例2拉呋替丁释放曲线;曲线7表示对比例3拉呋替丁释放曲线;曲线8表示对比例4拉呋替丁释放曲线。
由图1可知,本发明样品的拉呋替丁释放效果优于对比例。
这表明,本发明的拉呋替丁脂质体固体制剂的稳定性和体外释放度优于对比例,改进了稳定性和释放效果。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知,本发明的拉呋替丁脂质体固体制剂具有良好的外观,颗粒小,粒径均匀,包封率高,稳定性高,渗漏率低,在体内的停留时间长,生物利用度高,具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换,这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献,在此全文引入作为参考。
Claims (7)
3.一种含拉呋替丁脂质体的固体制剂,其特征在于由权利要求1或2所述的拉呋替丁脂质体和药学上可接受的其他赋形剂组成。
4.根据权利要求3所述的固体制剂,其特征在于选自片剂、胶囊剂和颗粒剂。
5.根据权利要求3所述的固体制剂,其特征在于选自分散片。
6.根据权利要求3-5之一所述的固体制剂,其特征在于药学上可接受的其他赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂。
7.一种制备权利要求6的拉呋替丁脂质体固体制剂的方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
(e)将拉呋替丁脂质体粉末和填充剂、崩解剂、矫味剂和粘合剂混合,过筛混合均匀,加入润湿剂制备软材,过筛制粒,干燥;
(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀,过筛整粒;
(g)压片、填充胶囊或装袋,制得拉呋替丁脂质体固体制剂。
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