CN103040750B - 阿戈美拉汀脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿戈美拉汀脂质体固体制剂及其制法，通过选用特定重量配比的阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇，制成品质优异的阿戈美拉汀脂质体，再将阿戈美拉汀脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明制得的阿戈美拉汀脂质体固体制剂具有包封率高、渗漏率低、粒径均匀，并大幅度提高了制剂的稳定性和可重现性，延缓了药物释放，提高了制剂的产品质量和生物利用度，减少了有关物质，降低了毒副作用。

Description

阿戈美拉汀脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂及其制法，具体涉及一种阿戈美拉汀脂质体固体制剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。

抑郁症至少有10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（major depression），人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。

阿戈美拉汀，一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺（5-HT）2C受体拮抗剂，是首个褪黑素类抗抑郁药，其为抑郁症治疗领域新的突破，疗效好、副作用小。

阿戈美拉汀（Agomelatine）为白色或类白色结晶性粉末，化学名称为：N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，分子式C₁₅H₁₇NO₂，分子量：243.3，结构式为：

阿戈美拉汀在四氢呋喃、乙醇、醋酐和甲醇中易溶，在冰醋酸、乙腈、乙酸乙酯和丙酮中溶解，在二氯甲烷中微溶，在甲苯中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液、1mol/L盐酸溶液、1mol/L氢氧化钠、水和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中几乎不溶。增加药物溶出的方法有很多（固体分散体技术、纳米技术、辅料加入表面活性剂方法、超微粉技术、微粉化技术等等），但值得注意的是通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低，并且在同一个体内以及在不同个体之间的生物差异性相当大。因此，选择合适的方法制备出溶出度合格的均一释放制剂，需要科研人员通过创造性的研究。

欧洲专利说明书EP0447285和EP1564202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备和在治疗中的用途。WO2007116136A1公开了一种用于制造治疗广泛性焦虑症的药物的药物组合物，该药物组合物包含阿戈美拉汀或其水合物、晶体形式和可药用酸或碱的加成盐中的一种，和可药用赋形剂。专利CN101991559A公开了一种阿戈美拉汀胶囊药物组合物制剂及其制备方法；其特征在于制成1000粒的配方组成如下：阿戈美拉汀15-30g、甘露醇70-140g、微粉硅胶0.5-1g、10%预胶化淀粉溶液适量。CN102218050公开一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀和辅料组成，其中原料阿戈美拉汀是微粉化的阿戈美拉汀。

CN1287780C公开了包含阿戈美拉汀的可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀，和由干燥的乳糖颗粒状淀粉所组成的颗粒，其中乳糖、淀粉的比为90/10至25/75。CN1981752公开了阿戈美拉汀的包衣的固体可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀和使得可获得可在口中分散的制剂的赋形剂的中心核或中心层。以上两个专利都是采用主要是采用直接压片方法制备口腔崩解片，这种口腔崩解片可能提高阿戈美拉汀在人体的生物利用度，但是要在口腔中直接崩解释放，有可能导致药物的不良口感，降低患者适应性。

CN101152143公开了包含阿戈美拉汀，和药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋形剂相结合的固体药物组合物。在研究过程中我们发现，这类非离子型亲水表面活性剂，价格较为昂贵，而且一般药用级别的产品均来自国外，不易购得。

中国CN101919800A、CN101836966A公开了包含阿戈美拉汀口腔崩解片或分散片，上述专利文献是按照口腔崩解片或分散片的质量要求进行制备制剂，但抑郁症不属于急症，不需要采用口腔崩解片或分散片这种造价昂贵的剂型。中国专利CN101048791A公开了阿戈美拉汀药物组合物及其工艺，该专利中将阿戈美拉汀过100目筛后与药用辅料混合制备成口服制剂，说明书中通过有关物质和溶出度的研究，确定制剂处方，但并没有公开溶出度的检测方法，该溶出度结果有待商榷。

CN101206200A公开了一种分离分析阿戈美拉汀中间体及其终产品的HPLC方法，用该方法可以快速有效的分离分析阿戈美拉汀中间体及其终产品。邹巧根等，阿戈美拉汀原料及其胶囊有关物质检查方法的研究，《南京晓庄学院学报，2011年06期，第45-49页，何学军等,RP-HPLC测定阿戈美拉汀原料药的含量，《华西药学杂志》，2010年02期，第204-205页，公开了阿戈美拉汀的检测方法。

阿戈美拉汀经过光照(4500lx)、酸、碱和高温等因素影响后，形成的杂质主要为阿戈美拉汀N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺、2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈、(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈和2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐。因此在制药过程中应该避免阿戈美拉汀形成杂质以减少其毒副作用。

上述专利文献公开的阿戈美拉汀制剂在药物溶出、稳定性、均匀性和生物利用度方面的缺点都没有得到基本上的改善。本发明采用脂质体技术，将阿戈美拉汀包裹在脂质体中，彻底改变了阿戈美拉汀的药学性质，制备出质量均匀重现性好的阿戈美拉汀制剂，提高了生物利用度及其长期稳定性。

脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内会被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，从而改变其包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体的稳定性是长期以来限制脂质体广泛应用的重要问题，脂质体普遍存在容易聚集、融合，导致包封药物泄漏，因此在工业上制备符合稳定性要求的药物脂质体实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物脂质体方面面临各种困难，所有这些绝非现有的理论可以预期解决的，需要克服许多难题。因此需要想方设法地寻找优化的脂质体处方，以获得稳定性优良的脂质体，以满足对阿戈美拉汀优异制剂的需求。

发明内容

为了提高阿戈美拉汀的稳定性，缓释效果，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对阿戈美拉汀脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和阿戈美拉汀制成的脂质体固体制剂有效的克服了普通固体制剂稳定性差的问题，同时提高了药物的生物利用度、降低了毒副作用、增加了缓释效果，经验证本发明的阿戈美拉汀脂质体固体制剂重现性好，在一个体内以及在不同个体之间的均匀性非常好，生物利用度高，阿戈美拉汀保持稳定。

为了形成品质优良的阿戈美拉汀脂质体固体制剂，首要的是寻找能与阿戈美拉汀良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的阿戈美拉汀脂质体，同时还要寻找能与阿戈美拉汀脂质体形成优异固体制剂的适用药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行了大量研究和试验，发现特定重量配比的阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇能制成稳定的阿戈美拉汀脂质体，其中，作为药物活性成分的阿戈美拉汀的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的阿戈美拉汀在体循环中的保留时间显著延长，缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度（溶出度）提高，药物性质稳定，疗效明显提高，减少了给药次数，提高了患者服药的顺应性，并且在同一个体内以及在不同个体之间的差异性不明显。

本发明的目的之一，提供一种阿戈美拉汀脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

阿戈美拉汀                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺      5-20份

大豆甾醇                  1-3份

条件为：大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比为1:4-1:8，优选为大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比为1:6。

作为优选的具体实施方式，本发明的阿戈美拉汀脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

阿戈美拉汀                 1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺       9-15份

大豆甾醇                   1.5-2.5份。

作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂，包括蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆甾醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)单硬脂酰磷脂酰乙醇胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、胆固醇、胆固醇乙脂、谷载醇、牛胆酸钠、十八胺、磷脂酸、和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二软酯酰胆磷脂-聚乙二醇2000、氢化大豆磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000、二油酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000等。

选择膜材料是本发明的关键所在，发明人在应用大量常用的磷脂以及磷脂和胆固醇组合的膜材料来制备阿戈美拉汀脂质体的试验中，发现这样得到的阿戈美拉汀脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%加速试验下，阿戈美拉汀脂质体的稳定性和包封率等不佳，因此应用常规磷脂和或胆固醇的脂质体材料无法得到符合本发明目的的阿戈美拉汀脂质体。

本发明人经过长期认真的研究，在大豆甾醇与大量常用磷脂的组合膜材料中，意外地发现只有二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇的组合，可以最优解决阿戈美拉汀脂质体的稳定性和包封率等问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了品质优良的脂质体。

不受理论限制，可能有形成化学键的原因，本发明人出乎意料地发现了在众多膜材料中，只有二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、大豆甾醇和阿戈美拉汀的组合，具有意想不到的效果，从而获得了稳定性优良的阿戈美拉汀脂质体,其具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶后，脂质体同样保持良好的包封率。

在本发明的阿戈美拉汀脂质体中，相对于1重量份的阿戈美拉汀而言，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的用量为5-20重量份。如果二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的用量低于5重量份，会有大量游离的阿戈美拉汀未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的用量高于20重量份，则作为药物活性成分的阿戈美拉汀的包封率也会有所下降。

在本发明的阿戈美拉汀脂质体中，大豆甾醇用于调节脂质体的膜稳定性。大豆甾醇是一种双亲性分子，与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺相结合，阻止其凝聚成晶体结构。大豆甾醇掺入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺双层，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，大豆甾醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，大豆甾醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。二大豆甾醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

本发明人经过研究发现，当大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比为1:4-1:8时，能形成稳定的阿戈美拉汀脂质体。当大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比大于1:4时，膜稳定性降低，阿戈美拉汀易于渗漏；当大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比小于1:8时，阿戈美拉汀脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的阿戈美拉汀易于释放。此外，研究发现，当大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比为1:4-1:8时，所形成的脂质体细胞毒性也低。

本发明的一个方面，优选地，大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比为1:6时，所形成的阿戈美拉汀脂质体的质量最好。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的阿戈美拉汀脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

此外，本发明人研究发现，在本发明的阿戈美拉汀脂质体中，相对于1重量份的阿戈美拉汀而言，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的用量为9-15重量份，大豆甾醇为1.5-2.5重量份，且当大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比为1:4-1:8优选为1:6时，所形成的阿戈美拉汀脂质体的质量最好。

当使用上述特定量的阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇时，可以得到品质优良的阿戈美拉汀脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高，疗效增加，并减少用药次数。其它非二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇的组合难于解决本发明的技术问题。

本发明的目的之一，提供一种阿戈美拉汀脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

（2）加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；冷冻干燥，制得脂质体固体。

在本发明阿戈美拉汀脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（1）中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、苯甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种，优选体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂。

本发明所述的制备方法中，作为优选，缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液和碳酸盐缓冲溶液中的一种或几种，最优选为pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液。

在本发明阿戈美拉汀脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（2）中所述的冷冻干燥的温度为-40℃。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的阿戈美拉汀脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的阿戈美拉汀脂质体颗粒大小合适，粒径大小分布均匀，这是其在体内释放速度慢、缓释效果好、生物利用度高、可重现性好的因素之一。

本发明的另一个目的是提供一种阿戈美拉汀脂质体固体制剂，其由阿戈美拉汀脂质体和其他药用辅料制成，在本文中，所用术语“其他药用辅料”的意思是指为了制备阿戈美拉汀脂质体固体制剂而使用的除了阿戈美拉汀脂质体以外的药用物料，包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

在本发明阿戈美拉汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种，优选为淀粉和糊精。

在本发明阿戈美拉汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。

在本发明阿戈美拉汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸。

在本发明阿戈美拉汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮K30。

在本发明阿戈美拉汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，其中所述的粘合剂的溶剂为80%的乙醇溶液。

在本发明阿戈美拉汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，其他药用辅料为淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、聚维酮K30和硬脂酸，其中所述聚维酮K30的溶剂为80%的乙醇溶液。

本发明所述的阿戈美拉汀脂质体固体制剂，主要由按重量份的下列组分制成：

在本发明阿戈美拉汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，其中上述阿戈美拉汀脂质体固体制剂的大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比为1:4-1:8，优选为大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比为1:6。

本发明的目的是提供上述阿戈美拉汀脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（一）阿戈美拉汀脂质体的制备：将阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇一起制备成脂质体；

（二）阿戈美拉汀脂质体固体制剂的制备：将脂质体和其他药用辅料混合制备阿戈美拉汀脂质体固体制剂。

其中（二）中所述药用辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂及其组合。

在阿戈美拉汀脂质体固体制剂的制备方法的一个优选实施方式中，步骤（一）阿戈美拉汀脂质体的制备包括以下子步骤：

（1）将阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

（2）加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；冷冻干燥，制得脂质体固体。

其中，步骤（1）中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、苯甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种，优选体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂，步骤（2）中所述的冷冻干燥的温度为-40℃。

步骤（2）中，作为优选，缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液和碳酸盐缓冲溶液中的一种或几种，最优选为pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液。

在阿戈美拉汀脂质体固体制剂制备方法的一个优选实施方式中，步骤（二）阿戈美拉汀脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

（3）将阿戈美拉汀脂质体、填充剂和崩解剂，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液润湿制备软材，过筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片，制得阿戈美拉汀脂质体固体制剂。

本发明制得的阿戈美拉汀脂质体固体制剂，增加了药物在体循环中的保留时间，延缓了阿戈美拉汀的释放，提高了阿戈美拉汀的稳定性和生物利用度，减少了用药的总剂量，减少了给药次数，提高了患者服药顺应性，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，更适于患者使用，在患者之间的均匀性好。本发明制得的阿戈美拉汀脂质体固体制剂，包封率高、渗漏率低、粒径均匀。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是实施例1-2和对比例1-4阿戈美拉汀脂质体固体制剂的血药浓度-时间曲线。

本发明的阿戈美拉汀脂质体固体制剂实施例1-2以及对比例1-4分别在0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h的平均血药浓度与时间的关系曲线。

其中：

具体实施方式

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1阿戈美拉汀脂质体片的制备

处方：（1000片）

制备过程：

（1）将25g阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺225g和大豆甾醇37.5g溶于500mL体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

（2）加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液5000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；-40℃冷冻干燥，制得脂质体固体；

（3）将阿戈美拉汀脂质体固体过80目筛再与淀粉12.5g、糊精75g和羧甲淀粉钠17.5g，一起过筛混合均匀，加入5%的聚维酮K30的80%乙醇溶液50ml润湿制备软材，过24目筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和2.5g硬脂酸混合均匀，过20目筛整粒，压片，制得阿戈美拉汀脂质体固体制剂。

实施例2阿戈美拉汀脂质体片的制备

处方：（1000片）

制备过程：

（1）将25g阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺300g和大豆甾醇50g溶于体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂550ml中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

（2）加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液6000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；-40℃冷冻干燥，制得脂质体固体；

（3）将阿戈美拉汀脂质体固体过80目筛再与淀粉16g、糊精112.5g和羧甲淀粉钠20g，一起过筛混合均匀，加入5%的聚维酮K30的80%乙醇溶液64ml润湿制备软材，过24目筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和3.2g硬脂酸混合均匀，过20目筛整粒，压片，制得阿戈美拉汀脂质体固体制剂。

实施例3阿戈美拉汀脂质体片的制备

处方：（1000片）

制备过程：

（1）将25g阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺375g和大豆甾醇62.5g溶于600ml体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

（2）加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液8000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；-40℃冷冻干燥，制得脂质体固体；

（3）将阿戈美拉汀脂质体固体过80目筛再与淀粉20g、糊精150g和羧甲淀粉钠22.5g，一起过筛混合均匀，加入5%的聚维酮K30的80%乙醇溶液75ml润湿制备软材，过24目筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和3.75g硬脂酸混合均匀，过20目筛整粒，压片，制得阿戈美拉汀脂质体固体制剂。

实施例4阿戈美拉汀脂质体片的制备

处方：（1000片）

制备过程：

（1）将25g阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺250g和大豆甾醇40g溶于体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂550ml中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

（2）加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液6000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；-40℃冷冻干燥，制得脂质体固体；

（3）将阿戈美拉汀脂质体固体过80目筛再与淀粉15g、糊精100g和羧甲淀粉钠20g，一起过筛混合均匀，加入5%的聚维酮K30的80%乙醇溶液60ml润湿制备软材，过24目筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和3g硬脂酸混合均匀，过20目筛整粒，压片，制得阿戈美拉汀脂质体固体制剂。

对比例1-5

为了便于比较，将其他药用辅料固定为优选的淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、聚维酮K30和硬脂酸制成，其中所述聚维酮K30的溶剂为80%的乙醇溶液（这些优选的其他药用辅料是来自大量实验而发现的优异效果），现仅仅例举性给出证实本发明脂质体组合材料具有协同作用效果的部分对比例，但不应理解为对本发明的限制。对比例1-2、5分别采用与实施例中1、2、3相同的生产工艺，按照如下表1中所示处方分别生产1000片阿戈美拉汀脂质体片：

表1对比例1-2中所用成分

成分	对比例1	对比例2	对比例5
				阿戈美拉汀	25g	25g	25g
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺	225g	/	/
				二油酰磷脂酰乙醇胺	/	300g	375g
大豆甾醇	/	50g	/
				胆固醇	37.5g	/	62.5g
淀粉	12.5g	16g	20g
				糊精	75g	112.5g	150g
羧甲淀粉钠	17.5g	20g	22.5g
				聚维酮K30	2.5g	3.2g	3.75g
硬脂酸	2.5g	3.2g	3.75g

其中，“/”表示未使用。

对比例3采用专利文献CN102048719A公开的具体实施例8的片剂处方制成。

对比例4采用专利文献CN102218050A公开的实施例1的工艺制成。

试验例1脂质体的考察

将实施例1-2和对比例1-2、5所制备的脂质体进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。其中，脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值；

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率,由公式Q渗%=（W包-W贮）/W包×100%计算渗漏率。

结果示于下表2中。

表2脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-2中所得阿戈美拉汀脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-2、5中所得阿戈美拉汀脂质体形态不规则，平均粒径分别范围广而不均一，包封率低，渗漏率高。即阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇的组合显著优于对比例1.阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇；对比例2.阿戈美拉汀、二油酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇；对比例3.阿戈美拉汀、二油酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇的组合，取得了意料不到的效果。

另外的实验表明，阿戈美拉汀1份、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺9-15份、大豆甾醇1.5-2.5份，且大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比为1:6是最优选的。

具体而言，由实施例与对比例的结果比较可知，当使用本发明所限定的成分以外的成分时，所得阿戈美拉汀脂质体的品质明显劣于本发明。即使在采用同样的生产工艺以及组份时，当原料用量处于本发明所限定的用量范围之外时，所得阿戈美拉汀脂质体的品质明显劣于本发明。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-2和对比例1-2、5制备的阿戈美拉汀脂质体固体制剂在高温40℃，相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

表3加速试验结果

由表3可知，对比例1-2、5的溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-2中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性，也优于现有技术例如CN102048719A表1-2所公开地稳定性数据。

试验例3血药浓度的测定

将48只大鼠随机分成6组，每组分别灌胃实施例1-2和对比例1-4。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。做出本发明的阿戈美拉汀脂质体固体制剂以及对比例1-4的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图1。

由图1可知，本发明的阿戈美拉汀脂质体固体制剂与对比例中的阿戈美拉汀脂质体固体制剂作比较，缓释效果好，生物利用度高，显著优于对比例1-4的阿戈美拉汀脂质体固体制剂。

上述对比实施例从不同方面证实了本发明实制备的阿戈美拉汀脂质体固体制剂具有优异的制剂学特征，取得了意外的技术效果，解决了制剂学技术问题，揭示了本发明组分之间彼此具有协同作用。

工业实用性

根据上述实施例和对比例的结果可知，本发明的阿戈美拉汀脂质体固体制剂具有良好的外观，粒径均匀，颗粒小，包封率高，稳定性高，渗漏率低，生物利用度高，本发明的阿戈美拉汀脂质体固体制剂均匀性和重现性好，具有很好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，这些说明不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，我们对本发明的技术方案及其实施方式进行许多修饰和替换，因为这些都在本发明的保护范围内，请理解。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (4)

1.一种阿戈美拉汀脂质体，其特征在于由以下重量配比的成分制成：

阿戈美拉汀                1份

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺      9-15份

大豆甾醇                  1.5-2.5份，

条件为：大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比为1:6。

2.权利要求1所述的阿戈美拉汀脂质体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；其中所述有机溶剂是体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂；

(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；-40℃冷冻干燥，制得脂质体固体；其中所述缓冲盐溶液是pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液。

3.一种阿戈美拉汀脂质体固体制剂，其特征在于由重量份的下列组分制成：

其中所述大豆甾醇与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比为1:6，且其中所述聚维酮K30的溶剂为80％的乙醇溶液。

4.一种制备权利要求3所述的阿戈美拉汀脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将阿戈美拉汀、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆甾醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；其中所述有机溶剂是体积比为1：1的叔丁醇和甲醇的混合溶剂；

(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤；-40℃冷冻干燥，制得脂质体固体；其中所述缓冲盐溶液是pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液；

(3)将阿戈美拉汀脂质体、淀粉、糊精和羧甲淀粉钠，过筛混合均匀，加入聚维酮K30的溶液润湿制备软材，过筛制粒，干燥；

(4)将干颗粒和硬脂酸混合均匀，过筛整粒；

(5)压片，制得阿戈美拉汀脂质体固体制剂。