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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Behandlung
von Patienten, die ischämische Symptome
aufweisen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue
Dosierungsformen zur kontrollierten Abgabe eines Prostaglandin-Derivats
wie etwa Limaprost Alfadex. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin
eine Zusammensetzungen eines nanopartikulären Prostaglandin-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, oder Salzen oder Derivaten davon, die eine
effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000
nm im Durchmesser aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft
ebenfalls neue Dosierungsformen zur kontrollierten Abgabe einer
Zusammensetzung eines nanopartikulären Prostaglandin-Derivats,
wie etwa Limaprost oder eines Salzes oder Derivats davon, zur Behandlung
von ischämischen
Symptomen bei einem Patienten.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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A. Hintergrund bezüglich Prostaglandin-Derivaten
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Prostaglandine
(PG) sind in der Zellmembran hergestellte Substanzen, die für das Auslösen einer
biophylaktischen Reaktion auf verschiedene Stimuli verantwortlich
sind. Es wurde festgestellt, dass eine Störung des Gleichgewichts an
PGs im Körper
mit Krankheit in Verbindung steht. Da PGs in Spurenmengen verschiedene
wichtige biologische Wirkungen zeigen, wurden die Synthese und die
biologische Aktivität
natürlicher PGs
und einer großen
Anzahl an PG-Derivaten auf eine therapeutische Verwendung untersucht.
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Prostaglandin
E2 (PGE2) ist das häufigste
und biologisch aktivste der Säuger-PGs;
es zeigt die meisten biologischen Aktivitäten, die für PGs charakteristisch sind,
darunter Vasodilatation, immun-modulatorische Effekte, Kontraktion
oder Relaxation glatter Muskeln, Inhibierung der gastrischen Sekretion
und Inhibierung der Natriumresorption, und es wurde umfangreich
als oxytoxischer Wirkstoff verwendet und zeigt eine schützende Wirkung
auf die Darmschleimhaut.
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Prostaglandin
E1 (PGE1) besitzt viele der gleichen Eigenschaften wie PGE2 und
inhibiert ebenfalls die Aggregation von Blutplättchen. PGE1 ist ein Metabolit
von Dihomogammalinolensäure
(DGLA) und ist ein im Menschen natürlich vorkommendes PG. PGE1
ist ein potenter Vasodilatationswirkstoff, der den peripheren Blutfluss
erhöht.
PGE1 besitzt auch viele andere biologische Wirkungen wie etwa Bronchodilatation
und als Mediator bei Entzündungen.
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Da
PGE2 und PGE1 jedoch chemisch instabil sind, können sie ihre pharmakologischen
Wirkungen nur schlecht aufrechterhalten und es ist schwierig, sie
in der praktischen Verwendung einzusetzen. Hoher Eifer bei der Entwicklung
nativer PGs und ihrer strukturellen Analoga und Derivate für die Humantherapie
bewirkte die Formulierung mehrerer auf PG-Derivaten basierende Arzneimittel,
die inzwischen vertrieben werden. Zum Beispiel ist Limaprost ein
Derivat von PGE1 mit strukturellen Modifikationen, die dazu dienen
sollen, diesem eine verlängerte
Halbwertszeit und eine höhere
Potenz zu verleihen.
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Limaprost
wird unter der registrierten Marke OPALMON
( R ) von Ono Pharmaceutical
Co., Ltd., Japan angeboten. Der chemische Name für OPALMON
( R ) ist (E)-7-{(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(3S,5S)-E-3-hydroxy-5-methyl-1-nonenyl]-5-oxocyclopentyl}-2heptansäure-α-Cyclodextrin-Einschlussverbindung.
OPALMON
( R ) enthält
Limaprost als ein Cyclodextrin-Clathrat (Limaprost), das die molekulare
Formel C
22H
36O
5·αC
36H
60O
30 und
die folgende Strukturformel besitzt:
Limaprost
erscheint als ein weißes
Pulver. Es ist in Wasser frei löslich,
in Ethanol sehr geringfügig
löslich
und in Ethylacetat und Diethylether praktisch unlöslich. Es
ist hygroskopisch.
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OPALMON( R )-Tabletten
sind ein oral zu verabreichendes PGE1-Derivat. Eine typische Dosierung
von Limaprost für
einen Erwachsenen beträgt
15-30 μg
pro Tag in drei getrennten Dosierungen, die als orale Tablette verabreicht
werden.
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Als
modifizierte Form von PGE1 ist Limaprost 10-1000 mal wirksamer als
PGE1 als Inhibitor der Adhäsivität von Blutkörperchen,
in vitro gemessen. Eine intrakoronäre Injektion (100 ng/kg) oder
eine intravenöse Injektion
(3 μg/kg)
in anästhesierten
Hunden bewirkt eine Vasodilatation und einen um 60-80 % erhöhten koronären Blutfluss.
Signifikante blutdrucksenkende Wirkungen wurden bei 100 bis 300 μg/kg oral
in Ratten festgestellt. Limaprost übt starke Effekte auf die Vasodilatation,
den Anstieg des Blutfusses und die Inhibierung der Aggregation von
Blutplättchen
aus, und besitzt damit nachgewiesene klinische Effekte auf verschiedene
ischämische
Symptome wie etwa Geschwüre,
Schmerzen und Kältegefühl, die
mit Thromboangiitis obliterans in Verbindung stehen, wie auch auf
subjektive Symptome (Schmerzen und Taubheit der Unterschenkel) und Gehprobleme,
die mit erworbener Lendenwirbelstenose in Verbindung stehen.
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Die
Tatsache, dass PG-Derivate, vorzugsweise PGE1, den Effekt haben,
den Blutfluss zu erhöhen,
bewirkt, dass man sie bei der Vorbeugung und/oder Behandlung einer
Vielzahl ischämischer
Symptome verwenden kann. Eine Ischämie tritt als Folge einer unzureichenden
Blutzufuhr zu einem Organ auf, für
gewöhnlich aufgrund
einer blockierten Arterie, jedoch nicht immer. Myocardiale Ischämie ist
ein Zwischenzustand bei der Erkrankung koronärer Arterien, während der
das Herzgewebe langsam oder plötzlich
an Sauerstoff und anderen Nährstoffen
verarmt. Letztendlich stirbt das betroffene Herzgewebe ab. Wenn
der Blutfluss zum Herzen völlig
blockiert ist, kann eine Ischämie
zu einem Herzinfarkt führen.
Eine Ischämie
kann auch in den Arterien des Gehirns auftreten, wo Blockaden zu
einem Schlaganfall führen
können.
Etwa 80-85 % aller
Schlaganfälle sind
ischämischer
Natur. Die meisten Blockaden in den cerebralen Arterien sind auf
ein Blutgerinnsel zurückzuführen, oft
in einer Arterie, die durch Ablagerungen verengt ist. Eine Ischämie kann
auch erektile Funktionsstörungen
verursachen durch Blockieren des Zuflusses von sauerstoffreichem
Blut durch die Blutgefäße zum Penis.
Die Verabreichung des Vasodilatators PGE1 oder von Derivaten davon
wurde auch als wirksame Behandlung dieser und anderer ischämischer
Symptome in Betracht gezogen.
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PG-Derivate
sind zum Beispiel in
US-Patent
Nr. 5 690 957 für "Prostaglandin Derivatives" beschrieben. Dieses
Patent beschreibt PGE1-Esterderivate oder Cyclodextrin-Clathrate davon,
Liposom-Formulierungen, die diese enthalten, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die diese enthalten, und Verfahren der Verwendung von PGE1-Derivaten zur Vorbeugung
und Behandlung von Störungen
des peripheren Blutkreislaufs, Decubitis, Hautgeschwüren oder
zur Aufrechterhaltung des Blutflusses nach einer vaskulären Wiederherstellungsoperation.
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PG-Derivate
sind bei der Behandlung von ischämischen
Symptomen von hohem therapeutischem Wert. Da jedoch PG-Derivate,
zum Beispiel Limaprost Alfadex, eine dreimal tägliche orale Verabreichung
erfordern, ist eine strikte Befolgung durch den Patienten ein kritischer
Faktor bei der Wirksamkeit von PG-Derivaten bei der Behandlung ischämischer
Symptomen. Darüber
hinaus erfordert solch eine häufige
Verabreichung oft die Aufsicht durch medizinisches Personal und
trägt zu
den hohen Kosten bei, die mit Behandlungen mit PG-Derivaten, wie
etwa Limaprost Alfadex, in Verbindung stehen. Somit besteht auf
dem Gebiet ein Bedarf an PG-Derivat-Zusammensetzungen, die diese und andere
Probleme überwinden,
die mit deren Verwendung bei der Behandlung ischämischer Symptome in Verbindung
stehen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung zur kontrollierten
Freisetzung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex. Die
vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine nanopartikuläre Formulierung
von Limaprost oder einem Salz oder Derivat davon, die eine verbesserte
Bioverfügbarkeit
besitzt. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung eines nanopartikulären PG-Derivats,
zum Beispiel nanopartikuläres
Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, wie hier im Detail beschrieben
wird. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen
zur kontrollierten Freisetzung, die bei der Anwendung ein PG-Derivat
oder ein nanopartikuläres
PG-Derivat in einer pulsartigen
oder in einer konstanten Freisetzungsweise nullter Ordnung oder
in einer nanopartikulären
Zusammensetzung zur sofortigen Freisetzung mit verbesserter Bioverfügbarkeit
abgeben. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin feste orale
Dosierungsformen, die solch eine Zusammensetzung zur kontrollierten
Freisetzung oder zur sofortigen Freisetzung enthalten.
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B. Hintergrund bezüglich nanopartikulärer Zusammensetzungen
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Nanopartikuläre Zusammensetzungen,
die zuerst in
US-Patent Nr. 5
145 684 ("das '684-Patent") beschrieben wurden,
sind Teilchen, die aus einem schlecht löslichen therapeutischen oder
diagnostischen Wirkstoff bestehen, auf dessen Oberfläche ein
nicht-quervernetzter Oberflächenstabilisator
adsorbiert ist. Das '684-Patent
beschreibt keine nanopartikulären
Zusammensetzungen von Prostaglandinen und Derivaten davon.
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Nanopartikuläre Zusammensetzungen
sind zum Beispiel auch in den
US-Patenten
Nr. 5 298 262 , für "Use of Ionic Cloud
Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization";
5 302 401 , für "Method to Reduce Particle Size Growth
During Lyophilization";
5 318 767 , für "X-Ray Contrast Compositions
Useful in Medical Imaging";
5 326 552 , für "Novel Formulation
For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High
Molecular Weight Non-ionic Surfactants";
5
328 404 , für "Method of X-Ray Imaging
Using Iodinated Aromatic Propanedioates";
5
336 507 , für "Use of Charged Phospholipids
to Reduce Nanoparticle Aggregation";
5
340 564 , für "Formulations Comprising
Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability";
5 346 702 , für "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers
to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization";
5 349 957 , für "Preparation and Magnetic Properties
of Very Small Magnetic-Dextran Particles";
5
352 459 , für "Use of Purified Surface
Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization";
5 399 363 und
5 494 683 , beide für "Surface Modified Anticancer Nanoparticles";
5 401 492 , für "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese
Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents";
5 429 824 , für "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate
Stabilizer";
5 447 710 , für "Method for Making
Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular
Weight Non-ionic Surfactants";
5 451 393 , für "X-Ray Contrast Compositions Useful
in Medical Imaging";
5 466 440 , für "Formulations of Oral
Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination
with Pharmaceutically Acceptable Clays";
5
470 583 , für "Method of Preparing
Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce
Aggregation";
5 472 683 , für "Nanoparticulate Dianostic
Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool
and Lymphatic System Imaging";
5 500 204 , für "Nanoparticulate Diagnostic
Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System
Imaging";
5 518 738 , für "Nanoparticulate NSAID
Formulations";
5 521 218 , für "Nanoparticulate Iododipamide
Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents";
5
525 328 , für "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy
Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System
Imaging";
5 543 133 , für "Process of Preparing
X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles";
5 552 160 , für "Surface Modified NSAID Nanoparticles";
5 560 931 , für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate
Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids";
5
565 188 , für "Polyalkylene Block
Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles";
5 569 448 , für "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant
as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions";
5 571 536 , für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate
Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids";
5
573 749 , für "Nanoparticulate Diagnostic
Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool
and Lymphatic System Imaging",
5 573 750 , für "Diagnostic Imaging
X-Ray Contrast Agents";
5 573 783 , für "Redispersible Nanoparticulate
Film Matrices With Protective Overcoats";
5
580 579 , für "Site-specific Adhesion
Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular
Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers";
5
585 108 , für "Formulations of Oral
Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically
Acceptable Clays";
5 587 143 , für "Butylene Oxide-Ethylene
Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate
Compositions";
5 591 456 , für "Milled Naproxen with
Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer";
5
593 657 , für "Novel Barium Salt
Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers";
5 622 938 , für "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals";
5 628 981 , für "Improved Formulations of Oral Gastointestinal
Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic
Agents";
5 643 552 , für "Nanoparticulate Diagnostic
Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool
and Lymphatic System Imaging";
5 718 388 , für "Continuous Method
of Grinding Pharmaceutical Substances";
5
718 919 , für "Nanoparticles Containing
the (R)-Enantiomer of Ibuprofen";
5 747 001 , für "Aerosols Containing
Beclomethasone Nanoparticle Dispersions";
5
834 025 , für "Reduction of Intravenously
Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological
Reactions";
6 045 829 für "Nanocrystalline Formulations
of Human Immunodeficieny Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface
Stabiizers";
6 068 858 , für "Methods of Making
Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV)
Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers";
6 153 225 , für "Injectable Formulations of Nanoparticulate
Naproxen";
6 165 506 , für "New Solid Dose Form
of Nanoparticulate Naproxen";
6 221 400 , für "Methods of Treating
Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus
(HIV) Protease Inhibitors";
6 264 922 , für "Nebulized Aerosols
Containing Nanoparticle Dispersions";
6 267
989 , für "Methods for Preventing
Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions";
6 270 806 , für "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface
Stabilizers for Nanoparticulate Compositions";
6
316 029 , für "Rapidly Disintegrating
Solid Oral Dosage Form";
6 375 986 , für "Solid Dose Nanoparticulate
Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric
Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate";
6 428 814 , für "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions
Having Cationic Surface Stabilizers";
6
431 478 , für "Small Scale Mill" und
6 432 381 für "Methods for Targeting Drug Delivery
to the Upper and/or Lower Gastointestinal Tract", beschrieben, auf die alle Bezug genommen
wird und deren Inhalt hier spezifisch einbezogen wird. Darüber hinaus
beschreibt die
US-Patentanmeldung
Nr. 20020012675 A1 , veröffentlicht
am 31. Januar 2002 für "Controlled Release
Nanoparticulate Copositions",
nanopartikuläre
Zusammensetzungen und auf diese wird Bezug genommen und deren Inhalt
wird spezifisch hier einbezogen.
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Zusammensetzungen
amorpher kleiner Teilchen sind zum Beispiel in den
US-Patenten
Nr. 4 783 484 , für "Particulate Composition
and Use Thereof as Antimicrobial Agent";
4
826 689 , für "Method for Making
Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds";
4 997 454 , für "Method for Making Uniformly-Sized Particles
From Insoluble Compounds";
5 741 522 , für "Ultrasmall, Non-aggregated
Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within
and Methods" und
5 776 496 , für "Ultrasmall Porous
Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter", beschrieben.
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Weil
Limaprost in Wasser praktisch unlöslich ist, kann eine signifikante
Bioverfügbarkeit
problematisch sein. Es besteht daher auf dem Gebiet ein Bedarf an
nanopartikulären
Limaprost-Formulierungen, die dieses und weitere Probleme, die mit
der Verwendung von Limaprost bei der Behandlung ischämischer
Symptome in Verbindung stehen, überwinden.
Die vorliegende Erfindung erfüllt
diesen Bedarf.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung eines
nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon,
zur Behandlung ischämischer
Symptome. Wie hier beschrieben wird, betrifft die vorliegende Erfindung
außerdem
Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, die solch ein
nanopartikuläres
PG-Derivat umfassen.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft nanopartikuläre Zusammensetzungen, die ein
PG-Derivat, vorzugsweise
Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfassen. Die Zusammensetzungen
umfassen nanopartikuläre
PG-Derivat-Partikel und mindestens einen Oberflächenstabilisator, der auf der
Oberfläche
der PG-Derivat-Partikel adsorbiert ist. Die nanopartikulären PG-Derivat-Partikel
haben eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger
als etwa 2000 nm im Durchmesser.
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Eine
bevorzugte erfindungsgemäße Dosierungsform
ist eine feste Dosierungsform, obwohl jede pharmazeutisch annehmbare
Dosierungsform eingesetzt werden kann.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen,
die ein nanopartikuläres
PG-Derivat umfassen, vorzugsweise Limaprost-Nanopartikel, und mindestens einen Oberflächenstabilisator,
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger wie auch jeglichen erwünschten
Hilfsstoff.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf eine Zusammensetzung
eines nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise nanopartikuläres
Limaprost, die ein verbessertes pharmakokinetisches Profil im Vergleich
zu herkömmlichen
Limaprost-Formulierungen
aufweist.
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Eine
weitere erfindungsgemäße Ausführungsform
richtet sich auf nanopartikuläre
Limaprost-Zusammensetzungen, die eine oder mehrere zusätzliche
Verbindungen umfassen, die bei der Behandlung ischämischer
Symptome nützlich
sind.
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Diese
Erfindung offenbart außerdem
ein Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen nanopartikulären Limaprost-Zusammensetzung.
Solch ein Verfahren umfasst das Inkontaktbringen des nanopartikulären Limaprosts
mit mindestens einem Oberflächenstabilisator über einen
bestimmten Zeitraum und unter Bedingungen, die ausreichen, für eine stabilisierte
nanopartikuläre
Limaprost-Zusammensetzung zu sorgen.
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Die
vorliegende Erfindung richtet sich auch auf Behandlungsverfahren,
die die Behandlung ischämischer
Symptome unter Verwendung der neuen partikulären Limaprost-Zusammensetzungen,
die hier offenbart sind, umfassen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind.
Solche Verfahren umfassen die Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, an ein Subjekt. Weitere Behandlungsverfahren unter Verwendung
der erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen
sind dem Fachmann bekannt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung, die ein PG-Derivat, vorzugsweise
Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise
Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfasst, die bei der
Anwendung ein Plasmaprofil erzeugt, das im Wesentlichen dem Plasmaprofil ähnelt, das
durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen
IR-Dosierungsformen erzeugt wird.
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Herkömmliche
Protokolle mit häufiger
Dosierung, in denen eine Dosierungsform zur sofortigen Freisetzung
(IR) in periodischen Intervallen verabreicht wird, erzeugt ein pulsartiges
Plasmaprofil. In diesem Fall wird eine Spitze der Arzneimittelkonzentration
im Plasma nach der Verabreichung jeder IR-Dosis beobachtet mit Tälern (Bereichen
geringer Arzneimittelkonzentration), die zwischen aufeinander folgenden
Verabreichungszeitpunkten entstehen. Solche Dosierungsprotokolle
(und die sich aus ihnen ergebenden pulsartigen Plasmaprofile) haben
bestimmte pharmakologische und therapeutische Wirkungen, die mit
ihnen assoziiert sind. Zum Beispiel wurde angenommen, dass die Ausschwemmperiode,
die durch das Abfallen der Plasmakon zentration des Wirkstoffs zwischen
Spitzen entsteht, ein Faktor ist, der dazu beiträgt, eine Toleranz der Patienten
gegenüber
verschiedenen Arten von Arzneimitteln zu reduzieren oder zu verhindern.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung, die ein PG-Derivat, vorzugsweise
Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise
Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfasst, die bei der
Anwendung ein Plasmaprofil erzeugt, das die "Spitzen" und 'Täler", die durch die Verabreichung
von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen IR-Dosierungsformen
erzeugt werden, eliminieren, wenn ein derartiges Profil von Vorteil
ist. Diese Art von Profil kann unter Verwendung eines Mechanismus
zur kontrollierten Freisetzung, der eine Abgabe "nullter Ordnung" ermöglicht,
erhalten werden.
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Multipartikuläre modifizierte
Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung ähnlich jenen,
die hier offenbart sind, sind in den
US-Patenten
Nrn. 6 228 398 und
6
730 325 von Devane et al. offenbart und beansprucht, auf
die beide Bezug genommen und deren Inhalt hier einbezogen wird.
Der gesamte relevante Stand der Technik auf diesem Gebiet kann ebenfalls
dort gefunden werden.
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Es
ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Zusammensetzungen zur kontrollierten
Freisetzung bereitzustellen, die bei der Anwendung ein PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost, in einer pulsartigen Weise oder auf eine
Weise nullter Ordnung abgeben.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, die im Wesentlichen
die pharmakologischen und therapeutischen Effekte nachahmt, die
durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommene
IR-Dosierungsformen erzeugt werden.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, die die Entwicklung
einer Toleranz bei Patienten gegenüber einem PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost
Alfadex, oder einem nanopartikulären
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, der Zusammensetzung wesentlich
reduziert oder eliminiert.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, in der in einer
bimodalen Weise ein erster Teil der Zusammensetzung, d.h. ein PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost, sofort nach der Verabreichung freigesetzt
wird und ein zweiter Teil des aktiven Inhaltsstoffs rasch nach einer
anfänglichen
Verzögerungsperiode
freigesetzt wird.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, die Dosierung in Form
abtragbarer Formulierungen, diffusionskontrollierter Formulierungen
oder osmotisch kontrollierter Formulierungen zu formulieren.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, die in der Lage
ist, ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost, auf eine bimodale oder multimodale Weise
freizusetzen, in der ein erster Teil des Wirkstoffs entweder sofort
oder nach einer zeitlichen Verzögerung
freigesetzt wird, um für
einen Puls der Arzneimittelfreisetzung zu sorgen, und ein oder mehrere
weitere Teile des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, oder des
nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, nach einer jeweiligen Verzögerung freigesetzt wird, um
für zusätzliche
Pulse der Arzneimittelfreisetzung über einen Zeitraum von bis
zu vierundzwanzig Stunden zu sorgen.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, feste orale Dosierungsformen
bereitzustellen, die eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung
umfassen, welche ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex,
oder ein nanopartikuläres
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, umfasst.
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Weitere
Ziele der Erfindung umfassen die Bereitstellung einer einmal täglich einzunehmenden
Dosierungsform eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex,
oder eines nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, die bei der Anwendung ein Plasmaprofil
erzeugt, das im Wesentlichen dem Plasmaprofil ähnelt, das durch die Verabreichung
von zwei nacheinander eingenommenen Dosierungsformen zur sofortigen
Freisetzung erzeugt wird, und ein Verfahren zur Behandlung ischämischer
Symptome, das auf der Verabreichung solch einer Dosierungsform beruht.
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Die
obigen Ziele werden durch eine Zusammensetzung zur kontrollierten
Freisetzung verwirklicht, die eine erste Komponente aufweist, welche
eine erste Population eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost
Alfadex, oder eines nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfasst, und eine zweite Komponente
oder Formulierung, welche eine zweite Population eines PG-Derivats,
vorzugsweise von Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, umfasst. Die Inhaltsstoff enthaltenden Teilchen
der zweiten Komponente umfassen außerdem einen Bestandteil zur
modifizierten Freisetzung, der eine Beschichtung zur Freisetzung
oder ein Matrixmaterial zur Freisetzung oder beides umfasst. Im
Anschluss an eine orale Verabreichung gibt die Zusammensetzung bei
der Anwendung ein PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost, auf eine pulsartige Weise oder eine Weise
nullter Ordnung ab.
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Die
vorliegende Erfindung verwendet die Abgabe zur kontrollierten Freisetzung
eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, aus einer festen oralen Dosierungsformulierung, um eine
weniger häufige
Dosierung als früher
zu ermöglichen,
und vorzugsweise eine Einmal-pro-Tag-Verabreichung, wodurch die
Verbraucherfreundlichkeit für
und die Befolgung durch den Patienten ansteigen. Der Mechanismus
der kontrollierten Freisetzung verwendet vorzugsweise abtragbare
Formulierungen, diffusionskontrol lierte Formulierungen und osmotisch
kontrollierte Formulierungen, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Ein
Teil der Gesamtdosis kann sofort freigesetzt werden, um einen raschen
Beginn der Wirkung zu ermöglichen.
Die Erfindung könnte
nützlich
sein, die Befolgung und damit das therapeutische Ergebnis aller
Behandlungen zu verbessern, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex,
oder ein nanopartikuläres
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, erfordern, darunter eine Behandlung ischämischer
Symptome, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Dieser Ansatz würde herkömmliche
Limaprost-Tabletten und -Lösungen,
die zweimal täglich
als Verbundtherapie bei der Behandlung ischämischer Symptome verabreicht
werden, ersetzen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung zur modifizierten
kontrollierten Freisetzung für
die kontrollierte Freisetzung eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost
Alfadex, oder eines nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die
bei der Anwendung ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex,
oder ein nanopartikuläres
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, in einer pulsartigen Weise oder
einer Weise nullten Ordnung freisetzt, vorzugsweise über einen
Zeitraum von bis zu vierundzwanzig Stunden. Die vorliegende Erfindung
betrifft außerdem
feste orale Dosierungsformen, die eine Zusammensetzung zur kontrollierten
Freisetzung enthalten.
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Bevorzugte
Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung sind abtragbare Formulierungen,
diffusionskontrollierte Formulierungen und osmotisch kontrollierte
Formulierungen. Gemäß der Erfindung
kann ein Teil der Gesamtdosis sofort freigesetzt werden, um einen
raschen Beginn der Wirkung zu ermöglichen, wobei der restliche
Teil der Gesamtdosis über
einen verlängerten
Zeitraum freigesetzt wird. Die Erfindung wäre auch nützlich bei der Verbesserung
der Befolgung und damit des therapeutischen Ergebnisses bei allen
Behandlungen, die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex,
oder ein nanopartikuläres
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, erfordern, darunter die Behandlung
ischämischer
Symptome, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
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Sowohl
die vorausgegangene allgemeine Beschreibung als auch die folgende
detaillierte Beschreibung sind exemplarisch und sollen einer weiteren
Erklärung
der Erfindung, wie sie beansprucht wird, dienen. Andere Ziele, Vorteile
und neue Eigenschaften werden sich für den Fachmann sofort aus der
folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ergeben.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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I. Nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen
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Die
vorliegende Erfindung ist auf nanopartikuläre Zusammensetzungen gerichtet,
die ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, umfassen. Die Zusammensetzungen
umfassen ein PG-Derivat und vorzugsweise mindestens einen Oberflächenstabilisator,
der auf der Oberfläche
des Arzneimittels adsorbiert ist. Die PG-Derivat-Partikel haben
eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000
nm im Durchmesser. Mit "effektive
durchschnittliche Teilchengröße" von weniger als
einem spezifischen Wert ist gemeint, dass mindestens 50 % der Partikel
eine Teilchengröße von weniger
als etwa diesem Wert besitzen.
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Wie
aus dem '684-Patent
hervorgeht und in den nachstehenden Beispielen exemplarisch dargelegt wird,
ergibt nicht jede Kombination von Oberflächenstabilisator und Wirkstoff
eine stabile nanopartikuläre
Zusammensetzung. Es wurde überraschend
entdeckt, dass stabile nanopartikuläre Formulierungen eines PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, hergestellt werden können.
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Vorteile
der erfindungsgemäßen nanopartikulären Formulierung
eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt
auf: (1) geringere Größe der Tabletten
oder anderen festen Dosierungsformen; (2) geringere Dosierungen
an Arzneimittel sind erforderlich, um dieselbe pharmakologische
Wirkung im Vergleich zu herkömmlichen
mikrokristallinen Formen von Limaprost zu erhalten; (3) verbesserte
Bioverfügbarkeit
im Vergleich zu herkömmlichen
mikrokristallinen Formen von Limaprost; (4) verbesserte pharmakokinetische
Profile; (5) eine verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit der Limaprost-Zusammensetzungen
im Vergleich zu herkömmlichen
mikrokristallinen Formen desselben Limaprost; und (6) die Limaprost-Zusammensetzungen
können
in Verbindung mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, die bei
der Vorbeugung und Heilung ischämischer
Symptome nützlich
sind.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch nanopartikuläre Zusammensetzungen eines
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, zusammen einem oder mehreren
nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln,
die gemeinschaftlich als Träger
bezeichnet werden. Die Zusammensetzungen können zur parentalen Injektion
(z.B. intravenös,
intramuskulär
oder subkutan), zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form
oder in Form eines Aerosol, vaginal, nasal, rektal, Okular, lokal
(Pulver, Salben und Tropfen), über
den Mund, intrazisternal, intraperitoneal oder zur topischen Anwendung
und ähnlichen
formuliert sein.
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Eine
bevorzugte erfindungsgemäße Dosierungsform
ist eine feste Dosierungsform, obwohl jede pharmazeutisch annehmbare
Dosierungsform eingesetzt werden kann. Exemplarische feste Dosierungsformen umfassen
Tabletten, Kapseln, Portionierungen, Lutschpastillen, Pulver, Pillen
oder Granulate, sind jedoch nicht auf diese beschränkt, und
die feste Dosierungsform kann zum Beispiel eine schnell schmelzende
Dosierungsform, eine Dosierungsform zur kontrollierten Freisetzung,
eine lyophilisierte Dosierungsform, eine Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung,
eine Dosierungsform zur verlängerten
Freisetzung, eine Dosierungsform zur pulsartigen Freisetzung, eine
Dosierungsform zur gemischten sofortigen Freisetzung und kontrollierten
Freisetzung oder eine Kombination davon sein. Eine Formulierung
als feste Dosistablette wird bevorzugt.
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A. Bevorzugte Eigenschaften der nanopartikulären PG-Derivat-Zusammensetzungen
der Erfindung
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1. Verbesserte Bioverfügbarkeit
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Es
ist beabsichtigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, im Vergleich zu früheren
herkömmlichen
Limaprost-Formulierungen eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufweisen und geringere
Dosierungen erfordern.
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2. Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen PG-Derivat-Zusammensetzungen
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Es
ist beabsichtigt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eines
nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, unerwartet überraschende Auflösungsprofile
besitzen. Eine rasche Auflösung
eines verabreichten Wirkstoffs wird bevorzugt, da eine schnellere
Auflösung
im Allgemeinen zu einem schnelleren Beginn der Wirkung und einer
höheren
Bioverfügbarkeit
führen.
Um das Auflösungsprofil
und die Bioverfügbarkeit
des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, zu verbessern, wäre es nützlich,
die Auflösung des
Arzneimittels zu erhöhen,
so dass sie ein Niveau nahe 100 % erreichen kann.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, besitzen ein Auflösungsprofil,
in dem innerhalb von 5 Minuten mindestens etwa 20 % der Zusammensetzung
aufgelöst wird.
In anderen Ausführungsformen
der Erfindung werden mindestens etwa 30 % oder etwa 40 % der Limaprost-Zusammensetzung
innerhalb von etwa 5 Minuten aufgelöst. In noch weiteren Ausführungsformen
der Erfindung werden vorzugsweise mindestens 40 %, etwa 50 %, etwa
60 %, etwa 70 % oder etwa 80 % der Limaprost-Zusammensetzung innerhalb
von etwa 10 Minuten aufgelöst.
Schließlich
werden in einer anderen Ausführungsform
der Erfindung vorzugsweise mindestens etwa 70 %, etwa 80 %, etwa
90 % oder etwa 100 % der Limaprost-Zusammensetzung innerhalb von
etwa 20 Minuten aufgelöst.
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Die
Auflösung
wird vorzugsweise in einem Medium gemessen, in dem ein Unterschied
auftritt. Solch ein Auflösungsmedium
erzeugt zwei sehr unterschiedliche Auflösungskurven für zwei Produkte,
die sehr unterschiedliche Auflösungsprofile
in den Magensäften
aufweisen; d.h. anhand des Auflösungsmediums
ist die in vivo-Auflösung
einer Zusammensetzung vorauszusagen. Ein Beispiel für ein Auflösungsmedium
ist ein wässriges
Medium, das das Tensid Natriumlaurylsulfat zu 0,025 M enthält. Die
Bestimmung der aufgelösten Menge
kann durch Spektrophotometrie erfolgen. Das Verfahren rotierender
Klingen (Europäische
Pharmacopoeia) kann verwendet werden, um die Auflösung zu
messen.
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3. Wiederdispergierbarkeit
der erfindungsgemäßen PG-Derivat-Zusammensetzungen
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Ein
weiteres Merkmal der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eines
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, besteht darin, dass die Zusammensetzungen
wieder eine Dispersion bilden, so dass die effektive durchschnittliche
Teilchengröße der durch
erneutes Dispergieren erhaltenen Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, weniger als etwa 2 μm
beträgt.
Dies ist signifikant, da, wenn nach der Verabreichung die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, nicht wieder eine Dispersion
einer im Wesentlichen nanopartikulären Größe bildeten, würde die
Dosierungsform die Vorzüge
verlieren, die sie durch die Formulierung des PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, in eine nanopartikuläre
Größe erhalten
haben.
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Dies
liegt daran, dass nanopartikuläre
Wirkstoffzusammensetzungen von der geringen Teilchengröße des Wirkstoffs
profitieren; falls der Wirkstoff nicht nach der Verabreichung wieder
eine Dispersion kleiner Teilchengröße bilden, bilden sich "Klumpen" oder agglomerierte
Wirkstoffpartikel aufgrund der extrem hohen freien Oberflächenenergie
des nanopartikulären
Systems und der thermodynamischen Triebkraft zur Erzielung einer
Gesamtreduktion der freien Energie. Mit der Formulie rung solcher
agglomerierter Partikel sinkt die Bioverfügbarkeit der Dosierungsform
weit unter den Wert, der mit der flüssigen Dispersionsform des
nanopartikulären Wirkstoffs
beobachtet wird.
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In
weiteren Ausführungsformen
der Erfindung besitzen die wiederdispergierten erfindungsgemäßen Partikel
eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, eine effektive durchschnittliche
Teilchengröße von weniger
als etwa 1900 nm im Durchmesser, weniger als etwa 1800 nm, weniger
als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500
nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger
als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000
nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als
etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger
als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm,
weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa
100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm, gemessen
durch Lichtbeugungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete
Verfahren.
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4. PG-Derivat-Zusammensetzungen, die gemeinsam
mit anderen Wirkstoffen verwendet werden
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, können zusätzlich eine oder mehrere Verbindungen
umfassen, die bei der Behandlung ischämischer Symptome nützlich sind,
oder die PG-Derivat-Zusammensetzungen können gemeinsam mit solch einer
Verbindung verabreicht werden. Beispiele solcher Verbindungen umfassen
jene, die bei der Behandlung von Thromboangiitis obliterans, Schmerzen
und Taubheit der Unterschenkel, Gehproblemen in Verbindung mit erworbener
Lendenwirbelstenose, myocardialer Ischämie, Schlaganfall, erektilen
Funktionsstörungen,
Störungen
des peripheren Blutkreislaufs oder Decubitis nützlich sind. Solche Verbindungen
sind der Fachwelt bekannt.
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B. Nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen
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Die
Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die Partikel eines PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, und mindestens einen Oberflächenstabilisator
umfassen. Die Oberflächenstabilisatoren
werden vorzugsweise auf oder in Verbindung mit der Oberfläche der
PG-Derivat-Partikel adsorbiert. Oberflächenstabilisatoren, die hierbei
besonders nützlich
sind, haften vorzugsweise physikalisch auf oder assoziieren mit
der Oberfläche
der nanopartikulären
PG-Derivat-Partikel, reagieren jedoch nicht chemisch mit den PG-Derivat-Partikeln
oder sich selbst. Individuell adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators
sind im Wesentlichen frei von intermolekularen Quervernetzungen.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls PG-Derivat-Zusammensetzungen
zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch annehmbaren
Trägern,
Hilfsstoffen oder Vehikeln, die gemeinsam als Träger bezeichnet werden. Die
Zusammensetzungen können
zur parenteralen Injektion (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan),
zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form oder in Form eines Aerosols,
zur vaginalen, nasalen, rektalen, okularen, lokalen (Pulver, Salben
oder Tropfen), über
den Mund, intrazisternalen, intraperitonealen oder topischen Verabreichung
oder ähnlichen
formuliert sein.
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1. Oberflächenstabilisatoren
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Die
Auswahl eines Oberflächenstabilisators
für ein
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, ist nicht trivial und erfordert
umfangreiche Versuche, um eine angestrebte Formulierung zu erhalten.
Demgemäß richtet
sich die vorliegende Erfindung auf die überraschende Entdeckung, dass
nanopartikuläre
Zusammensetzungen eines PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, hergestellt werden können.
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Kombinationen
von mehr als einem Oberflächenstabilisator
können
erfindungsgemäß verwendet
werden. Nützliche
Oberflächenstabilisatoren,
die erfindungsgemäß eingesetzt
werden können,
umfassen bekannte organische und anorganische pharmazeu tische Hilfsstoffe,
sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Solche Hilfsstoffe umfassen
verschiedene Polymere, Oligomere mit geringem Molekulargewicht,
natürliche
Produkte und Tenside. Oberflächenstabilisatoren
umfassen nicht-ionische, anionische, kationische, ionische und zwitterionische
Tenside.
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Repräsentative
Beispiele für
Oberflächenstabilisatoren
umfassen Hydroxypropylmethylcellulose (inzwischen als Hypromellose
bekannt), Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumlaurylsulfat,
Dioctylsulfosuccinat, Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide),
Dextran, Gummi arabicum, Cholesterin, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid,
Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol emulgierendes
Wachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z.B. Macrogolether
wie etwa Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate,
Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäure-Ester
(z.B. die im Handel erhältlichen
Tween(R)-Reagenzien
wie z.B. Tween 20(R) und Tween 80(R) (ICI Speciality Chemicals)); Polyethylenglykole
(z.B. die Carbowachse 3550(R) und 934(R) (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate,
kolloidales Siliziumdioxid, Phosphate, Calciumcarboxymethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hypromellosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat,
Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol-Polymer
mit Ethylenoxid und Formaldehyd (auch als Tyloxapol, Superion und
Triton bekannt), Poloxamere (z.B. Pluronics F68(R) und
F108(R), die Blockcopolymere aus Ethylenoxid
und Propylenoxid sind); Poloxamine (z.B. Tetronic 908(R),
auch als Poloxamin 908(R) bekannt, das ein
tetrafunktionales Blockcopolymer ist, das aus der nacheinander folgenden
Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin stammt
(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508(R) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation),
Triton X-200(R), das ein Alkylarylpolyethersulfat
ist (Rohm und Haas); Crodestas F-110(R),
das ein Gemisch aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat ist (Croda
Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), auch als Olin-10G(R) oder Surfactant 10-G(R) bekannt
(Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40(R) (Croda,
Inc.) und SA9OHCO, das C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 ist (Eastman
Kodak Co.); Decanoyl-N-methylglucamid; n-Deal-β-D-blucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid;
n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid;
n-Dodecyl-β-D-maltosid;
Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid;
N-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid;
n-Nonyl-β-D-glucopyranosid;
Octanoyl-N-methylglucamid;
n-Octyl-β-D-glucopyranosid;
Octyl-β-D-thioglucopyranosid;
PEG-Phospholipid;
PEG-Cholesterin; PEG-Cholesterinderivat; PET-Vitamin A, PEG-Vitamin
E, Lysozym, zufällige
Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, und ähnliche.
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Beispiele
nützlicher
kationischer Oberflächenstabilisatoren
umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Polymere, Biopolymere,
Polysaccharide, Cellulosen, Alginate, Phospholipide und nicht-polymere
Verbindungen, wie etwa zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium,
Anthryulpyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan,
Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid
(PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat.
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Andere
nützliche
kationische Stabilisatoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf
kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quaternäre Ammoniumverbindungen,
wie etwa Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)-ethylammoniumbromid,
Kokosnuss-trimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid
oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid
oder -bromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid
oder -bromid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder
-bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid
oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammoniumchlorid oder
-bromid, N-Alkyl(C12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid,
N-Alkyl(C14-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid,
N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchiorid-monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchiorid,
N-Alkyl- und (C12-14)-Dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid,
Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniumsalze,
Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder
ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid,
N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid-monohydrat, N-Alkyl(C12-14)-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid
und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid,
Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid,
Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-,
C15-, C17-Trimethylammoniumbromide,
Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchiorid
(DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide,
Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid,
Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid
(ALIQUAT 336TM), POLYQUAT 10TM,
Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester
(wie etwa Cholinester der Fettsäuren),
Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen (wie etwa
Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid
oder -chlorid, Halogenidsalze quartärer Polyoxyethylalkylamine,
MIRAPOLTM und ALKAQUATTM (Alkaril
Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie etwa Alkylamine,
Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate
und Vinylpyridin, Aminsalze, wie etwa Laurylaminacetat, Stearylaminacetat,
Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliumsalz, und Aminoxide; Imidazoliniumsalze;
protonierte quartäre
Acrylamide; methylierte quartäre
Polymere, wie etwa Poly-[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid];
und kationisches Guar.
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Solche
beispielhaften kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere
nützliche
kationischen Oberflächenstabilisatoren
sind in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical
and Biologid Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P.
und D. Rubingh (Hrsg.), Cationic Surfactants: Physical Chemistry
(Marcel Dekker, 1991); und J. Richmond, Cationic
Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) beschrieben.
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Nicht-polymere
Oberflächenstabilisatoren
sind jede nicht-polymere Verbindung, wie etwa Benzalkoniumchlorid,
eine Carbonium-Verbindung, eine Phosphonium-Verbindung, eine Oxonium-Verbindung,
eine Halonium-Verbindung,
eine kationische organometallische Verbindung, eine quartäre Phosphor-Verbindung,
eine Pyridinium-Verbindung, eine Anilinium-Verbindung, eine Ammonium-Verbindung,
eine Hydroxylammonium-Verbindung, eine primäre Ammonium-Verbindung, eine
sekundäre
Ammonium-Verbindung, eine tertiäre Ammonium-Verbindung
und quartäre
Ammonium-Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+). Für
Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+) gilt:
- (i) keiner der R1-R4 sind CH3;
- (ii) einer der R1-R4 ist
CH3;
- (iii) drei der R1-R4 sind
CH3;
- (iv) alle der R1-R4 sind
CH3;
- (v) zwei der R1-R4 sind
CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der
R1-R4 ist eine Alkylkette
von sieben Kohlenstoffatomen oder weniger;
- (vi) zwei der R1-R4 sind
CH3, einer von R1-R4 ist C6H5CH2, und einer von
R1-R4 ist eine Alkylkette
von neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr;
- (vii) zwei der R1-R4 sind
CH3 und einer der R1-R4 ist die Gruppe C6H5(CH2)n,
wobei n > 1;
- (viii) zwei der R1-R4 sind
CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der
R1-R4 umfasst mindestens
ein Heteroatom;
- (ix) zwei der R1-R4 sind
CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der
R1-R4 umfasst mindestens
ein Halogen;
- (x) zwei der R1-R4 sind
CH3, einer der R1-R4 ist C6H5CH2, und einer der
R1-R4 umfasst mindestens
ein cyclisches Fragment;
- (xi) zwei der R1-R4 sind
CH3 und einer der R1-R4 ist ein Phenylring; oder
- (xii) zwei der R1-R4 sind
CH3 und zwei der R1-R4 sind rein aliphatische Fragmente.
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Solche
Verbindungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Behenalkoniumchlorid,
Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid,
Laurylalkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetriminiumchlorid,
Cetylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), Distearyldimoniumchlorid
(Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22,
Quaternium-26, Quaternium-18-hectorit, Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid,
Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE(10)-oleyletherphosphat,
Diethanolammonium-POE(3)-oleyletherphosphat, Talg-alkoniumchlorid,
Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat,
Myristalkoniumchlorid, Lauryltrimoniumchlorid, Ethylendiamindihydrochlorid,
Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid,
Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid,
Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit,
Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamin-dihydrofluorid,
Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
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Die
Oberflächenstabilisatoren
sind im Handel erhältlich
und/oder können
mittels der Fachwelt bekannten Methoden hergestellt werden. Die
meisten dieser Oberflächenstabilisatoren
sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und sind im Detail im
Handbook of Pharmaceutical Excipients, gemeinsam veröffentlicht
von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical
Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000)
beschrieben, auf das Bezug genommen und dessen Inhalt hier speziell
einbezogen wird.
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2. Andere pharmazeutische
Hilfsstoffe
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
ebenso ein oder mehrere Bindemittel, Füllmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel,
Süßstoffe,
Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Netzmittel, Trennmittel,
Brausemittel und andere Hilfsstoffe umfassen. Solche Hilfsstoffe
sind auf dem Gebiet bekannt.
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Beispiele
für Füllmittel
sind Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und verschiedene Stärkearten; Beispiele
für Bindemittel
sind verschiedene Cellulosen und quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
mikrokristalline Cellulose, wie etwa Avicel(R) PH101
und Avicel(R) PH102, mikrokristalline Cellulose
und silifizierte mikrokristalline Cellulose (ProSolv SMCCTM).
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Geeignete
Gleitmittel, die auch Mittel umfassen, die auf die Fließfähigkeit
des zu verpressenden Pulvers wirken, sind kolloidales Siliziumdioxid,
wie etwa Aerosil(R) 200, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat
und Silicagel.
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Beispiele
für Süßstoffe
sind jegliche natürlichen
und künstlichen
Süßstoffe,
wie etwa Saccharose, Xylit, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam
und Acesulfam. Beispiele für
Geschmacksstoffe sind Magnasweet(R) (Marke
von MAFCO), Kaugummigeschmack und Fruchtgeschmack, und ähnliche.
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Beispiele
für Konservierungsstoffe
sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und
deren Salze, andere Ester der Parahydroxybenzoesäure wie etwa Butylparaben,
Alkohole wie etwa Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen
wie etwa Phenol, oder quartäre
Verbindungen wie etwa Benzalkoniumchlorid.
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Geeignete
Verdünnungsmittel
umfassen pharmazeutisch annehmbare inerte Füllstoffe wie etwa mikrokristalline
Cellulose, Lactose, zweibasiges Calciumphosphat, Saccharide und/oder
Gemische jeglicher der Vorhergehenden. Beispiele für Verdünnungsmittel
umfassen mikrokristalline Cellulose wie etwa Avicel(R) PH101
und Avicel(R) PH102; Lactose wie etwa Lactosemonohydrat,
wasserfreie Lactose, und Pharmatose(R) DCL21;
zweibasiges Calciumphosphat wie etwa Emcompress(R);
Mannit; Stärke;
Sorbit; Saccharose und Glucose.
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Geeignete
Trennmittel umfassen wenig quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke, Maisstärke und
modifizierte Stärkearten,
Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Natrium-stärkeglycolat und Gemische davon.
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Beispiele
für Brausemittel
sind schäumende
Paare wie etwa organische Säure
und ein Carbonat oder Hydrogencarbonat. Geeignete organische Säuren umfassen
zum Beispiel Zitronen-, Wein-, Äpfel-,
Fumar-, Adipin-, Bernstein- und Alginsäuren und -anhydride und -säuresalze.
Geeignete Carbonate und Hydrogencarbonate umfassen zum Beispiel
Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat,
Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat.
Alternativ dazu kann nur die Natriumhydrogencarbonat-Komponente
des schäumenden
Paars vorliegen.
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3. Nanopartikuläre PG-Derivat-Teilchengröße
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthalten nanopartikuläre
partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, die eine effektive
durchschnittliche Teilchengröße von weniger
als etwa 2000 nm (d.h. 2 μm)
im Durchmesser, weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800
nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger
als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300
nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger
als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800
nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als
etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger
als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm,
weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als
etwa 50 nm aufweisen, wie sie über
Lichtbrechungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren
gemessen wird.
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Unter
einer "effektiven
durchschnittlichen Teilchengröße von weniger
als" einer spezifischen
Menge wird verstanden, dass mindestens 50 % der Partikel eines PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, eine Teilchengröße von weniger als der spezifischen Menge
aufweisen, d.h. weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser, 1900 nm,
1800 nm, usw., wenn sie mittels der oben angeführten Methoden gemessen wird.
Vorzugsweise haben mindestens etwa 70 %, etwa 90 % oder etwa 95
% der Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, eine Teilchengröße von weniger
als dem effektiven Durchschnitt, d.h. weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser,
1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, usw.
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In
der vorliegenden Erfindung ist der Wert für D50 einer Zusammensetzung
eines nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, die Teilchengröße, unterhalb der 50 Gew.-%
der Limaprost-Partikel liegen. In ähnlicher Weise ist der D90-Wert
die Teilchengröße, unterhalb
der 90 Gew.-% der Limaprost-Partikel liegen.
-
4. Konzentration von PG-Derivat
und Oberflächenstabilisatoren
-
Die
relativen Mengen an PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, und einem
oder mehreren Oberflächenstabilisatoren,
können
stark variieren. Die optimale Menge der individuellen Komponenten
kann zum Beispiel von dem bestimmten PG-Derivat, das gewählt wird,
dem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB), dem Schmelzpunkt
und der Oberflächenspannung
der wässrigen
Lösungen
des Stabilisators, usw. abhängen.
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Die
Konzentration des PG-Derivats kann von etwa 99,5 Gew.-% bis etwa
0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% oder von etwa
90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% variieren, basierend auf dem kombinierten
Gesamtgewicht des PG-Derivats und des mindestens einen Oberflächenstabilisators,
ohne dass andere Hilfsstoffe enthalten sind.
-
Die
Konzentration des mindestens einen Oberflächenstabilisators kann von
etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, von etwa 5,0 Gew.-% bis
etwa 99,9 Gew.-% oder von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-% variieren,
basierend auf dem kombinier ten Gesamttrockengewicht des PG-Derivats
und des mindestens einen Oberflächenstabilisators,
ohne dass andere Hilfsstoffe enthalten sind.
-
5. Beispielhafte nanopartikuläre Limaprost-Tablettenformulierungen
-
Mehrere
beispielhafte Limaprost-Tablettenformulierungen sind nachstehend
angegeben. Diese Beispiele dienen nicht dazu, die Ansprüche in irgendeiner
Hinsicht einzuschränken,
sondern stattdessen dazu, exemplarische Tablettenformulierungen
von Limaprost anzubieten, die in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt
werden können.
Solche exemplarischen Tabletten können ebenso ein Beschichtungsmittel
umfassen.
Beispielhafte
nanopartikuläre
Limaprost-Tablettenformulierung #1 |
Komponente | g/kg |
Limaprost | etwa
50 bis etwa 500 |
Hypromellose,
USP | etwa
10 bis etwa 70 |
Natriumdocusat,
USP | etwa
1 bis etwa 10 |
Saccharose,
NF | etwa
100 bis etwa 500 |
Natriumlaurylsulfat,
NF | etwa
1 bis etwa 40 |
Lactosemonohydrat,
NF | etwa
50 bis etwa 400 |
silifizierte
mikrokristalline Cellulose | etwa
50 bis etwa 300 |
Crospovidon,
NF | etwa
20 bis etwa 300 |
Magnesiumstearat,
NF | etwa
0,5 bis etwa 5 |
Beispielhafte
nanopartikuläre
Limaprost-Tablettenformulierung #2 |
Komponente | g/kg |
Limaprost | etwa
100 bis etwa 300 |
Hypromellose,
USP | etwa
30 bis etwa 50 |
Natriumdocusat,
USP | etwa
0,5 bis etwa 10 |
Saccharose,
NF | etwa
100 bis etwa 300 |
Natriumlaurylsulfat,
NF | etwa
1 bis etwa 30 |
Lactosemonohydrat,
NF | etwa
100 bis etwa 300 |
silifizierte
mikrokristalline Cellulose | etwa
50 bis etwa 200 |
Crospovidon,
NF | etwa
50 bis etwa 200 |
Magnesiumstearat,
NF | etwa
0,5 bis etwa 5 |
Beispielhafte
nanopartikuläre
Limaprost-Tablettenformulierung #3 |
Komponente | g/kg |
Limaprost | etwa
200 bis etwa 225 |
Hypromellose,
USP | etwa
42 bis etwa 46 |
Natriumdocusat,
USP | etwa
2 bis etwa 6 |
Saccharose,
NF | etwa
200 bis etwa 225 |
Natriumlaurylsulfat,
NF | etwa
12 bis etwa 18 |
Lactosemonohydrat,
NF | etwa
200 bis etwa 205 |
silifizierte
mikrokristalline Cellulose | etwa
130 bis etwa 135 |
Crospovidon,
NF | etwa
112 bis etwa 118 |
Magnesiumstearat,
NF | etwa
0,5 bis etwa 3 |
Beispielhafte
nanopartikuläre
Limaprost-Tablettenformulierung #4 |
Komponente | g/kg |
Limaprost | etwa
119 bis etwa 224 |
Hypromellose,
USP | etwa
42 bis etwa 46 |
Natriumdocusat,
USP | etwa
2 bis etwa 6 |
Saccharose,
NF | etwa
119 bis etwa 224 |
Natriumlaurylsulfat,
NF | etwa
12 bis etwa 18 |
Lactosemonohydrat,
NF | etwa
119 bis etwa 224 |
silifizierte
mikrokristalline Cellulose | etwa
129 bis etwa 134 |
Crospovidon,
NF | etwa
112 bis etwa 118 |
Magnesiumstearat,
NF | etwa
0,5 bis etwa 3 |
-
C. Verfahren der Herstellung nanopartikulärer PG-Derivat-Zusammensetzungen
-
Die
nanopartikulären
Zusammensetzungen eines PG-Derivats, vorzugweise Limaprost, können unter Verwendung
von zum Beispiel Mahl-, Homogenisierungs-, Fällungs-, Gefrier- oder "Template-Emulsions"-Methoden hergestellt
werden. Beispielhafte Herstellungsverfahren nanopartikulärer Zusammensetzungen
sind in dem '684-Patent beschrieben.
Herstellungsverfahren nanopartikulärer Zusammensetzungen sind
ebenfalls beschrieben in
US-Patent
Nr. 5 518 187 , für "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances";
US-Patent Nr. 5 718 388 ,
für "Continuous Method
of Grinding Pharmaceutical Substances";
US-Patent
Nr. 5 862 999 , für "Method of Grinding
Pharmaceutical Substances";
US-Patent Nr. 5 665 331 ,
für "Co-Microprecipitation
of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers";
US-Patent Nr. 5 662 883 , für "Co-Microprecipitation
of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers";
US-Patent Nr. 5 560 932 , für "Microprecipitation
of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents";
US-Patent
Nr. 5 543 133 , für "Process of Preparing
X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles";
US-Patent Nr. 5 534 270 , für "Method of Preparing
Stable Drug Nanoparticles";
US-Patent Nr. 5 510 118 ,
für "Process of Preparing
Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; und
US-Patent Nr. 5 470 583 , für "Method of Preparing
Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce
Aggregation", auf
die alle Bezug genommen wird und deren Inhalt hier speziell einbezogen
wird.
-
Die
sich ergebenden Zusammensetzungen oder Dispersionen eines nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, können
in festen oder flüssigen
Dosierungsformulierungen eingesetzt werden, wie etwa flüssigen Dispersionen,
Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes, Formulierungen zur kontrollierten
Freisetzung, schnell schmel zenden Formulierungen, lyophilisierten
Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung,
Formulierungen zur verlängerten
Freisetzung, Formulierungen zur pulsartigen Freisetzung, Formulierungen
zur gemischten sofortigen Freisetzung und kontrollierten Freisetzung,
usw.
-
1. Mahlen um nanopartikuläre PG-Derivat-Dispersionen
zu erhalten
-
Das
Mahlen eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, um eine nanopartikuläre Dispersion
zu erhalten, umfasst das Dispergieren der Partikel eines PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, in einem flüssigen Dispersionsmedium, in
dem das PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost, schlecht löslich ist, gefolgt von der
Anwendung mechanischer Mittel in Gegenwart von Reibemitteln, um
die Teilchengröße des PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, auf die gewünschte
effektive durchschnittliche Teilchengröße zu reduzieren. Das Dispersionsmedium
kann zum Beispiel Wasser, Distelöl,
Ethanol, t-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder
Glykol sein. Ein bevorzugtes Dispersionsmedium ist Wasser.
-
Die
Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, können in
Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator in ihre Größe reduziert
werden. Alternativ dazu können
die Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, mit einem
oder mehreren Oberfächenstabilisatoren
nach dem Verreiben in Kontakt gebracht werden. Weitere Verbindungen
wie etwa ein Verdünnungsmittel
können
zu der PG-Derivat-/-Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung
während
des Größenverringerungsprozesses
zugegeben werden. Dispersionen können
kontinuierlich oder in einem Batch-Verfahren hergestellt werden.
-
Es
versteht sich für
einen Fachmann, dass es der Fall sein kann, dass im Anschluss an
das Mahlen nicht alle Partikel oder die gesamte PG-Derivat enthaltende
Materie auf die gewünschte
Größe zerkleinert
sein kann. In solch einem Fall können
die Partikel der gewünschten
Größe abgetrennt
werden und bei der Ausführung
der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
-
2. Fällung um nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen
zu erhalten
-
Ein
weiteres Verfahren der Bildung der gewünschten Zusammensetzung eines
nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, besteht in der Mikrofällung. Dies ist ein Verfahren
der Herstellung stabiler Dispersionen schlecht löslicher Wirkstoffe in Gegenwart
von einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren
und einem oder mehreren die Kolloidstabilität verstärkenden oberflächenaktiven
Mitteln, frei von jeglichen Spuren toxischer Lösungsmittel oder solubilisierter
Schwermetallverunreinigungen. Solch ein Verfahren umfasst zum Beispiel:
(1) das Auflösen
des PG-Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) die Zugabe der
Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung, die mindestens einen
Oberflächenstabilisator
umfasst; und (3) das Fällen
der Formulierung ausn Schritt (2) unter Verwendung eines passenden
Nicht-Lösungsmittels.
Im Anschluss an das Verfahren kann ein Entfernen von gebildetem
Salz, falls vorhanden, mittels Dialyse oder Diafiltration und eine
Konzentration der Dispersion auf herkömmlichem Wege erfolgen.
-
3. Homogenisierung um nanopartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen
zu erhalten
-
Beispielhafte
Homogenisierungsverfahren der Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen
von Wirkstoffen sind in
US-Patent
Nr. 5 510 118 , für "Process of Preparing
Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" beschrieben. Solch
ein Verfahren umfasst das Dispergieren von Partikeln eines PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, in einem flüssigen
Dispersionsmedium, woraufhin die Dispersion einer Homogenisierung
unterzogen wird, um die Teilchengröße eines PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, auf die gewünschte effektive
durchschnittliche Teilchengröße zu reduzieren.
Die Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, können in
ihrer Größe in Gegenwart
von mindestens einem Oberflächenstabilisator
reduziert werden. Alternativ dazu können die Partikel eines PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren
entweder vor oder nach dem Verreiben in Kontakt gebracht werden.
Weitere Verbindungen, wie etwa ein Verdünnungsmittel, können zu
der PG-Derivat-/Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung
entweder vor, während
oder nach dem Größenverringerungsprozess
zugegeben werden. Dispersionen können
kontinuierlich oder in einem Batch-Verfahren hergestellt werden.
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4. Kryogene Verfahrensweisen
um nanopartikuläre
PG-Derivat-Zusammensetzungen zu erhalten
-
Ein
weiteres Verfahren der Bildung der gewünschten Zusammensetzung eines
nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, besteht im Sprühgefrieren in eine Flüssigkeit
(Spray Freezing into Liquid, SFL). Diese Technologie umfasst eine
organische oder organowässrige
Lösung
eines PG-Derivats mit Stabilisatoren, die in eine kryogene Flüssigkeit,
wie etwa flüssigen
Stickstoff, injiziert wird. Die Tröpfchen der PG-Derivat-Lösung gefrieren
in einer Geschwindigkeit, die ausreicht, um das Kristallisieren
und das Teilchenwachstum zu minimieren, wodurch nanostrukturierte
PG-Derivat-Partikel formuliert werden. In Abhängigkeit von der Wahl des Lösungsmittelsystems
und der Verarbeitungsbedingungen können die nanopartikulären PG-Derivat-Partikel eine unterschiedliche
Teilchenmorphologie aufweisen. Im Isolierungsschritt werden der Stickstoff
und das Lösungsmittel
unter Bedingungen entfernt, die eine Agglomeration oder ein Reifen
der PG-Derivat-Partikel verhindern.
-
Als
komplementäre
Technologie zu SFL kann ebenso ultrarasches Gefrieren (URF) verwendet
werden, um entsprechende nanostrukturierte PG-Derivat-Partikel mit
einer enorm vergrößerten Oberfläche zu erzeugen.
URF umfasst, dass eine mit Wasser mischbare, wasserfreie, organische
oder organowässrige
Lösung eines
PG-Derivats mit Stabilisatoren genommen und auf ein kryogenes Substrat
aufgetragen wird. Das Lösungsmittel
wird anschließend
auf Wegen wie etwa durch Lyophilisation oder Gefriertrocknen bei
Atmosphärendruck
entfernt, wobei das sich ergebende nanostrukturierte PG-Derivat
zurückbleibt.
-
5. Emulsionsverfahrensweisen
um nanopartikuläre
PG-Derivat-Zusammensetzungen zu erhalten
-
Ein
weiteres Verfahren der Bildung der gewünschten Zusammensetzung eines
nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, besteht in "Template-Emulsion". "Template-Emulsion" erzeugt nanostrukturierte
PG-Derivat-Partikel mit einer kontrollierten Teilchengrößenverteilung
und der Fähigkeit
zur raschen Auflösung.
Das Verfahren umfasst eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
die zubereitet wird, anschließend
mit einer nicht-wässrigen
Lösung,
welche das PG-Derivat und die Stabilisatoren umfasst, aufgequollen
wird. Die Teilchengrößenverteilung
der PG-Derivat-Partikel ist eine direkte Folge der Größe der Emulsionströpfchen vor dem
Beladen mit dem PG-Derivat, eine Eigenschaft, die in diesem Prozess
kontrolliert und optimiert werden kann. Außerdem wird durch die ausgewählte Verwendung
von Lösungsmitteln
und Stabilisatoren eine Emulsionsstabilität erreicht, ohne oder mit unterdrückter Ostwald-Reifung.
Anschließend
werden das Lösungsmittel und
das Wasser entfernt und die stabilisierten nanostrukturierten PG-Derivat-Partikel
gewonnen. Verschiedene PG-Derivat-Partikelmorphologien
können
durch eine passende Kontrolle der Verarbeitungsbedingungen erzielt
werden.
-
D. Verfahren der Verwendung der erfindungsgemäßen nanopartikulären PG-Derivat-Zusammensetzungen
-
Die
Erfindung stellt ein Verfahren der Erhöhung der Bioverfügbarkeit
eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, in einem Subjekt bereit.
Solch ein Verfahren umfasst eine orale Verabreichung einer effektiven
Menge einer Zusammensetzung, die ein PG-Derivat umfasst, an ein
Subjekt. Die PG-Derivat-Zusammensetzung besitzt nach pharmakokinetischer
Standardpraxis eine Bioverfügbarkeit,
die etwa 50 %, etwa 40 % höher,
etwa 30 % höher,
etwa 20 % oder etwa 10 % höher
höher liegt
als bei einer herkömmlichen
Dosierungsform.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind bei der Behandung ischämischer
Schmerzen nützlich,
darunter Geschwüren,
Schmerzen und Kältegefühl, die
mit Thromboangiitis obliterans einhergehen, Schmerzen und Taubheit
der Unterschenkel, Gehprobleme in Verbindung mit erworbener Lendenwirbelstenose,
myocardiale Ischämie,
Schlaganfall, erektile Funktionsstörungen, Störung des peripheren Blutkreislaufs oder
Decubitis, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
-
Die
erfindungsgemäßen PG-Derivat-Verbindungen
können
einem Subjekt auf jeden herkömmlichen Weg
verabreicht werden, darunter, jedoch nicht beschränkt auf
oral, rektal, Okular, parenteral (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan),
intrazisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, lokal (z.B.
Puder, Salben oder Tropfen), oder als Mund- oder Nasenspray. Wie
hier verwendet, soll der Ausdruck "Subjekt" ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier,
darunter einen Menschen oder ein nicht-menschliches Tier, bedeuten.
Die Ausdrücke "Patient" und "Subjekt" können wechselweise
verwendet werden.
-
Zusammensetzungen,
die zur parenteralen Injektion geeignet sind, können physiologisch annehmbare
sterile wässrige
oder nicht-wässrige
Lösungen,
Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen wie auch sterile Pulver
zur Rekonstitution von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen.
Beispiele geeigneter wässriger
oder nicht-wässriger
Träger,
Verdünnungsmittel,
Lösungsmittel
oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol,
Polyethylenglykol, Glycerin und ähnliche),
geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie etwa Olivenöl) und injizierbare
organische Ester, wie etwa Ethyloleat. Eine geeignete Fluidität kann zum
Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung wie etwa Lecithin,
durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall
von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten
werden.
-
Die
nanopartikulären
PG-Derivat-Zusammensetzungen können
auch Hilfsstoffe enthalten, wie etwa Konservierungs-, Netz-, emulgierende
und dispergierende Mittel. Eine Vermeidung des Wachstums von Mikroorganismen
kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel,
wie etwa Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und ähnliche sichergestellt werden.
Es kann auch erstrebenswert sein, isotonische Mittel wie etwa Zucker,
Natriumchlorid und ähnliche
einzuschließen.
Eine verlängerte
Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die
Verwendung von Mitteln, die die Absorption verzögern, wie etwa Aluminiummonostearat
und Gelatine, bewirkt werden.
-
Feste
Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten,
Pillen, Pulver und Granulate, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. In
solchen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff mit mindestens
einem der Folgenden vermischt. (a) einem oder mehreren inerten Hilfsstoffen
(oder Trägern)
wie etwa Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (b) Füllstoffen
oder Streckmitteln wie etwa Stärkearten,
Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure; (c) Bindemitteln wie etwa
Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
Saccharose und Gummi arabicum; (d) Feuchthaltemitteln wie etwa Glycerin;
(e) Trennmitteln wie etwa Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel-
oder Tapiokastärke,
Alginsäure,
bestimmte komplexe Silicate und Natriumcarbonat; (f) Lösungsverzögerern wie
etwa Paraffin; (g) Absorptionsbeschleunigern wie etwa quartäre Ammonium-Verbindungen;
(h) Netzmitteln wie etwa Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (i)
Adsorptionsmitteln wie etwa Kaolin und Bentonit; und (j) Gleitmitteln
wie etwa Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole,
Natriumlaurylsulfat oder deren Gemischen. Für Kapseln, Tabletten und Pillen
können
die Dosierungsformen auch puffernde Substanzen umfassen.
-
Flüssige Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen,
Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu einem PG-Derivat
können
die flüssigen Dosierungsformen
inerte Verdünnungsmittel
umfassen, wie sie für
gewöhnlich
auf dem Gebiet verwendet werden, wie etwa Wasser und andere Lösungsmittel,
solubilisierende Mittel und Emulgatoren. Beispiele für Emulgatoren
sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat,
Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol,
Dimethylformamid, Öle wie
etwa Baumwollsamenöl,
Erdnussöl,
Maiskeimöl,
Olivenöl,
Rizinusöl
und Sesamöl,
Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole, Fettsäureester
von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und ähnliche.
-
Neben
solchen inerten Verdünnungsmitteln
kann die Zusammensetzung auch Hilfsstoffe umfassen, wie etwa Netzmittel,
emulgierende und suspendierende Mittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe.
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Eine "therapeutisch wirksame
Menge", wie hier
unter Bezug auf eine Dosis eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, verwendet,
soll die Dosierung bedeuten, die für die spezifische pharmakologische
Reaktion sorgt, für
die ein PG-Derivat in einer signifikanten Anzahl von Subjekten,
die solch einer Behandlung bedürfen,
verabreicht wird. Es sei betont, dass eine "therapeutisch wirksame Menge", die einem bestimmten Subjekt
in einem bestimmten Moment verabreicht wird, nicht stets bei der
Behandlung der hier beschriebenen Krankheiten wirksam sein wird,
auch wenn solch eine Dosierung durch den Fachmann als eine "therapeutisch wirksame
Menge" angesehen
wird. Es versteht sich weiterhin, dass PG-Derivat-Dosierungen in
bestimmten Fällen
als orale Dosierungen gemessen werden oder unter Bezug auf Arzneimittelkonzentrationen,
wie sie im Blut gemessen werden.
-
Ein
Durchschnittsfachmann weiß,
dass wirksame Mengen eines PG-Derivats empirisch bestimmt werden
können
und in reiner Form oder, wenn solch eine Form existiert, in Form
eines pharmakologisch annehmbaren Salzes, Esters oder Propharmakons
eingesetzt werden kann. Die tatsächlichen
Dosierungskonzentrationen eines PG-Derivats in den erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen
können
variiert werden, um eine Menge eines PG-Derivats zu erhalten, die
darin wirksam ist, eine erwünschte
therapeutische Reaktion bei einer bestimmten Zusammensetzung und
einem bestimmten Verfahren der Verabreichung zu erhalten. Die ausgewählte Dosierungskonzentration
hängt daher
von dem erwünschten
therapeutischen Effekt, dem Weg der Verabreichung, der Wirksamkeit
des verabreichten PG-Derivats, der erwünschten Dauer der Behandlung
und anderen Faktoren ab.
-
Zusammensetzungen
von Dosiereinheiten können
solche Mengen solcher Teile davon enthalten, wie sie verwendet werden
können,
um eine tägliche
Dosis zu ergeben. Es versteht sich jedoch, dass die spezifische
Dosiskonzentration für
jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt: der
Art und dem Grad der zellulären
oder physiologischen Reaktion, die erzielt werden soll; der Aktivität des/der
spezifischen eingesetzten Wirkstoffs oder Zusammensetzung; den spezifischen
eingesetzten Wirkstoffe oder Zusammensetzungen; dem Alter, Körpergewicht,
allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Diät des Patienten;
der Dauer der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung und der Ausscheidungsgeschwindigkeit des
Wirkstoffs; der Dauer der Behandlung; den Arzneimitteln, die in
Kombination oder zufällig
zusammen mit dem spezifischen Wirkstoff eingesetzt werden; und ähnlichen
Faktoren, die auf dem medizinischen Fachgebiet wohlbekannt sind.
-
II. PG-Derivat-Zusammensetzungen zur kontrollierten
Freisetzung
-
Zusammensetzungen
zur kontrollierten Freisetzung, die PG-Derivate umfassen, werden
beschrieben. In allen Aspekten der Erfindung wird bevorzugt, dass
das PG-Derivat Limaprost Alfadex ist. Zusammensetzungen zur kontrollierten
Freisetzung, die nanopartikuläre
PG-Derivate umfassen, werden ebenfalls beschrieben. In allen Aspekten
der Erfindung wird bevorzugt, dass das nanopartikuläre PG-Derivat
Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon ist.
-
A. Multipartikuläre PG-Derivat-Zusammensetzungen
zur kontrollierten Freisetzung
-
Die
obigen Ziele werden durch eine Zusammensetzung zur kontrollierten
Freisetzung erzielt, die eine erste Komponente aufweist, welche
eine erste Population eines PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, umfassen, und eine zweite Komponente, welche
eine zweite Population eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost
Alfadex, oder nanopartikuläre
Partikel eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, umfassen. Die
Inhaltsstoff ent haltenden Partikel der zweiten Komponente sind mit
einer Beschichtung zur modifizierten Freisetzung überzogen.
Alternativ oder zusätzlich
dazu umfasst die zweite Population an Partikeln, die ein PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost, enthalten, außerdem ein Matrixmaterial zur modifizierten
Freisetzung. Im Anschluss an eine orale Aufnahme gibt die Zusammensetzung
bei der Anwendung das PG-Derivat in einer pulsartigen oder in einer
Weise nullter Ordnung ab.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung der vorliegenden
Erfindung eine erste Komponente, die eine Komponente zur sofortigen
Freisetzung ist.
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Die
Beschichtung zur modifizierten Freisetzung, die auf der zweiten
Population eines PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder
eines nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, angebracht wird, verursacht
eine Verzögerung
zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus der ersten Population an
aktiven PG-Derivat enthaltenden Partikeln und der Freisetzung von
Wirkstoff aus der zweiten Population an aktiven PG-Derivat enthaltenden
Partikeln. In ähnlicher
Weise verursacht das Vorhandensein eines Matrixmaterials zur modifizierten
Freisetzung in der zweiten Population an aktiven PG-Derivat enthaltenden
Partikeln eine Verzögerung
zwischen der Freisetzung von PG-Derivat aus der ersten Population
an PG-Derivat enthaltenden Partikeln und der Freisetzung von aktivem
Inhaltsstoff aus der zweiten Population an aktivem Inhaltsstoff
enthaltenden Partikeln. Die Dauer der Verzögerung kann durch Änderung
der Zusammensetzung und/oder der Menge an Beschichtung zur kontrollierten
Freisetzung und/oder Änderung
der Zusammensetzung und/oder Menge an Matrixmaterial zur kontrollierten
Freisetzung, das eingesetzt wird, variiert werden. So kann die Dauer
der Verzögerung
so gestaltet werden, dass ein gewünschtes Plasmaprofil nachgeahmt
wird.
-
Weil
das durch die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung bei
der Verabreichung erzeugte Plasmaprofil im Wesentlichen dem Plasmaprofil ähnelt, das
durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen
IR-Dosierungsformen erzeugt wird, ist die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung
der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung eines
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, für
das eine Toleranz von Patienten problematisch sein kann. Diese Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung hat daher den Vorteil, die Entwicklung
einer Toleranz des Patienten gegen den aktiven Inhaltsstoff in der
Zusammensetzung zu reduzieren oder zu minimieren.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung gibt das PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost
Alfadex, oder das nanopartikuläre
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, und die Zusammensetzung bei
der Verwendung das PG-Derivat in einer bimodalen oder pulsartigen
Weise oder in einer Weise nullter Ordnung ab. Solch eine Zusammensetzung
erzeugt bei der Verwendung ein Plasmaprofil, das im Wesentlichen jenes
nachahmt, das durch eine aufeinander folgende Verabreichung von
zwei IR-Dosierungen, wie beispielsweise in einem typischen Behandlungsprotokoll
erhalten wird.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung, die ein PG-Derivat, vorzugsweise
Limaprost Alfadex, oder ein nanopartikuläres PG-Derivat, vorzugsweise
Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon, umfasst, die bei der
Anwendung ein Plasmaprofil erzeugt, das die "Spitzen" und "Täler" eliminiert, die
durch die Verabreichung von zwei oder mehr nacheinander eingenommenen
IR-Dosierungsformen erzeugt werden, wenn solch ein Profil von Vorteil
ist. Diese Art von Profil kann unter Verwendung eines Mechanismus
zur kontrollierten Freisetzung erhalten werden, der eine Abgabe "nullter Ordnung" ermöglicht.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ebenfalls feste orale Dosierungsformen
bereit, die eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfassen.
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Der
Ausdruck "partikulär", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf einen Stoffzustand, der durch das Vorliegen
diskreter Partikel, Pellets, Kügelchen
oder Körnchen
charakterisiert ist, unabhängig
von deren Größe, Form
oder Morphologie. Der Ausdruck "multipartikulär", wie er hier verwendet
wird, bedeutet eine Vielzahl diskreter oder aggregierter Partikel,
Pellets, Kügelchen,
Körnchen
oder Mischungen davon, unabhängig von
deren Größe, Form
oder Morphologie.
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Der
Ausdruck "modifizierte
Freisetzung", wie
er hier unter Bezug auf die Beschichtung oder das Beschichtungsmaterial
oder in einem anderen Kontext verwendet wird, bedeutet eine Freisetzung,
die keine sofortige Freisetzung ist, und wird verwendet, um eine
kontrollierte Freisetzung, eine andauernde Freisetzung und eine
verzögerte
Freisetzung gemeinsam zu umfassen.
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Der
Ausdruck "zeitliche
Verzögerung", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Dauer zwischen der Verabreichung der
Zusammensetzung und der Freisetzung des PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, aus einer bestimmten Komponente.
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Der
Ausdruck "Verzögerung", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Zeit zwischen der Abgabe des PG-Derivats
aus einer Komponente und der nachfolgenden Abgabe von PG-Derivat,
vorzugsweise Limaprost, aus einer anderen Komponente.
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Der
Ausdruck "abtragbar", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf Formulierungen, die durch die Wirkung von
Substanzen innerhalb des Körpers
abgewetzt, vermindert oder verschlechtert werden.
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Der
Ausdruck "diffusionskontrolliert", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf Formulierungen, die sich als Folge ihrer
spontanen Bewegung wie zum Beispiel von einem Bereich höherer hin
zu einem Bereich geringerer Konzentration ausbreiten können.
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Der
Ausdruck "osmotisch
kontrolliert", wie
er hier verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, die als
Folge ihrer Bewegung durch eine semipermeable Membran in einer Lösung höherer Konzentration
ausbreiten kann, die dazu tendiert, die Konzentrationen der Formulierung
auf den beiden Seiten der Membran auszugleichen.
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Der
aktive Inhaltsstoff jeder Komponente kann der gleiche oder verschieden
sein. Zum Beispiel kann eine Zusammensetzung eine erste Komponente
umfassen, die Limaprost Alfadex enthält, und die zweite Komponente
kann einen zweiten aktiven Inhaltsstoff umfassen, was für Kombinationstherapien
erstrebenswert wäre.
Tatsächlich
können
zwei oder mehr aktive Inhaltsstoffe in derselben Komponente enthalten
sein, wenn die aktiven Inhaltsstoffe miteinander kompatibel sind.
Eine Arzneimittelverbindung, die in einer Komponente der Zusammensetzung
vorhanden ist, kann zum Beispiel von einer als Verstärker wirkenden
Verbindung oder einer sensibilisierenden Verbindung in einer anderen
Komponente der Zusammensetzung begleitet sein, um die Bioverfügbarkeit
oder den therapeutischen Effekt der Arzneimittelkomponente zu modifizieren.
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Wie
hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Verstärker" auf eine Verbindung, die in der Lage
ist, die Absorption und/oder die Bioverfügbarkeit eines aktiven Inhaltsstoffs
durch Förderung
des Nettotransports über
den GIT in einem Tier, wie etwa einem Menschen, zu verstärken. Verstärker umfassen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf mittelkettige Fettsäuren;
Salze, Ester, Ether und Derivate davon, darunter Glyceride und Triglyceride;
nicht-ionische Tenside wie etwa jene, die durch Reaktion von Ethylenoxid
mit einer Fettsäure,
einem Fettalkohol, einem Alkylphenol oder einem Sorbitan- oder Glycerinfettsäureester
hergestellt werden können; Cytochrom
P450-Inhibitoren,
P-Glycoprotein-Inhibitoren und ähnliche;
und Gemische von zwei oder mehr dieser Wirkstoffe.
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Die
Menge des aktiven Inhaltsstoffs, der in der Zusammensetzung und
in Dosierungsformen, die daraus hergestellt werden, enthalten ist,
kann gleichmäßig oder
ungleichmäßig über die
verschiedenen Partikelpopulationen bereitgestellt sein, wel che die
Komponenten der Zusammensetzung enthalten und welche in den Dosierungsformen,
die daraus hergestellt sind, enthalten sind. In einer Ausführungsform
umfasst der aktive Inhaltsstoff, der in den Partikeln der ersten
Komponente enthalten ist, einen geringeren Anteil der Gesamtmenge an
aktivem Inhaltsstoff in der Zusammensetzung oder Dosierungsform,
und die Menge an aktivem Inhaltsstoff in den anderen Komponenten
umfasst einen größeren Anteil
der Gesamtmenge an aktivem Inhaltsstoff in der Zusammensetzung oder
Dosierungsform. In einer solchen Ausführungsform, die zwei Komponenten
umfasst, sind etwa 20 % der Gesamtmenge des aktiven Inhaltsstoffs
in den Partikeln der ersten Komponente enthalten und etwa 80 % der
Gesamtmenge des aktiven Inhaltsstoffs ist in den Partikeln der zweiten
Komponente enthalten.
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Der
Anteil an PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder an dem
nanopartikulären
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, der in jeder Komponente enthalten
ist, kann der gleiche oder verschieden sein, abhängig von dem gewünschten
Dosierungsprotokoll. Das PG-Derivat liegt in der ersten Komponente
und in der zweiten Komponente in irgendeiner Menge vor, die ausreicht,
eine therapeutische Reaktion hervorzurufen. Das PG-Derivat kann,
wenn zutreffend, entweder in Form eines im Wesentlichen optisch
reinen Enantiomers oder als Gemisch von Enantiomeren, racemisch
oder in anderer Weise, vorliegen. Das PG-Derivat liegt vorzugsweise
in einer Zusammensetzung in einer Menge von 0,1-500 mg, vorzugsweise
in einer Menge von 1-100
mg, vor. Das PG-Derivat liegt vorzugsweise in der ersten Komponente
in einer Menge von 0,5-60 mg vor; weiter bevorzugt liegt das PG-Derivat
in der ersten Komponente in einer Menge von 2,5-30 mg vor. Das PG-Derivat
liegt in den nachfolgenden Komponenten in einer Menge vor, die in
einem ähnlichen
Bereich liegt wie jener, der für
die erste Komponente beschrieben wird.
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Die
Merkmale der zeitlichen Freisetzung für die Abgabe des PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder des nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, aus jeder der Komponenten kann durch die
Modifizierung der Zusammensetzung jeder Komponente variiert werden,
darunter auch das Modifizieren irgend eines der Hilfsstoffe oder
der Beschichtungen, die vorhanden sein können. Insbesondere kann die
Freisetzung des PG-Derivats durch eine Änderung der Zusammensetzung
und/oder der Menge an Beschichtung zur modifizierten Freisetzung
auf den Partikeln kontrolliert werden, falls solch eine Beschichtung vorhanden
ist. Falls mehr als eine Komponente zur modifizierten Freisetzung
vorhanden ist, kann die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung
bei jeder dieser Komponenten die gleiche oder verschieden sein.
In ähnlicher
Weise kann, wenn eine modifizierte Freisetzung durch den Einschluss
eines Matrixmaterials zur modifizierten Freisetzung bewerkstelligt
wird, die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs durch die Auswahl
und Menge an verwendetem Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung
kontrolliert werden. Die Beschichtung zur modifizierten Freisetzung
kann in jeder Komponente in jeder Menge vorhanden sein, die ausreicht,
die erwünschte
zeitliche Verzögerung
für jede
bestimmte Komponente zu erzielen. Die Beschichtung zur modifizierten
Freisetzung kann in jeder Komponente in jeder Menge vorhanden sein,
die ausreicht, die gewünschte
Verzögerung
zwischen Komponenten zu erzielen.
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Die
Verzögerung
oder die zeitliche Verzögerung
für die
Freisetzung des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder
des nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, aus jeder Komponente kann ebenso
durch Modifizieren der Zusammensetzung jeder der Komponenten variiert
werden, darunter das Modifizieren irgendeines Hilfsstoffs und der
Beschichtungen, die vorhanden sein können. Zum Beispiel kann die
erste Komponente eine Komponente zur sofortigen Freisetzung sein,
in der das PG-Derivat unmittelbar nach der Verabreichung freigesetzt
wird. Alternativ dazu kann die erste Komponente zum Beispiel eine
Komponente zur zeitlich verzögerten
sofortigen Freisetzung sein, in der das PG-Derivat im Wesentlichen
in seiner Gesamtheit unmittelbar nach einer zeitlichen Verzögerung freigesetzt
wird. Die zweite Komponente kann zum Beispiel eine Komponente zur
zeitlich verzögerten
sofortigen Freisetzung sein, wie sie gerade eben beschrieben wurde,
oder alternativ dazu eine Komponente zur zeitlich verzögerten anhaltenden
Freisetzung oder verlängerten
Freisetzung, in der das PG-Derivat in einer kontrollierten Art und
Weise über
einen verlängerten
Zeitraum freigesetzt wird.
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Der
Fachmann weiß,
dass die exakte Art der Plasmakonzentrationskurve durch die Kombination
all dieser soeben beschriebenen Faktoren beeinflusst wird. Insbesondere
kann die Verzögerung
zwischen der Abgabe (und somit auch dem Beginn der Wirkung) des
PG-Derivats in jeder Komponente durch Variation der Zusammensetzung
und der Beschichtung (falls vorhanden) jeder der Komponenten kontrolliert
werden. So können
durch Variation der Zusammensetzung jeder Komponente (darunter der
Menge und der Art des/der aktiven Inhaltsstoff(e)) und durch Variation
der Verzögerung
zahlreiche Freisetzungs- und Plasmaprofile erhalten werden. In Abhängigkeit
von der Dauer der Verzögerung
zwischen der Freisetzung des PG-Derivats aus jeder Komponente und
der Art der Freisetzung des PG-Derivats aus jeder Komponente (d.h.
sofortige Freisetzung, andauernde Freisetzung, usw.) können die
Pulse im Plasmaprofil deutlich getrennte und klar definierte Spitzen
sein (z.B. wenn die Verzögerung
lange ist) oder die Pulse können
zu einem bestimmten Grad überlagert
sein (z.B. wenn die Verzögerung
kurz ist).
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
besitzt die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung eine Komponente zur sofortigen Freisetzung und mindestens
eine Komponente zur modifizierten Freisetzung, wobei die Komponente
zur sofortigen Freisetzung eine erste Population an aktiven Inhaltsstoff
enthaltenden Partikeln umfassen, und die Komponenten zur modifizierten
Freisetzung zweite und weitere Populationen an aktiven Inhaltsstoff
enthaltenden Partikeln umfassen. Die zweiten und weiteren Komponenten
zur modifizierten Freisetzung können
eine Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung umfassen. Zusätzlich oder
alternativ dazu können
die zweiten und weiteren Komponenten zur modifizierten Freisetzung
ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen. Bei der
Anwendung hat die Verabreichung solch einer multipartikulären Zusammensetzung
zur modifizierten Freisetzung, die zum Beispiel eine einzige Komponente
zur modifizierten Freisetzung besitzt, charakteristische pulsartige
Plasmakonzentrationsniveaus des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost
Alfadex, oder des nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, zur Folge, in denen die Komponente
zur sofor tigen Freisetzung der Zusammensetzung eine erste Spitze
im Plasmaprofil bewirkt, und die Komponente zur modifizierten Freisetzung
eine zweite Spitze im Plasmaprofil bewirkt. Ausführungsformen der Erfindung,
die mehr als eine Komponente zur modifizierten Freisetzung umfassen,
bewirken weitere Spitzen im Plasmaprofil.
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Solch
ein Plasmaprofil, das durch die Verabreichung einer einzelnen Dosierungseinheit
erzeugt wird, ist von Vorteil, wenn gewünscht wird, zwei (oder mehr)
Pulse an aktivem Inhaltsstoff zu bewirken, ohne dass eine Verabreichung
von zwei (oder mehr) Dosierungseinheiten erforderlich ist. Zusätzlich dazu
ist es im Fall der Behandlung ischämischer Symptome besonders
nützlich
solch ein bimodales Plasmaprofil aufzuweisen. Zum Beispiel besteht
ein typischer Limaprost Alfadex-Behandlungsprotokoll aus der Verabreichung
von drei Dosen einer Dosierungsformulierung zur sofortigen Freisetzung,
die vier Stunden getrennt voneinander verabreicht werden. Diese
Art von Protokoll hat sich als therapeutisch wirksam herausgestellt
und wird weitläufig
verwendet. Wie zuvor erwähnt,
ist die Entwicklung einer Toleranz bei Patienten ein negativer Effekt,
der manchmal bei Behandlungen mit Limaprost Alfadex auftritt. Es
wird angenommen, dass das Tal im Plasmaprofil zwischen den zwei
Spitzen der Plasmakonzentrationen bei der Reduzierung der Entwicklung
einer Toleranz bei Patienten von Vorteil ist, da für einen
Zeitraum der Ausspülung
des Limaprost Alfadex gesorgt wird.
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Darüber hinaus
wird auch ein Abgabesystem beschrieben, das eine Abgabe null-ter
Ordnung oder pseudo-nullter Ordnung besitzt, die das "Spitzen"-zu-"Tal"-Verhältnis eliminiert
oder minimiert.
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Jedes
Beschichtungsmaterial, das die Freisetzung des PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost Alfadex, oder des nanopartikulären PG-Derivats, vorzugsweise
Limaprost, in der gewünschten
Weise modifiziert, kann verwendet werden. Insbesondere umfassen
Beschichtungsmaterialien, die zur Verwendung bei der Ausführung der
Erfindung geeignet sind, Polymerbeschichtungsmaterialien, wie etwa
Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaleat, Hydroxypropyl
methylcellulosephthalat, Polyvinyl acetatphthalat, Ammoniummethacrylat-Copolymere
wie etwa jene, die unter der Marke Eudragit(R) RS
und RL verkauft werden, Polyacrylsäure und Polyacrylat- und -methacrylat-Copolymere
wie etwa jene, die unter der Marke Eudragit S und L verkauft werden,
Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat,
Schellack; Hydrogele und Gel bildende Materialien wie etwa Carboxyvinylpolymere,
Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Polyvinylalkohol,
Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Stärke und
auf Cellulose basierende quervernetzte Polymere, in denen der Grad
der Quervernetzung gering ist, so dass die Adsorption von Wasser
und die Expansion der Polymermatrix erleichtert wird, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte
Stärke,
mikrokristalline Cellulose, Chitin, Aminoacryl-Methacrylat-Copolymer
(Eudragit(R) RS-PM, Rohm & Haas), Pullulan,
Collagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natriumcarboxymetylcellulose,
(quellbare hydrophile Polymere) Poly(hydroxyalkylmethacrylat) (MW
etwa 5 k-5000 k), Polyvinylpyrrolidon (MW etwa 10 k-360 k), anionische
und kationische Hydrogele, Polyvinylalkohol, der einen geringen
Acetatrestbestand aufweist, ein quellbares Gemisch von Agar und
Carboxymethylcellulose, Copolymere von Maleinanhydrid und Styrol,
Ethylen, Propylen oder Isobutylen, Pektin (MW etwa 30 k-300 k),
Polysaccharide wie etwa Agar, Gummi arabicum, Karaya, Traganth,
Algine und Guar, Polyacrylamide, Polyox(R)-Polyethylenoxide
(MW etwa 100 k-5000 k), AquaKeep(R)-Acrylatpolymere, Diester
von Polyglucan, quervernetzter Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon,
Natrium-Stärkeglucolat (z.B.
Explotab(R); Edward Mandell C. Ltd.); hydrophile
Polymere wie etwa Polysaccharide, Methylcellulose, Natrium- oder
Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseether,
Polyethylenoxide (z.B. Polyox(R), Union Carbide),
Methylethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat,
Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine, Collagen, Stärke, Maltodextrin,
Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Glycerinfettsäureester,
Polyacrylamid, Polyacrylsäure,
Copolymere von Acrylsäure
oder Methacrylsäure
(z.B. Eudragit(R), Rohm und Haas), andere
Acrylsäurederivate,
Sorbitanester, natürliche
Gummis, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-,
Calcium-, Kaliumalginate, Propylenglykolalginat, Agar und Gummis
wie etwa Gummi arabicum, Karaya, Johannisbrot, Traganth, Carrageene,
Guar, Xanthan, Skleroglucan und Gemische und Mischungen davon, sind
jedoch nicht auf diese beschränkt.
Wie der Fachmann weiß,
können
Hilfsstoffe wie etwa Weichmacher, Gleitmittel, Lösungsmittel und ähnliche
zu der Beschichtung zugegeben werden. Geeignete Weichmacher umfassen
zum Beispiel acetylierte Monoglyceride; Butylphthalylbutylglycolat;
Dibutyltartrat; Diethylphthalat; Dimethylphthalat; Ethylphthalylethylglycolat;
Glycerin; Propylenglykol; Triacetin; Citrat; Tripropioin; Diacetin;
Dibutylphthalat; Acetylmonoglycerid; Polyethylenglykole; Rizinusöl; Triethylcitrat;
Polyhydroxyalkohole, Glycerin, Acetatester, Glycerintriacetat, Acetyltriethylcitrat,
Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat,
Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisooctyltrimellitat,
Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat,
Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat,
Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat,
Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat.
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Wenn
die Komponente zur modifizierten Freisetzung ein Matrixmaterial
zur modifizierten Freisetzung umfasst, kann jedes geeignete Matrixmaterial
zur modifizierten Freisetzung oder jede geeignete Kombination von
Matrixmaterialien zur modifizierten Freisetzung verwendet werden.
Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt. Der Ausdruck "Materialmaterial
zur modifizierten Freisetzung",
wie er hier verwendet wird, umfasst hydrophile Polymere, hydrophobe
Polymere und Gemische davon, die in der Lage sind, die Freisetzung eines
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder eines nanopartikulären PG-Derivats,
vorzugsweise Limaprost, zu modifizieren, welches darin in vitro
oder in vivo dispergiert ist. Matrixmaterialien zur modifizierten Freisetzung,
die zur Ausführung
der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt
auf mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen
wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose,
Polyethylenoxid, Alkylcellulosen wie etwa Methylcellulose und Ethylcellulose,
Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, Celluloseacetat butyrat,
Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat,
Polyalkylmethacrylate, Polyvinylacetat und Gemische davon.
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Eine
Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann in jeder geeigneten Dosierungsform enthalten sein,
die die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs in einer pulsartigen Weise
oder einer Weise nullter Ordnung erleichtert. Üblicherweise kann die Dosierungsform
eine Mischung der verschiedenen Populationen an PG oder PG-Derivat
enthaltenden Partikeln sein, die die Komponenten zur sofortigen
Freisetzung und zur modifizierten Freisetzung bilden, wobei die
Mischung in geeignete Kapseln gefüllt ist, wie etwa harten oder
weichen Gelatinekapseln. Alternativ dazu können verschiedene individuelle
Populationen an aktiven Wirkstoff enthaltenden Partikeln zu Minitabletten
(gegebenenfalls mit zusätzlichen
Hilfsstoffen) verpresst sein, die anschließend in den passenden Verhältnissen
in Kapseln gefüllt
werden. Eine weitere geeignete Dosierungsform ist jene einer mehrschichtigen
Tablette. In diesem Fall kann die erste Komponente der Zusammensetzung
zur kontrollierten Freisetzung zu einer Schicht verpresst sein,
wobei die zweite Komponente anschließend als eine zweite Schicht
der mehrschichtigen Tablette hinzugegeben wird. Die Populationen
an PG-Derivat enthaltenden Partikeln, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung
bilden, können
außerdem
in sich rasch auflösenden
Dosierungsformen enthalten sein, wie etwa einer Brausedosierungsform oder
einer schnell schmelzenden Dosierungsform.
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Die
Zusammensetzung gemäß der Erfindung
umfasst mindestens zwei Populationen an PG-Derivat enthaltenden
Partikeln, die verschiedene in vitro-Auflösungsprofile aufweisen.
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Vorzugsweise
setzen die erfindungsgemäße Zusammensetzung
und die festen oralen Dosierungsformen, die die Zusammensetzung
enthalten, bei der Anwendung das PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex,
oder das nanopartikuläre
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, so frei, dass im Wesentlichen
das gesamte PG-Derivat, das in der ersten Komponente enthalten ist,
freigesetzt wird, bevor das PG-Derivat aus der zweiten Komponente
freigesetzt wird. Wenn die erste Komponente zum Beispiel eine IR-Komponente
umfasst, wird bevorzugt, dass die Freisetzung des PG-Derivats aus
der zweiten Komponente verzögert
wird, bis im Wesentlichen das gesamte PG-Derivat der IR-Komponente freigesetzt
worden ist. Die Freisetzung des PG-Derivats aus der zweiten Komponente
kann, wie oben detailliert ausgeführt wurde, durch die Verwendung
einer Beschichtung zur modifizierten Freisetzung und/oder einem
Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung verzögert sein.
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Wenn
angestrebt wird, die Toleranz bei Patienten durch Bereitstellen
eines Dosierungsprotokolls, welcher das Ausschwemmen einer ersten
Dosis des PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost Alfadex, oder des
nanopartikulären
PG-Derivats, vorzugsweise Limaprost, aus dem System eines Patienten
erleichtert, zu minimieren, wird die Freisetzung des PG-Derivats
aus der zweiten Komponente verzögert,
bis im Wesentlichen das gesamte PG-Derivat, das in der ersten Komponente
enthalten ist, freigesetzt worden ist, und weiter verzögert, bis
zumindest ein Teil des PG-Derivats, das aus der ersten Komponente
freigesetzt worden ist, aus dem System des Patienten entfernt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Freisetzung des PG-Derivats aus
der zweiten Komponente der Zusammensetzung bei der Ausführung im
Wesentlichen, wenn nicht völlig, um
einen Zeitraum von mindestens etwa zwei Stunden nach der Verabreichung
der Zusammensetzung verzögert.
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Die
Freisetzung des PG-Derivats aus der zweiten Komponente der Zusammensetzung
des Arzneimittels wird bei der Anwendung im Wesentlichen, wenn nicht
völlig,
um einen Zeitraum von mindestens etwa vier Stunden, vorzugsweise
etwa vier Stunden, nach der Verabreichung der Zusammensetzung verzögert.
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B. Weitere Abgabemechanismen für PG-Derivat-Zusammensetzungen
zur kontrollierten Freisetzung
-
Wie
hier beschrieben, umfasst die Erfindung verschiedene Arten von Systemen
zur kontrollierten Freisetzung, durch die das aktive Arzneimittel
in einer pulsartigen Wei se oder einer Weise nullter Ordnung abgegeben
werden kann. Diese Systeme umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf:
Filme mit dem Arzneimittel in einer Polymermatrix (monolithische
Anordnungen); das Arzneimittel wird durch das Polymer zurückgehalten (Resevoir-Anordnungen);
polymere kolloidale Partikel oder Mikroverkapselungen (Mikropartikel,
Mikrokügelchen
oder Nanopartikel) in Form von Reservoir- und Matrix-Anordnungen;
das Arzneimittel wird durch ein Polymer zusammengehalten, das ein
hydrophiles und/oder auswaschbares Additiv, z.B. ein zweites Polymer, Tensid
oder Weichmacher, usw., enthält,
um eine poröse
Anordnung zu erhalten, oder eine Anordnung, in der die Arzneimittelfreisetzung
osmotisch "kontrolliert" werden kann (sowohl
Reservoir- als auch Matrix-Anordnungen); enterische Beschichtungen
(die bei einem geeigneten pH-Wert ionisieren und sich auflösen); (lösliche) Polymere
mit (kovalent) gebundenen "anhängenden" Arzneimittelmolekülen; Anordnungen,
bei denen die Freisetzungsgeschwindigkeit dynamisch kontrolliert
wird, z.B. die osmotische Pumpe.
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Der
erfindungsgemäße Abgabemechanismus
kontrolliert die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels.
Während
einige Mechanismen das Arzneimittel mit einer konstanten Geschwindigkeit
(nullte Ordnung) freisetzen, variieren andere diese als Funktion
der Zeit in Abhängigkeit
von Faktoren wie etwa sich ändernden
Konzentrationsgradienten oder dem Auswaschen von Zusätzen, das
zu Porosität
führt,
usw.
-
Polymere,
die in Beschichtungen zur anhaltenden Freisetzung verwendet werden,
sind notwendigerweise biokompatibel und idealerweise biologisch
abbaubar. Beispiele sowohl natürlich
vorkommender Polymere wie etwa Aquacoat(R) (FMC
Corporation, Food & Pharmaceutical
Products Division, Philadelphia, USA) (auf Wasser basierende, Pseudo-Latexdispersionen
von Ethylcellulose, die mechanisch auf Sub-Mikrometer-Größe sphäronisiert
ist) als auch synthetischer Polymere wie etwa der Eudragit(R)-Reihe
(Röhm Pharma,
Weiterstadt) von Poly(acrylat, methacrylat)-Copolymeren sind auf
dem Gebiet bekannt.
-
1. Reservoir-Anordnungen
-
Ein
typischer Ansatz für
eine kontrollierte Freisetzung besteht darin, das Arzneimittel vollständig (z.B. als
Kern) in einen Polymerfilm oder -schicht einzuschließen oder
darin zusammenzuhalten (d.h. Mikrokapseln oder Kerne, die nach dem
Kesselbeschichtungsverfahren beschichtet sind).
-
Die
verschiedenen Faktoren, die den Diffusionsprozess beeinflussen können, können direkt
bei Reservoir-Anordnungen angewendet werden (z.B. die Effekte von
Zusatzstoffen, Polymerfunktionalität {und somit der pH-Wert der
Lösung
in den Zwischenräumen},
Porosität,
Filmbildungsbedingungen, usw.) und somit muss die Auswahl des Polymers
eine entscheidende Überlegung
bei der Entwicklung von Reservoir-Anordnungen sein. Eine Modellierung
der Freisetzungseigenschaften von Reservoir-Anordnungen (und monolithischen Anordnungen),
in denen der Transport des Arzneimittels über einen Lösungs-Diffusions-Mechanismus
erfolgt, umfasst daher üblicherweise
eine Lösung
für das
zweite Fick'sche
Gesetz (nicht-stationäre
Bedingungen; konzentrationsabhängiger
Fluss) unter den relevanten Randbedingungen. Wenn die Anordnung
aufgelösten
Wirkstoff enthält,
nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit exponentiell mit der Zeit
ab, wie die Konzentration (Aktivität) des Wirkstoffs (d.h. die
Triebkraft für
die Freisetzung) innerhalb der Anordnung abnimmt (d.h. Freisetzung erster
Ordnung). Wenn jedoch der Wirkstoff in gesättigter Suspension vorliegt,
dann bleibt die Triebkraft für
die Freisetzung konstant (nullte Ordnung), bis die Anordnung nicht
mehr gesättigt
ist. Alternativ dazu kann die Kinetik der Freisetzung durch die
Desorption kontrolliert und eine Funktion der Quadratwurzel der
Zeit sein.
-
Die
Transportbedingungen beschichteter Tabletten können im Vergleich zu Filmen
freien Polymers aufgrund dessen, dass der Tablettenkern (Permeant)
eingeschlossen ist, verstärkt
sein, wodurch der Aufbau eines osmotischen Drucks im Inneren ermöglicht werden
kann, der dann den Permeanten aus der Tablette hinaustreibt.
-
Der
Effekt von entionisiertem Wasser auf salzhaltige Tabletten, die
mit einem Poly(ethylenglykol) (PEG) enthaltenden Siliconelastomer
beschichtet sind und auch die Effekte von Wasser auf freie Filme
sind untersucht worden. Es stellte sich heraus, dass die Freisetzung
von Salz aus den Tabletten eine Mischung aus einer Diffusion durch
mit Wasser gefüllten
Poren, die durch die Hydratisierung der Beschichtung gebildet wurden,
und einem osmotischen Pumpen ist. Der KCI-Transport durch Filme,
die bloß 10
% PEG enthalten, war vernachlässigbar,
obwohl ein ausgiebiges Aufquellen in ähnlichen freien Filmen beobachtet
wurde, was darauf hindeutet, dass Porosität für die Freisetzung des KCl notwendig
war, welche dann durch Diffusion durch die Poren stattfand. Es wurde
herausgefunden, dass beschichtete Salztabletten, die als Scheiben
geformt waren, in entionisiertem Wasser aufquellen und ihre Form
in eine abgeflachte Kugel als Folge des Aufbaus eines internen hydrostatischen
Drucks ändern:
Die Formänderung
stellt ein Mittel zur Messung der erzeugten "Kraft" dar. Wie vielleicht zu erwarten war,
sinkt die osmotische Kraft mit zunehmendem PEG-Gehalt. Die geringeren PEG-Konzentrationen
ermöglichten,
dass Wasser durch das hydratisierte Polymer hindurch aufgesogen
wird; während
die Porosität,
die eine Folge des Auflösens
der Beschichtung bei höherem
PEG-Gehalt (20 bis 40 %) ist, ermöglichte, dass der Druck durch
den Fluss von KCl abgebaut wurde.
-
Verfahren
und Gleichungen wurden entwickelt, die durch (unabhängige) Beobachtung
der Freisetzung zweier verschiedener Salze (z.B. KCl und NaCl) die
Berechnung der relativen Größenordnungen
ermöglichen, die
das osmotische Pumpen und die Diffusion durch die Poren zur Freisetzung
von Salz aus der Tablette beisteuern. Bei geringen PEG-Konzentrationen
stieg der osmotische Fluss in stärkerem
Maße an
als die Diffusion durch die Poren aufgrund der Erzeugung einer nur
geringen Porenzahldichte: bei einer Beladung von 20 % trugen beide
Mechanismen ungefähr
gleich stark zur Freisetzung bei. Der Aufbau eines hydrostatischen Drucks
verringerte jedoch das osmotische Einströmen und das osmotische Pumpen.
Bei höheren
Beladungen mit PEG war der hydratisierte Film poröser und
weniger widerstandsfähig
gegen den Ausfluss von Salz. Somit war die Diffusion durch die Poren
der dominierende Mechanismus der Freisetzung, obwohl das osmotische Pumpen
zunahm (im Vergleich zur geringeren Beladung). Ein osmotischer Freisetzungsmechanismus
wurde ebenfalls bei Mikrokapseln berichtet, die einen wasserlöslichen
Kern enthalten.
-
2. Monolithische Anordnungen (Matrix-Anordnungen)
-
Monolithische
(Matrix-)Anordnungen sind möglicherweise
die häufigsten
Anordnungen zur Kontrolle der Freisetzung von Arzneimitteln. Das
liegt möglicherweise
daran, dass sie relativ einfach herzustellen sind im Vergleich zu
Reservoir-Anordnungen und dass keine Gefahr einer unbeabsichtigten
hohen Dosierung besteht, die Folge eines Risses der Membran einer
Reservoir-Anordnung sein kann. In solch einer Anordnung liegt der
Wirkstoff als Dispersion innerhalb der Polymermatrix vor, und diese
werden üblicherweise
durch das Verpressen eines Polymer/Arzneimittel-Gemisches oder durch
Auflösen
oder Schmelzen gebildet. Die Eigenschaften der Dosierungsfreisetzung
monolithischer Anordnungen können
von der Löslichkeit
des Arzneimittels in der Polymermatrix oder, im Fall von porösen Matrices,
von der Löslichkeit
in der Lösung
in den Zwischenräumen
innerhalb des Porennetzwerks des Partikels, und auch von der Gewundenheit
des Netzwerks (in einem größeren Ausmaß als von
der Permeabilität
des Films) abhängig
sein, in Abhängigkeit
davon, ob das Arzneimittel in dem Polymer dispergiert oder in dem
Polymer aufgelöst
ist. Bei niedrigen Arzneimittelbeladungen (0 bis 5 % w/v) wird das
Arzneimittel durch einen Lösungs-Diffusions-Mechanismus (in Abwesenheit
von Poren) freigesetzt. Bei höheren
Beladungen (5 bis 10 % w/v) wird der Freisetzungsmechanismus durch
das Vorhandensein von Hohlräumen
verkompliziert, die sich in der Nähe der Oberfläche der
Anordnung bilden, wenn das Arzneimittel abgegeben wird: solche Hohlräume füllen sich
mit Fluid aus der Umgebung, was die Geschwindigkeit der Freisetzung
des Arzneimittels erhöht.
-
Es
ist üblich,
einen Weichmacher (z.B. ein Poly(ethylenglykol)) oder ein Tensid
oder ein Hilfsmittel (d.h. einen Inhaltsstoff, der die Wirksamkeit
erhöht)
zu den Matrix-Anordnungen
(und Reservoir-Anordnungen) als Mittel zur Steigerung der Permeabilität zuzugeben
(obwohl im Gegensatz dazu ein Weichmacher flüchtig sein kann und lediglich
dazu dient, die Filmbildung zu unterstützen und somit die Permeabilität verringert – eine Eigenschaft,
die normalerweise mehr in Polymerfarbbeschichtungen erwünscht wird.
Es wurde festgestellt, dass das Auswaschen von PEG bewirkt, dass
die Permeabilität
von (Ethylcellulose-)Filmen linear als Funktion der PEG-Beladung
durch die Erhöhung
der Porosität
anstieg, die Filme jedoch ihre Barriere-Eigenschaften bewahrten
und so den Transport von Elektrolyten nicht gestatteten. Daraus
wurde abgeleitet, dass die Erhöhung ihrer
Permeabilität
eine Folge der effektiven Abnahme an Dicke ist, die durch das Auswaschen
von PEG verursacht wird. Dies wurde abgeleitet aus der Auftragung
des gesamten Flusses an Permeant pro Einheitsfläche als Funktion der Zeit und
der reziproken Filmdicke bei einer PEG-Beladung von 50 % w/w: Auftragungen,
die eine lineare Beziehung zwischen der Durchdringungsgeschwindigkeit
und der reziproken Filmdicke zeigen, wie für einen (Fick'schen) Transportmechanismus
vom Lösungs-/Diffusions-Typ
in einer homogenen Membran zu erwarten ist. Eine Extrapolation der
linearen Bereiche der Graphen auf die Zeitachse ergab positive Schnittpunkte
auf der Zeitachse: die Größe dieser
nahm in Richtung Null mit abnehmender Filmdicke ab. Diese wechselnden
Verzögerungen
wurden dem Auftreten von zwei Diffusionsflüssen während der frühen Stadien
des Experiments (dem Fluss des "Arzneimittels" und auch dem Fluss
des PEG) zugeschrieben und ebenso der üblicheren Verzögerung zwischen
der die Konzentration an Permeant im Film aufgebaut wird. Koffein
zeigte, wenn es als Permeant verwendet wurde, negative Verzögerungen.
Hierfür
wurde keine Erklärung
gegeben, es wurde jedoch festgestellt, dass Koffein einen geringen
Verteilungskoeffizient in dem System zeigt und dass dies ebenso
ein Merkmal des Durchflusses von Anilin durch Polyethylen-Filme war, der eine ähnliche
negative Verzögerung
zeigte.
-
Die
Effekte von zugegebenen Tensiden auf (hydrophobe) Matrix-Anordnungen
sind untersucht worden. Es wurde angenommen, dass ein Tensid die
Geschwindigkeit der Arzneimittelfreigabe durch drei mögliche Mechanismen
erhöhen
kann: (i) erhöhte
Solubilisierung, (ii) verbesserte "Benetzbarkeit" durch die Auflösungsmedien, und (iii) Porenbildung
als Folge des Auswaschens von Tensid. Für das untersuchte System (Eudragit(R) RL 100 und RS 100, Weichmacher Sorbit,
Flurbiprofen als Arzneimittel und eine Reihe von Tensiden) kam man
zu dem Schluss, dass ein verbessertes Be netzen der Tablette nur
zu einer teilweisen Verbesserung der Arzneimittelfreisetzung führt (unter
der Annahme, dass die Freisetzung durch Diffusion anstatt durch
Auflösung
kontrolliert war), obwohl der Effekt bei Eudragit(R) RS
größer war
als bei Eudragit(R) RL, während der größte Einfluss
auf die Freisetzung mit denjenigen Tensiden auftrat, die aufgrund
der Bildung von "Störungen" in der Matrix löslicher
waren, wodurch ermöglicht
wurde, dass das Auflösungsmedium
ins Innere der Matrix eindringt. Dies ist offensichtlich von Bedeutung
für eine
Studie mit Latexfilmen, die für
pharmazeutische Beschichtungen geeignet sein könnten, aufgrund der Leichtigkeit,
mit der ein Polymerlatex mit Tensid hergestellt werden kann im Gegensatz
zu einer tensidfreien Herstellung. Es wurden Unterschiede zwischen
den zwei Polymeren gefunden – nur
das Eudragit(R) RS zeigte Wechselwirkungen
zwischen dem anionischen/kationischen Tensid und dem Arzneimittel.
Dies wurde den unterschiedlichen Konzentrationen an quartären Ammoniumionen
auf dem Polymer zugeschrieben.
-
Zusammengesetzte
Anordnungen, die aus einer Polymer/Arzneimittel-Matrix bestehen,
die mit einem Polymer beschichtet sind, das kein Arzneimittel enthält, existieren
ebenfalls. Solch eine Anordnung wurde aus wässrigen Eudragit(R)-Verbunden
erstellt, und es zeigte sich, dass sie eine Freisetzung nullter
Ordnung durch Diffusion des Arzneimittels vom Kern durch die Hülle aufwies.
Auf ähnliche
Weise wurde ein Polymerkern erzeugt, der das Arzneimittel enthält, dieser
wurde jedoch mit einer Hülle
beschichtet, die durch die Magenflüssigkeit abgetragen wurde.
Es stellte sich heraus, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit des
Arzneimittels relativ linear war (eine Funktion des die Geschwindigkeit
bestimmenden Diffusionsprozesses durch die Hülle) und invers proportional
zur Dicke der Hülle,
wohingegen sich herausstellte, dass die Freisetzung aus dem Kern allein
mit der Zeit abnimmt.
-
3. Mikrokügelchen
-
Verfahren
zur Herstellung hohler Mikrokügelchen
("Mikroballons") bei denen das Arzneimittel
in der Hülle
der Kugel dispergiert ist, und auch von hochgradig porösen matrixartigen
Mikrokügelchen
("Mikroschwämme") sind beschrieben
worden. Diese Mikroschwämme
wurden durch Auflösen
des Arzneimittels und des Polymer in Ethanol hergestellt. Bei Zugabe
zu Wasser diffundierte der Ethanol aus den Emulsionströpfchen,
so dass hochgradig poröse
Partikel zurückblieben.
-
Die
hohlen Mikrokügelchen
wurden durch Herstellung einer Lösung
von Ethanol/Dichlormethan, die das Arzneimittel und Polymer enthält, gebildet.
Wurde diese in Wasser geschüttet,
bildete sich durch einen koazervierungsartigen Prozess eine Emulsion,
die dispergierte Polymer/Arzneimittel/Lösungsmittel-Partikel enthält, aus
der der Ethanol (ein gutes Lösungsmittel
für das
Polymer) rasch herausdiffundierte, wodurch das Polymer an der Oberfläche der
Tröpfchen
präzipitierte,
so dass ein hartschaliges Partikel entstand, das das Arzneimittel
umschließt,
gelöst
in Dichlormethan. Währenddessen
wurde eine Dichlormethan-Gasphase im Inneren des Partikels erzeugt,
die, nach der Diffusion durch die Hülle, als zur Oberfläche der
wässrigen
Phase aufsteigende Blasen beobachtet wurde. Die hohle Kugel füllte sich
anschließend
bei reduziertem Druck mit Wasser, das durch eine gewisse Trocknungszeit
entfernt werden konnte. (Kein Arzneimittel fand sich im Wasser.) Eine
Verwendung als schwimmende Arzneimittelabgabe-Anordnungen zur Verwendung
im Magen wurde vorgeschlagen.
-
4. Anhängende Anordnungen
-
Es
wurden Wege zum Verbinden einer Reihe von Arzneimitteln wie etwa
Analgetika und Antidepressiva, usw., mittels einer Ester-Verbindung
an Poly(acrylat)-ester-Latexpartikel,
die durch wässrige
Emulsionspolymerisation hergestellt werden, entwickelt. Diese Verbunde
wurden durch ein Ionenaustauschharz geleitet, so dass die Endgruppen
des Polymers in ihre stark saure Form überführt wurden, die die Freisetzung
des Arzneimittels durch Hydrolyse der Ester-Bindung "autokatalysieren" konnte.
-
Arzneimittel
wurden an Polymere angehängt
und auch Monomere mit einem daran angehängten Arzneimittel sind synthetisiert
worden. Die Forschungsgruppe hat auch ihre eigenen Dosierungsformen
hergestellt, in denen das Arzneimittel an ein biolo gisch kompatibles
Polymer durch eine labile chemische Bindung gebunden ist, z.B. Polyanhydride,
die aus einem substituierten Anhydrid hergestellt wurden (selbst
wiederum hergestellt durch Reaktion eines Säurechlorids mit dem Arzneimittel:
Methacryloylchlorid und das Natriumsalz von Methoxybenzoesäure), wurden
verwendet, um eine Matrix mit einem zweiten Polymer (Eudragit(R) RL) zu bilden, die das Arzneimittel bei
der Hydrolyse in Magenflüssigkeit
freisetzte. Die Verwendung polymerer Schiff-Basen, die zur Verwendung
als Träger
pharmazeutischer Amine geeignet sind, ist ebenfalls beschrieben worden.
-
5. Enterische Filme
-
Enterische
Beschichtungen bestehen aus pH-sensitiven Polymeren. Üblicherweise
sind die Polymere carboxyliert und Wechselwirken (Aufquellen) nur
sehr wenig mit Wasser mit niedrigem pH-Wert, während bei hohem pH-Wert die
Polymere ionisieren, was ein Aufquellen oder Auflösen des
Polymers verursacht. Es können
daher Beschichtungen entworfen werden, die in der sauren Umgebung
des Magens intakt bleiben (wodurch entweder das Arzneimittel vor
dieser Umgebung oder der Magen vor dem Arzneimittel geschützt wird), sich
jedoch in der alkalischeren Umgebung des Darms auflösen.
-
6. Osmotisch kontrollierte
Anordnungen
-
Die
osmotische Pumpe ist ähnlich
einer Reservoir-Anordnung, enthält
jedoch ein osmotisches Agens (z.B. der Wirkstoff in Salzform), das
bewirkt, dass Wasser aus dem umgebenden Medium über eine semipermeable Membran
aufgesogen wird. Solch eine Anordnung, die als "elementare osmotische Pumpe" bezeichnet wird,
ist beschrieben worden. Im Inneren der Anordnung wird ein Druck
erzeugt, der den Wirkstoff aus der Anordnung durch eine Öffnung (die
eine Größe besitzt,
die so gestaltet wurde, dass die Diffusion des gelösten Stoffes
minimiert wird, während
vermieden wird, dass sich ein hydrostatischer Druckkopf bildet,
der den Effekt hat, dass der osmotische Druck abnimmt und die Größe {Volumen}
der Anordnung verändert) hindurchtreibt. Wenn
das innere Volumen der Anordnung konstant bleibt und ein Überschuss
an Feststoff in der Anordnung existiert (gesättigte Lösung), dann bleibt die Freisetzungsgeschwindigkeit
konstant, wodurch ein Volumen abgegeben wird, das gleich dem Volumen
der Lösungsmittelaufnahme
ist.
-
7. Anordnungen zur elektrisch
stimulierten Freisetzung
-
Monolithische
Anordnungen wurden unter Verwendung von Polyelektrolytgelen hergestellt,
die aufquellen, wenn zum Beispiel ein äußerer elektrischer Stimulus
gegeben wird, der eine Änderung
des pH-Werts verursacht. Die Freisetzung kann durch den Strom moduliert
werden, wodurch ein pulsartiges Freisetzungsprofil erhalten wird.
-
B. Hydrogele
-
Hydrogele
finden in einer Reihe biomedizinischer Applikationen Verwendung,
zusätzlich
zu ihrer Verwendung in Arzneimittelmatrices (z.B. weiche Kontaktlinsen
und verschiedene "weiche" Implantate, usw.).
-
C. Verfahren der Verwendung von PG-Derivat-Zusammensetzungen
zur kontrollierten Freisetzung
-
Die
vorliegende Erfindung stellt außerdem
ein Verfahren der Behandlung eines Patienten bereit, welcher an
einem ischämischen
Symptom leidet, wobei ein PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost Alfadex,
oder ein nanopartikuläres
PG-Derivat, vorzugsweise Limaprost, eingesetzt wird, umfassend die
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer festen oralen
Dosierungsform eines PG-Derivats, um für eine gepulste oder bimodale
Abgabe oder eine Abgabe nullter Ordnung des PG-Derivats zu sorgen.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung umfassen die Verringerung
der Dosierungshäufigkeit,
die bei herkömmlichen
Protokollen mehrfacher IR-Dosierungen erforderlich ist, während die
Vorzüge,
die ein pulsartiges Plasmaprofil bietet, erhalten bleiben, oder
auch das "Spitzen"-zu-"Tal"-Verhältnis eliminiert
oder minimiert wird.
-
Diese
verringerte Dosierungshäufigkeit
ist hinsichtlich der Befolgung durch den Patienten von Vorteil, der
so eine Formulierung erhält,
die mit einer verringerten Häufigkeit
verabreicht werden kann. Die Verringerung der Dosierungshäufigkeit,
die durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung ermöglicht wird,
könnte zur
Reduktion der Kosten im Gesundheitswesen beitragen durch Reduktion
der Zeit, die Mitarbeiter des Gesundheitswesens für die Verabreichung
von Arzneimitteln aufbringen.
-
In
den folgenden Beispielen sind alle Prozentsätze in Gewicht pro Gewicht
angegeben, solange nichts anderes angegeben wird. Der Ausdruck "gereinigtes Wasser", wie er in sämtlichen
Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf Wasser, das gereinigt
wurde, indem es durch ein Wasserfiltrationssystem geleitet wurde.
Es versteht sich, dass die Beispiele lediglich dem Zweck der Erläuterung
dienen und nicht dahingehend zu interpretieren sind, dass sie den
Geist und den Umfang der Erfindung, wie er durch den Umfang der
nachfolgenden Ansprüche
definiert ist, einschränken.
-
BEISPIEL 1
-
Multipartikuläre Zusammensetzung zur modifizierten
Freisetzung, die Limaprost Alfadex enthält
-
Eine
multipartikuläre
Zusammensetzung zur modifizierten Freisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung, die eine Komponente zur sofortigen Freisetzung und eine
Komponente zur modifizierten Freisetzung umfasst, die Limaprost
Alfadex enthält,
wird wie folgt hergestellt.
-
(a) Komponente zur sofortigen Freisetzung
-
Eine
Lösung
von Limaprost Alfadex (racemisches 50:50-Gemisch) wird gemäß einer
der Formulierungen hergestellt, die in Tabelle 1 angegeben sind.
Die Methylphenidat-Lösung wird
anschließend
auf unterschiedliche Keime auf eine Konzentration von ungefähr 16,9
% Gewichtsgewinn an Feststoff beschichtet unter Verwendung von zum
Beispiel einem Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, Großbritannien)
Fluidbettbeschichtungsapparat, um die IR-Partikel der Komponente
zur sofortigen Freisetzung zu bilden. Tabelle
1 Lösungen der
Komponente zur sofortigen Freisetzung
| Menge | %
(w/w) |
Inhaltsstoff | (i) | (ii) |
Limaprost
Alfadex | 13,0 | 13,0 |
Polyethylenglykol
6000 | 0,5 | 0,5 |
Polyvinylpyrrolidon | 3,5 | |
gereinigtes
Wasser | 83,5 | 86,5 |
-
(b) Komponente zur modifizierten Freisetzung
-
Limaprost
Alfadex enthaltende Partikel zur verzögerten Freisetzung werden durch
Beschichtung von Partikeln zur sofortigen Freisetzung, die gemäß Beispiel
1(a) oben hergestellt wurden, mit einer Beschichtungslösung zur
modifizierten Freisetzung hergestellt, wie sie in Tabelle 2 detailliert
angegeben ist. Die Partikel zur sofortigen Freisetzung werden in
unterschiedlichen Graden bis zu ungefähr 30 % Gewichtsgewinn unter Verwendung
von zum Beispiel einem Fluidbettapparat beschichtet. TABELLE
2 Beschichtungslösungen der
Komponente zur modifizierten Freisetzung
| Menge, %
(w/w) |
Bestandteil | (i) | (ii) | (iii) | (iv) | (v) | (vi) | (vii) | (viii) |
Eudragit(R) RS 12.5 | 49,7 | 42,0 | 47,1 | 53,2 | 40,6 | - | - | 25,0 |
Eudragit
S 12.5 | - | - | - | - | - | 54,35 | 46,5 | - |
Eudragit® L
12.5 | - | - | - | - | - | - | 25,0 | |
Polyvinylpyrrolidon | - | - | - | 0,35 | 0,3 | - | - | |
Diethylphthalat | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 1,35 | 0,6 | 1,3 | 1,1 | - |
Triethylcitrat | - | - | - | - | - | - | - | 1,25 |
Isopropylalkohol | 39,8 | 33,1 | 37,2 | 45,1 | 33,8 | 44,35 | 49,6 | 46,5 |
Aceton | 10,0 | 8,3 | 9,3 | - | 8,4 | - | - | - |
Talkum 1) | - | 16,0 | 5,9 | - | 16,3 | - | 2,8 | 2,25 |
- 1) Talkum wird
gleichzeitig mit der Beschichtung in den Formulierungen der Spalten
(i), (iv) und (vi) eingesetzt.
- (c) Verkapselung der Partikel zur sofortigen und verzögerten Freisetzung
-
Die
Partikel zur sofortigen und verzögerten
Freisetzung, die gemäß Beispiel
1(a) und (b) oben hergestellt wurden, werden in harten Gelatinekapseln
der Größe 2 auf
eine Gesamtdosisstärke
von 20 mg unter Verwendung von zum Beispiel einem Bosch GKF 4000S-Verkapselungsapparat
verkapselt. Die Gesamtdosisstärke
von 20 mg Limaprost Alfadex wurde aus 10 mg aus der Komponente zur
sofortigen Freisetzung und 10 mg aus der Komponente zur modifizierten
Freisetzung gebildet.
-
BEISPIEL 2
-
Multipartikuläre Zusammensetzung zur modifizierten
Freisetzung, die Limaprost Alfadex enthält
-
Multipartikuläre Limaprost
Alfadex-Zusammensetzungen zur modifizierten Freisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung, die eine Komponente zur sofortigen Freisetzung und eine
Komponente zur modifizierten Freisetzung aufweisen, welche ein Matrix-Material zur modifizierten
Freisetzung aufweist, werden gemäß den in
Tabelle 3(a) und (b) gezeigten Formulierungen hergestellt. TABELLE
3(a) 100
mg IR-Komponente wird mit 100 mg Komponente zur modifizierten Freisetzung
(MR) verkapselt, um ein Produkt einer Dosisstärke von 20 mg zu erhalten %
(w/w)
IR-Komponente | |
Limaprost
Alfadex | 10 |
mikrokristalline
Cellulose | 40 |
Lactose | 45 |
Povidon | 5 |
MR-Komponente | |
Limaprost
Alfadex | 10 |
mikrokristalline
Cellulose | 40 |
Eudragit(R) RS | 45 |
Povidon | 5 |
TABELLE
3(b) 50
mg IR-Komponente wird mit 50 mg Komponente zur modifizierten Freisetzung
(MR) verkapselt, um ein Produkt einer Dosisstärke von 20 mg zu erhalten %
(w/w)
IR-Komponente | |
Limaprost
Alfadex | 20 |
mikrokristalline
Cellulose | 50 |
Lactose | 28 |
Povidon | 2 |
MR-Komponente | |
Limaprost
Alfadex | 20 |
mikrokristalline
Cellulose | 50 |
Eudragit(R) S | 28 |
Povidon | 2 |
-
Dem
Fachmann ist klar, dass verschiedene Modifikationen und Variationen
in den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
erfolgen können,
ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen. Daher ist beabsichtigt,
dass die vorliegende Erfindung die Modifikationen und Variationen
der Erfindung abdeckt, soweit sie im Umfang der beigefügten Ansprüche und
deren Äquivalente
fallen.
-
Darüber hinaus
ist dem Fachmann klar, dass ein PG-Derivat in nanopartikulärer Form
anstelle des PG-Derivats in den obigen Beispielen verwendet werden
kann. Außerdem
können
die Partikel zur modifizierten Freisetzung weiterhin eine zusätzliche
Schicht von PG-Derivat oder nanopartikulärem PG-Derivat umfassen, die über den
Anteil zur modifizierten Freisetzung beschichtet wird, wobei die
zusätzliche
Schicht die sofortige Freisetzung des PG-Derivats oder des nanopartikulären PG-Derivats
ermöglicht.
-
BEISPIEL 3
-
Es
folgen Beispiele nanopartikulärer
Zusammensetzungen. Das Mahlen erfolgte in einer NanoMill-01 10 ml-Kammer
(NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania;
US-Patent Nr. 6 431 478 ). Das verwendete Reibemittel
ist ein 500 μm-Mahlmittel
(PolyMill
(R) 500; Dow Chemical) mit einer
Beladung von 89 %. Das Mahlen erfolgte bei 2500 Upm für 60 Minuten.
Die Nanopartikel wurden unter Verwendung einer 21 Gauge-Spritze aufgenommen.
Für (a)
bis (d) war das gereinigte Medium Milli-Q-Wasser. Für (e) war das gereinigte Medium Wasser.
Die mikroskopischen Daten wurden unter Verwendung eines Leica DM5000B
und eines Leica CTR 5000-Lichtmikroskops
(Laboratory Instruments & Supplies
(I) Ltd., Ashbourne, CO
3 MEATH ROI) bestimmt. Die
Teilchengröße wurde
unter Verwendung eines Horiba LA-910-Laser-Diffraktions-Teilchengrößenverteilungs-Meßgeräts (Particular
Sciences, Hatton, Derbyshire, Großbritannien) bestimmt.
- (a) Es wurde eine Aufschlämmung aus 5 Gew.-% Limaprost,
2 Gew-% Hydroxypropylmethylcellulose und 95 Gew.-% entionisiertem
Wasser gebildet. Die Aufschlämmung
hatte eine Dichte von 1,02 g/ml. In der 60 Minuten lang gemahlenen
Probe waren Nanopartikel leicht sichtbar, obwohl die Aufschlämmung unverdünnt begutachtet
wurde, die Probe erschien hochkonzentriert. Einige nicht vermahlene
Partikel wurden beobachtet, jedoch in geringer Konzentration. In
einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug der D50-Wert 16883
nm, der D90-Wert betrug 123003 nm, der D95-Wert betrug 150922 nm,
der Modalwert betrug 315 nm und das Mittel betrug 42305 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 78,3
%. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde,
betrug der D50-Wert 64835 nm, der D90-Wert betrug 420224 nm, der D95-Wert
betrug 472084 nm, der Modalwert betrug 417038 nm und das Mittel
betrug 125358 nm. Der „Lamp
%"-Wert betrug 80,5
%.
- (b) Es wurde eine Aufschlämmung
aus 5 Gew.-% Limaprost, 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 95
Gew.-% entionisiertem Wasser gebildet. Die Aufschlämmung hatte
eine Dichte von 1,02 g/ml. Die Aufschlämmung wurde zweimal für eine Gesamtdauer
von 120 Minuten gemahlen. Bei einer Analyse der Probe, die nach
120-minütigem
Mahlen geerntet wurde, wurden Nanopartikel beobachtet. Die beobachteten Nanopartikel
zeigten eine Braun'sche
Bewegung. Nicht-vermahlenes API war sichtbar und die Aufschlämmung zeigte
erhebliche Ausflockungen. In einer nicht ultraschallbehandelten
Probe betrug der D50-Wert 4042 nm, der D90-Wert betrug 79247 nm,
der D95-Wert betrug 115972 nm, der Modalwert betrug 315 nm und der
Median betrug 23587 nm. Der „Lamp
%"-Wert betrug 78,4
%. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde,
betrug der D50-Wert 426 nm, der D90-Wert betrug 46217 nm, der D95-Wert betrug
71885 nm, der Modalwert betrug 319 nm und der Median betrug 10412
nm. Der „Lamp
%"-Wert betrug 82,2
%.
- (c) Es wurde eine Aufschlämmung
aus 5 Gew.-% Limaprost, 1,25 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 0,05
% Natriumdocusat und 93,7 % entionsiertem Wasser gebildet. Die Aufschlämmung hatte
eine Dichte von 1,01 g/ml. Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten lang
gemahlen. Unter dem Mikroskop zeigte sich deutlich, dass diskrete
Nanopartikel vorlagen, die eine Braun'sche Bewegung zeigten. Die nicht-kristalline
Beugung zeigte eine gute Dispersion ohne sichtbares Zeichen von
Ausflockungen. In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug
der D50-Wert 372 nm, der D90-Wert betrug 729 nm, der D95-Wert betrug
1084 nm, der Modalwert betrug 361 nm und der Median betrug 472 nm.
Der „Lamp
%"-Wert betrug 80,4
%. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde,
betrug der D50-Wert 381 nm, der D90-Wert betrug 763 nm, der D95-Wert
betrug 1168 nm, der Modalwert betrug 362 nm und der Median betrug
493 nm. Der „Lamp
%"-Wert betrug 82,0
%.
- (d) Es wurde eine Aufschlämmung
aus 5 Gew.-5 Limaprost, 1,25 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,05 Gew.-% Natriumlaurylsulfat
und 93,7 Gew.-% entionisiertem Wasser gebildet. Die Aufschlämmung hatte
eine Dichte von 1,02 g/ml. Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten lang
gemahlen. Unter dem Mikroskop zeigte sich deutlich, dass diskrete
Nanopartikel vorlagen, die eine Braun'sche Bewegung zeigten. Die nicht-kristalline Beugung
zeigte eine gute Dispersion ohne sichtbare Zeichen von Ausflockungen.
In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug der D50-Wert
644 nm, der D90-Wert betrug 1445 nm, der D95-Wert betrug 1840 nm,
der Modalwert betrug 547 nm und der Median betrug 802 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 79,3
%. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde,
betrug der D50-Wert
699 nm, der D90-Wert betrug 1540 nm, der D95-Wert betrug 1945 nm,
der Modalwert betrug 623 nm und der Median betrug 863 nm. Der „Lamp %"-Wert betrug 82,1
%.
- (e) Eine Aufschlämmung
aus 4 Gew.-% Limaprost, 1,2 Gew.-% Poloxamer 338 und 94,8 Gew.-%
entionisiertem Wasser wurde gebildet. Die Aufschlämmung hatte
eine Dichte von 1,91 g/ml. Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten lang
gemahlen. Es wurden Nanopartikel beobachtet, die eine Braun'sche Bewegung zeigten.
Es wurden Partikel nicht-vermahlenen Arzneimittels und einige lokalisierte
Ausflockungen beobachtet. Kein Anzeichen eines Kristallwachstums
wurde beobachtet. In einer nicht ultraschallbehandelten Probe betrug
der D50-Wert 636 nm, der D90-Wert betrug 2940 nm, der D95-Wert betrug
4733 nm, der Modalwert betrug 476 nm und der Median betrug 1258
nm. Der „Lamp
%"-Wert betrug 80,5
%. In einer Probe, die 60 Sekunden lang ultraschallbehandelt wurde,
betrug der D50-Wert 893 nm, der D90-Wert betrug 32311 nm, der D95-Wert betrug
45973 nm, der Modalwert betrug 480 nm und der Median betrug 7552
nm. Der „Lamp
%"-Wert betrug 82,8
%.
-
Zusammenfassung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die ein nanopartikuläres Prostaglandin-Derivat,
vorzugsweise Limaprost oder ein Salz oder Derivat davon umfasst,
die eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen.
Die nanopartikulären
Partikel eines Prostaglandin-Derivats der Zusammensetzung haben
eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000
nm und sind bei der Behandlung ischämischer Symptome von Nutzen.
Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung zur kontrollierten
Freisetzung, die ein Prostaglandin-Derivat, wie etwa Limaprost Alfadex,
oder ein nanopartikuläres
Prostaglandin-Derivat, wie etwa Limaprost oder ein Salz oder ein
Derivat davon, umfasst, die bei der Anwendung das Arzneimittel in
einer gepulsten oder bimodalen Weise zur Behandlung ischämischer
Symptome abgibt.