CN103040749B - 盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的盐酸沙格雷酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇，制成品质优异的盐酸沙格雷酯脂质体，再将盐酸沙格雷酯脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。与现有制剂相比，本发明的制剂大幅度提高了制剂的稳定性、生物利用度，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。

Description

盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂及其制法，具体涉及一种盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸沙格雷酯（Sarpogrelate hydrochloride），化学名称为：(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐，分子式C₂₄H₃₁NO₆·HCl，分子量：466.02，结构式为：

盐酸沙格雷酯为白色或类白色粉末，易溶于水、乙醇，是日本三菱公司研发的5-HT受体阻滞剂，心血管药物。1993年上市，临床用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状。药理作用特点为：（1）抑制血小板凝集作用；（2）抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收缩；（3）抗血栓作用；（4）血流微循环改善作用。

目前市场上的盐酸沙格雷酯制剂都是在服用30分钟后，药效达到80％以上的速释制剂，每日需服用3次，给患者带来了不便，容易遗忘吃药或不按时吃药。

中国专利CN101259112A公开了一种盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法；本发明按重量百分比该制剂含盐酸沙格雷酯1-40％，起促渗透作用的辅料30-90％，起控释作用的膜材料1-40％，其余为其它辅料，释药小孔孔径为0.1-2.0mm。制备方法为：将处方量的药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎过筛、混合、制软材、制粒、烘干、整粒、加润滑剂后，压的片芯。配制包衣液，进行包衣，包衣完毕后干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧制备一个合适的释药小孔，即得渗透泵控释片。

中国专利CN101933918A公开了一种盐酸沙格雷酯骨架型缓释制剂及制备方法；是将盐酸沙格雷酯与水溶性聚合物以及其他药物与添加剂一同混合，用直接压片或湿法制粒的制粒方法制成。

上述两专利所述的盐酸沙格雷酯药物缓释制剂都存在缺点。生产可控性不好，长期存放后制剂的缓释效果重现性不理想，并且盐酸沙格雷酯生物利用度低；因而，亟需一种新的制剂工艺与方法，而脂质体技术的应用，可以解决盐酸沙格雷酯现有制剂的这些缺点。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。

作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：

（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；

（2）增加药物的溶解性，提高制剂质量；

（3）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；

（4）具有对活性药物成分的保护作用。

（5）降低了药物毒性；

脂质体（Liposome）最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层都是脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和单室脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

简言之，脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内会被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，从而改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

为了提高盐酸沙格雷酯的稳定性，缓释效果，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和盐酸沙格雷酯制成的脂质体固体制剂有效的克服了普通固体制剂稳定性差的问题，同时提高了药物的生物利用度、降低了毒副作用、增加了缓释效果。

发明内容

为了形成品质优良的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂，重要的是寻找能与盐酸沙格雷酯良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的盐酸沙格雷酯脂质体，以及寻找能与盐酸沙格雷酯脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的盐酸沙格雷酯、二月桂酰磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇能制成稳定的盐酸沙格雷酯脂质体，其中，作为药物活性成分的盐酸沙格雷酯的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的盐酸沙格雷酯在体循环中的保留时间显著延长，缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度提高，疗效明显提高，减少了给药次数，提高了患者服药的顺应性。

本发明的目的在于提供一种盐酸沙格雷酯脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

其中，二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比为3∶1-7∶2；

磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1∶2-2∶1。

本发明的另一目的在于提供上述盐酸沙格雷酯脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（b）将盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30-40分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体。

本发明的再一目的是提供盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂，其由上述盐酸沙格雷酯脂质体和其他药用辅料制成，所述药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂及其组合。

本发明的再一目的是提供上述盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）盐酸沙格雷酯脂质体的制备：将盐酸沙格雷酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇一起制备成脂质体粉末；

（2）盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂；

其中（2）中所述药用辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂及其组合。

根据本发明提供的盐酸沙格雷酯脂质体通过选择适当的原料成分并采用合适的制备方法获得，其中脂质体粒径小，粒径分布均匀，包封率高，稳定性高，品质优良。根据本发明提供的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，减少了用药的总剂量，减少了给药次数，提高了患者服药顺应性，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，更适于患者使用。

附图说明

图1示出盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的血药浓度-时间曲线。

其中：

具体实施方式

以下对本发明进行详细描述，本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

根据本发明的一方面，提供一种盐酸沙格雷酯脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

其中，二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比为3∶1-7∶2；

磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1∶2-2∶1。

优选地，提供一种盐酸沙格雷酯脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

其中，二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比为3∶1-7∶2；

磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1∶2-2∶1。

更优选地，二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比为3∶1-10∶3，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1∶1。

在本发明中，根据活性成分盐酸沙格雷酯的特点，本发明人通过研究发现，二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的组合特别适于作为基础磷脂成膜材料，通过同时它们与胆固醇结合，能够得到包封率高、稳定性高的脂质体。

当使用其他磷脂时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性、和渗漏率等性质劣化。本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。

在本发明的盐酸沙格雷酯脂质体中，相对于1重量份的盐酸沙格雷酯而言，二月桂酰磷脂酰胆碱的用量为1-3重量份。如果二月桂酰磷脂酰胆碱的用量低于1重量份，会有大量游离的盐酸沙格雷酯未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果二月桂酰磷脂酰胆碱的用量高于3重量份，则作为药物活性成分的盐酸沙格雷酯的包封率也会有所下降。

在本发明的盐酸沙格雷酯脂质体中，相对于1重量份的盐酸沙格雷酯而言，磷脂酰乙醇胺的用量为1-2重量份。如果磷脂酰乙醇胺的用量低于1重量份，会有大量游离的盐酸沙格雷酯未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果磷脂酰乙醇胺的用量高于2重量份，则作为药物活性成分的盐酸沙格雷酯的包封率也会有所下降。

在本发明的盐酸沙格雷酯脂质体中，相对于1重量份的盐酸沙格雷酯而言，磷脂酰甘油的用量为1-2重量份。如果磷磷脂酰甘油的用量低于1重量份，会有大量游离的盐酸沙格雷酯未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果磷脂酰甘油的用量高于2重量份，则作为药物活性成分的盐酸沙格雷酯的包封率也会有所下降。

在本发明的盐酸沙格雷酯脂质体注射剂中，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1∶2-2∶1。如果磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比不在此范围内，则所形成的脂质体的稳定性不足，注射剂的治疗效果差。为此的原因可能在于适当重量配比的磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油能与大豆卵磷脂有效组合作为基础膜材，适当重量配比的磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的电性赋予所得形注射剂中脂质体以良好的稳定性，不过这仅是可能性的推测，并不受限于此。

在本发明的盐酸沙格雷酯脂质体中，胆固醇用于调节脂质体的膜稳定性。

胆固醇是一种双亲性分子，与二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于临变温度时，胆固醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于临变温度时，胆固醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

在本发明的盐酸沙格雷酯脂质体中，相对于1重量份的盐酸沙格雷酯而言，胆固醇的用量为1-2重量份。如果胆固醇的用量低于1重量份，所得脂质体的稳定性明显降低；如果胆固醇的用量高于2重量份，则作为药物活性成分的盐酸沙格雷酯的包封率也会随之下降，相应地，固体制剂的品质以及疗效降低。

在本发明的盐酸沙格雷酯脂质体中，二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比为3∶1-7∶2。如果二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比低于3∶1，脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的盐酸沙格雷酯易于释放，如果二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比高于7∶2，膜稳定性降低，盐酸沙格雷酯易于渗漏。此外，研究发现，当二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比为3∶1-10∶3时，所形成的脂质体毒性最低。

当使用上述特定量的盐酸沙格雷酯、二月桂酰磷脂酰胆碱和胆固醇时，可以得到品质优良的盐酸沙格雷酯脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高，疗效增加，并减少用药次数。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的盐酸沙格雷酯脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

根据本发明的另一方面，提供上述盐酸沙格雷酯脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（b）将盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30-40分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体。

在根据本发明的盐酸沙格雷酯脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，在步骤（a）中，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种，优选乙醇溶剂。

在根据本发明的盐酸沙格雷酯脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，在步骤（b）中，所述的冷冻干燥的温度为-40℃。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的盐酸沙格雷酯脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的盐酸沙格雷酯脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内释放速度慢、缓释效果好、生物利用度高的因素之一。

根据本发明的再一方面，提供盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂，其由上述盐酸沙格雷酯脂质体和其他药用辅料制成，所述药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂及其组合。

在根据本发明盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种，优选为微晶纤维素。

在根据本发明盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选低取代羟丙纤维素。

在根据本发明盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

在根据本发明盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、羟丙纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮K30。

优选地，在盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂中，相对于1重量份的盐酸沙格雷酯而言，填充剂如微晶纤维素的用量为0.5-0.6重量份，崩解剂如低取代羟丙纤维素的用量为0.4-0.5重量份、润滑剂如硬脂酸镁的用量为0.05-0.06份重量份，粘合剂如聚维酮K30的用量为0.05-0.06重量份。

在本发明盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂的溶剂为50％的乙醇溶液。

根据本发明的再一方面，提供盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）盐酸沙格雷酯脂质体的制备：将盐酸沙格雷酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇一起制备成脂质体粉末；

（2）盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂；

其中（2）中所述药用辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂及其组合。

其中，步骤（1）优选包括以下子步骤：

（a）将二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（b）将盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30-40分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体。

在本发明盐酸沙格雷酯脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇溶剂。

在本发明盐酸沙格雷酯脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（b）中所述的冷冻干燥的温度为-40℃。

步骤（2）优选包括以下子步骤：

（c）将盐酸沙格雷酯脂质体粉末、填充剂和崩解剂，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液润湿制备软材，过筛制粒，干燥；

（d）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

（e）压片，制得盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂。

本发明制得的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，减少了用药的总剂量，减少了给药次数，提高了患者服药顺应性，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，更适于患者使用。

实施例

以下通过示例性具体实例进一步描述本发明。不过，这些示例性实例仅是说明性的，并不对本发明的范围构成限制。

实施例1盐酸沙格雷酯脂质体片的制备

所用原料如下：

制备过程如下：

（1）将100g二月桂酰磷脂酰胆碱、100g磷脂酰乙醇胺、100g磷脂酰甘油和100g胆固醇溶于800ml乙醇中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（2）将100g盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体；

（3）将盐酸沙格雷酯脂质体固体过80目筛再与微晶纤维素50g和低取代羟丙纤维素40g，过筛混合均匀，加入5％的聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml润湿制备软材，过24目筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和5g硬脂酸镁混合均匀，过20目筛整粒；

（5）压片，制得1000片盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂。

实施例2盐酸沙格雷酯脂质体片的制备

所用原料如下：

制备过程如下：

（1）将240g二月桂酰磷脂酰胆碱、100g磷脂酰乙醇胺、150g磷脂酰甘油和150g胆固醇溶于1000ml乙醇中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（2）将100g盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体；

（3）将盐酸沙格雷酯脂质体固体过80目筛再与微晶纤维素60g和低取代羟丙纤维素50g，过筛混合均匀，加入5％的聚维酮K30的50％乙醇溶液120ml润湿制备软材，过24目筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和6g硬脂酸镁混合均匀，过20目筛整粒；

（5）压片，制得1000片盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂。

实施例3盐酸沙格雷酯脂质体片的制备

所用原料如下：

制备过程如下：

（1）将300g二月桂酰磷脂酰胆碱、100g磷脂酰乙醇胺、100g磷脂酰甘油和150g胆固醇溶于1200ml乙醇中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（2）将100g盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体；

（3）将盐酸沙格雷酯脂质体固体过80目筛再与微晶纤维素50g和低取代羟丙纤维素40g，过筛混合均匀，加入5％的聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml润湿制备软材，过24目筛制粒，干燥；

（4）将干颗粒和5g硬脂酸镁混合均匀，过20目筛整粒；

（5）压片，制得1000片盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂。

对比例1-3

分别采用与实施例中1-3相同的生产工艺，来生产对比例。处方如下表1中所示，都是制成1000片盐酸沙格雷酯脂质体片的量：

表1对比例1-3中所用成分

成分	对比例1	对比例2	对比例3
				盐酸沙格雷酯	100g	100g	100g
二月桂酰磷脂酰胆碱	/	320g	300g
				蛋黄卵磷脂	100g	/	/
磷脂酰乙醇胺	100g	/	250g

磷脂酰甘油	100g	/	/
				胆固醇	/	30g	250g
大豆甾醇	100g	/	/
				微晶纤维素	50g	60g	50g
低取代羟丙纤维素	40g	50g	40g
				聚维酮K30	5g	6g	5g
硬脂酸镁	5g	6g	5g

其中，“/”表示未使用。

对比例4

采用专利文献CN101259112A公开的实施例1的工艺制成。

对比例5

采用专利文献CN101933918A公开的实施例1的工艺制成。

试验例1脂质体的考察

将实施例1-3和对比例1-3所制备的脂质体进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica 5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值；

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％=（W包-W贮）/W包×100％计算渗漏率。

结果示于下表2中。

表2脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-3中所得盐酸沙格雷酯脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-3中所得盐酸沙格雷酯脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

具体而言，由实施例与对比例的结果比较可知，当使用本发明所限定的成分以外的成分时，所得盐酸沙格雷酯脂质体的品质明显劣于本发明。即使在采用同样的生产工艺以及组份时，当原料用量处于本发明所限定的用量范围之外时，所得盐酸沙格雷酯脂质体的品质明显劣于本发明。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3和对比例1-3制备的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

表3加速试验结果

由表3可知，对比例1-3的溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例3血药浓度的测定

将56只大鼠随机分成8组，每组分别灌胃实施例1-3和对比例1-5中的药物。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。做出本发明的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂以及对比例1-4的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图1。

由图1可知，本发明的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂与对比例中的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂作比较，生物利用度高缓释效果好

根据上述实施例和对比例的结果可知，本发明的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂具有良好的外观，粒径均匀，颗粒小，包封率高，稳定性高，渗漏率低，生物利用度高，具有很好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，这些说明不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，我们对本发明的技术方案及其实施方式进行许多修饰和替换，因为这些都在本发明的保护范围内，请理解。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (7)

1.一种盐酸沙格雷酯脂质体，其由以下重量配比的成分制成：

其中，二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的重量之和与胆固醇之间的重量比为3:1-7:2；

磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1:2-2:1，

其通过包括以下步骤的方法制备：

（a）将二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（b）将盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30-40分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体。

2.根据权利要求1所述的盐酸沙格雷酯脂质体，其中：

3.根据权利要求1或2所述的盐酸沙格雷酯脂质体，其中，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1:1。

4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸沙格雷酯脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（b）将盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30-40分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体。

5.根据权利要求4所述的方法，在步骤（a）中，所述的有机溶剂为乙醇溶剂；

在步骤（b）中，所述的冷冻干燥的温度为-40℃。

6.一种盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂，其由权利要求1-3中任一项所述盐酸沙格雷酯脂质体和其他药用辅料制成，所述药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂及其组合，

所述填充剂为微晶纤维素；

所述崩解剂为低取代羟丙纤维素；

所述润滑剂为硬脂酸镁；

所述的粘合剂为聚维酮K30。

7.一种制备根据权利要求6所述的盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的方法，该方法包括以下步骤：

（1）盐酸沙格雷酯脂质体的制备：将盐酸沙格雷酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇一起制备成脂质体粉末；

（2）盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂；

其中（2）中所述药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂的组合；

步骤（1）包括以下子步骤：

（a）将二月桂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀超声30分钟，制成空白脂质体；

（b）将盐酸沙格雷酯溶于空白脂质体混悬液，59℃保温超声30-40分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得脂质体固体；

步骤（2）包括以下子步骤：

（c）将盐酸沙格雷酯脂质体粉末、填充剂和崩解剂，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液润湿制备软材，过筛制粒，干燥；

（d）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

（e）压片，制得盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂。

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