CN102397253B - 硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂及其制法，通过将活性成分硫酸氢氯吡格雷和特定的组合的磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80制备成脂质体，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著。本发明制剂提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。

Description

硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及硫酸氢氯吡格雷的一种新的固体制剂，具体涉及硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。 

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)，是法国赛诺菲-圣德拉堡公司研究开发部研制的新药——硫酸氢氯吡格雷(商品名：波立维，Plavix)。硫酸氢氯吡格雷的化学名称为：2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄，分子量：419.90，结构式如下： 

硫酸氢氯吡格雷是具有独特作用机制(ADP受体拮抗)的血小板聚集抑制剂，它特异而强有力地抑制ADP诱导的血小板聚集。用于缺血性疾病高危患者，可防止其进一步事件再发的可能性。其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。氯吡格雷比阿司匹林更有效，它降低缺血性卒中、心梗或血管性死亡的组合事件相对危险性较阿司匹林优8.7％(P＝0.043)。和阿司匹林相比，氯吡格雷进一步降低事件的绝对次数达26％。硫酸氢氯吡格雷的 治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供口服用药的硫酸氢氯吡格雷的形式应可提供高生物利用度，以使该药物进入血液的吸收达到最大化，而保留在肠胃道中的药物的量达到最小化。 

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP11b/111a复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，必须经生物转化才能发挥药效，可用于治疗和预防各种血小板相关的血管疾病，例如中风、脑动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、心律不齐、外周动脉疾病和伯格式病。另，由于氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓作用，减少了动脉阻塞的机会，可有效预防中风和心脏病发作，并能预防和治疗动脉粥样硬化。 

氯吡格雷通常以氯吡格雷硫酸盐形式(即硫酸氢氯吡格雷)给药，目前市场上销售的只有片剂，然而这种片剂却存在以下问题：硫酸氢氯吡格雷片剂中的氯吡格雷较容易转化为氯吡格雷酸，氯吡格雷右旋体较容易转化为左旋体。现有报道表明氯吡格雷的左旋体几乎没有抗血小板凝集的作用，而且动物实验结果显示氯吡格雷的左旋体的毒性明显高于氯吡格雷的右旋体，所以其片剂的生物利用度较低。 

现有技术中还有一些关于硫酸氢氯吡格雷制剂技术的报道。例如，CN101396350A公开而来一种硫酸氢氯吡格雷的分散片及其制法，其通过改变制粒方法和压片方法来制备固体制剂，但并不解决生物利用度低的问题；专利CN101690719A公开了一种硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制造工艺，其由硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的粘合剂制成颗粒。但服用不方便，生 物利用度低；专利CN101590023A公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，由硫酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂组成，其生物利用度低； 

US4591592公开了采用安息香酸、酒石酸或富马酸作抗氧剂和硬脂酸镁混合采用湿法制粒压片解决氯吡格雷降解的问题；US5520928公开了采用硬脂酸代替硬脂酸镁作为片剂的润滑剂，采用干法压片解决氯吡格雷降解的问题；WO0001364公开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作润滑剂，采用湿法制粒，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；WO2005070464公开了通过使用氢化蓖麻油和羧甲基淀粉钠合用作为润滑剂采用直接压片法克服片剂中的氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；CN1935119A公开了使用微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸脂作为润滑剂，通过研磨等量递加法可以减少氯吡格雷左旋异构体的产生，采用直接压片法增加固体制剂的稳定性和安全性；还有一些如EP1310245公开了润滑剂采用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁进行压片，防止氯吡格雷降解。 

然而，上述方法制备的硫酸氢氯吡格雷制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。 

实际上，上述专利的方法都不能完全解决硫酸氢氯吡格雷降解及在生产中出现的问题，硫酸氢氯吡格雷的片剂中有活性的右旋异构体会转化为硫酸氢氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸，二者几乎都没有抗血小板凝聚的作用，而且其动物实验结果显示毒性显著高于硫酸氢氯吡格雷右旋异构体。临床上硫酸氢氯吡格雷主要用于心脏和血管支架的高风险手术中，即氯吡格雷 左旋异构体的含量增加，对手术的成功就有很大的影响，密切关联着患者的生命健康。所以严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量是控制生产质量的重要指标，用以提高药品的稳定性和临床上用药的安全性。 

硫酸氢氯吡格雷口服片剂在存放过程中容易降解为氯吡格雷酸：WO2005048992指出氯吡格雷容易遇湿降解；WO2005070464中指出，硫酸氢氯吡格雷与硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮或胶质共存很容易发生降解。因此，为了提高其稳定性并改善生物利用度，多年来，研究人员致力于对硫酸氢氯吡格雷固体制剂的改造。硫酸氢氯吡格雷片剂中，氯吡格雷的右旋异构体会转化为较多量的氯吡格雷左旋异构体——SR25989。专利US4847265中指出，SR25989不具有抗血小板活性，且在体内的耐受性差；Reist等人指出，在动物实验中，较高剂量的SR25989会引起动物惊厥(Drug Metabolism and Disposition(2000)，28(12)：1405-1410)。长期以来始终没有解决片剂中左旋物的含量的控制问题。 

因此，有必要寻求一种能克服制剂中硫酸氢氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，以及氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的方法及其制剂，且该方法要适合规模化生产 

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。 

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。 

如果能将硫酸氢氯吡格雷制成脂质体，则有望克服现有的硫酸氢氯吡格雷制剂存在的一系列问题，防止其产生左旋异构体和降解，从而提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，降低毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。 

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的硫酸氢氯吡格雷脂质体是亟待解决的课题。 

综上所述，鉴于现有技术中硫酸氢氯吡格雷及其固定制剂存在的物化性质以及生物利用度的药效学方面中存在的问题，本发明人通过长期地研究，在付出创造性劳动之后，选用特定赋形剂和硫酸氢氯吡格雷制成的脂质体固体制剂有效地保护了其右旋异构体，并克服了其降解和主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，获得了具有远高于现有技术的生物利用度的硫酸氢氯吡格雷脂质体制剂及其固体制剂。 

发明内容

为了形成品质优良的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂，重要的是寻找能与硫酸氢氯吡格雷良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的硫酸氢氯吡格雷脂质体，使得该脂质体的溶出性优异且生物利用度高，以及寻找能与硫酸氢氯吡格雷脂质体形成固体制剂的药用辅料。 

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的硫酸氢氯吡格雷、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80能制成硫酸氢氯吡格雷脂质体，其中，作为药物活性成分的硫酸氢氯吡格雷包封率高，溶出性好，所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，生物利用度明显提高，疗效明显提高。 

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的硫酸氢氯吡格雷、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80，可以形成品质优异的硫酸氢氯吡格雷脂质体，再将脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。 

本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成： 

优选地，磷脂酰乙醇胺与硬脂酰胺的重量比为4∶1，磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-2∶1。 

优选地，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷脂质体，主要由以下重量配比的成分制成： 

优选地，磷脂酰乙醇胺与硬脂酰胺的重量比为4∶1，磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-1.5∶1。 

在本发明提供的硫酸氢氯吡格雷脂质体的一个最优选实施方案中，磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1。 

在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体中，使用的磷脂材料为磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺以重量比4∶1的组合物，其中磷脂酰乙醇胺是一种天然磷脂，硬脂酰胺是一种合成磷脂。 

作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的硫酸氢氯吡格雷脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。 

本发明人经过锐意研究发现，在通常的磷脂材料中，适当量的作为天然磷脂的磷脂酰乙醇胺和作为合成磷脂的硬脂酰胺以重量比4∶1的组合磷脂能用于形成品质优良的硫酸氢氯吡格雷脂质体。通过本发明中提供的方法能形成适当大小、适当结构成分的包封率高的脂质体，而且这些成分，尤其是硫 酸氢氯吡格雷在所形成的脂质体中不渗漏，并且脂质体中硫酸氢氯吡格雷的溶出性优异。如果使用用量比为除了4∶1以外的磷脂酰乙醇胺与硬脂酰胺组合磷脂，或者选用其它磷脂材料如卵磷脂等，则所形成的脂质体的稳定性差、包封率低、溶出性差，不能实现本发明的目的。 

在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体中，相对于1重量份的硫酸氢氯吡格雷而言，磷脂酰乙醇胺的用量为1-4.5重量份，硬脂酰胺的用量为0.25-1.0重量份，磷脂酰乙醇胺与硬脂酰胺的重量比为4∶1。如果磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的用量分别低于1重量份和0.25重量份，会有大量游离的硫酸氢氯吡格雷未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降，溶出性也会受到不利影响；反之，磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的用量分别高于4.5重量份和1.0重量份，则作为药物活性成分的硫酸氢氯吡格雷的包封率下降。 

在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体中，胆固醇和吐温80用于调节脂质体的膜稳定性和通透性。 

本发明人经过研究发现，当磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为4∶5-2∶1时，能形成稳定的硫酸氢氯吡格雷脂质体。当磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比高于2∶1时，膜稳定性降低；当磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比低于4∶5时，脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的硫酸氢氯吡格雷易于释放。 

此外，研究发现，当磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为4∶5-2∶1时，所形成的脂质体溶出性优异。 

研究表明，脂质体的稳定性和溶出性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，溶出性越好，生物利用度越高。因此，本发明的硫酸氢氯吡格 雷脂质体的稳定性高、溶出性优异，是导致药物生物利用度高的因素之一。 

此外，本发明人研究发现，在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体中，相对于1重量份的硫酸氢氯吡格雷而言，磷脂酰乙醇胺的用量为1-4.5重量份，硬脂酰胺的用量为0.25-1.0重量份，磷脂酰乙醇胺与硬脂酰胺的重量比为4∶1，所形成的硫酸氢氯吡格雷脂质体的包封率高。 

在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体中，使用吐温80来进一步改进脂质体膜的稳定性和包封率。吐温80是一种非离子表面活性剂，当用于磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺组合磷脂形成的双层膜中时，不仅能进一步提高硫酸氢氯吡格雷的溶解性，从而提高包封率；而且能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高硫酸氢氯吡格雷脂质体的稳定性。 

在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体中，相对于1重量份的硫酸氢氯吡格雷而言，吐温80的用量为0.6-2重量份。如果吐温80的用量低于0.6重量份，则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够，反之，如果吐温80的用量高于2重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。 

在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体中，通过适量配比的胆固醇和吐温80的对磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺组合磷脂膜结构的协同调节促进作用，能形成包封率高、稳定性高的硫酸氢氯吡格雷脂质体，其溶出性优异，缓释效果好，生物利用度高。 

另一方面，本发明提供硫酸氢氯吡格雷脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤： 

(a)将硫酸氢氯吡格雷、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解； 

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，约45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜； 

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在约45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合； 

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、苯甲醇、叔丁醇、乙腈中的一种或几种，优选体积比为2∶1的为二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液。 

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的硫酸氢氯吡格雷脂质体，其包封率高，稳定性高，溶出性好，生物利用度高。 

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的硫酸氢氯吡格雷脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。 

本发明的再一目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂，其主要由硫酸氢氯吡格雷脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。 

在本文中，所用术语“药学上可接受的赋形剂”是指为了制备硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂而使用的除了硫酸氢氯吡格雷脂质体以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。 

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。 

本发明所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂，具体由按重量份的下列组分制成：硫酸氢氯吡格雷脂质体1份、稀释剂3-10份、崩解剂0.2-0.6份、粘合剂0.1-0.5份、矫味剂0-2份、润湿剂1-3份和润滑剂0.05-0.5份。 

本发明所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂，优选由按重量份的下列组分制成：硫酸氢氯吡格雷脂质体1份、稀释剂糖粉和糊精3-10份(其中糖粉和糊精重量比为3∶1)、崩解剂干淀粉0.2-0.6份、粘合剂聚维酮K30为0.1-0.5份、矫味剂阿斯巴坦0-2份、润湿剂为40％乙醇溶液为1-3份和润滑剂月桂醇硫酸钠0.05-0.5份。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为糖粉和糊精，优选两者的重量比为3∶1。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、干淀粉中的一种或几种，优选干淀粉。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所 述粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为聚维酮K30。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、三氯蔗糖，果糖，糖精、葡萄糖、木糖醇，甜菊糖中的一种，优选为阿斯帕坦。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润湿剂为10-80％的乙醇溶液，优选40％的乙醇溶液。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、月桂醇硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为月桂醇硫酸钠。 

本发明提供的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂是口服制剂，包括片剂和颗粒剂。 

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂硫酸氢氯吡格雷为25mg、75mg。 

再一方面，本发明提供上述硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤： 

(1)硫酸氢氯吡格雷脂质体的制备：将硫酸氢氯吡格雷、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80一起制备成脂质体粉末； 

(2)硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂。 

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及 其组合。 

在本发明硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(2)硫酸氢氯吡格雷质体固体制剂的制备包括以下子步骤： 

(1)将硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥； 

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒； 

(3)压片或装袋，制得硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂。 

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。 

本发明先通过活性成分硫酸氢氯吡格雷与磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80的特定重量的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。提高了制剂产品质量高，减少了毒副作用，粒径均匀，稳定性高，包封率高，溶出性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著。 

本发明提供的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量，设备简单，易于操作，且方法简单，适合于工业化大生产。 

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中： 

图1是硫酸氢氯吡格雷固体制剂的释放曲线。 

具体实施方式

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。 

实施例

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。 

实施例1硫酸氢氯吡格雷脂质体片

所用原辅料如下： 

采用以下生产工艺制备硫酸氢氯吡格雷脂质体片： 

(1)精确称取25g硫酸氢氯吡格雷、160g磷脂酰乙醇胺、40g硬脂酰胺、1OOg胆固醇、50g吐温80，溶解于1200ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解； 

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜； 

(3)向茄形瓶中加入1200ml pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合； 

(4)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末； 

(5)将硫酸氢氯吡格雷脂质体固体粉末和180g糖粉、60g糊精、10g干淀粉和10g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入80ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥； 

(6)将干颗粒和5g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒； 

(7)压片，制得1000片硫酸氢氯吡格雷脂质体片。 

实施例2硫酸氢氯吡格雷脂质体片剂

所用原辅料如下： 

采用以下生产工艺制备硫酸氢氯吡格雷脂质体片剂： 

(1)精确称取75g硫酸氢氯吡格雷、200g磷脂酰乙醇胺、50g硬脂酰胺、200g胆固醇、80g吐温80，溶解于1500ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解； 

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜； 

(3)向茄形瓶中加入1500ml pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合； 

(4)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末； 

(5)将硫酸氢氯吡格雷脂质体固体粉末和210g糖粉、70g糊精、15g干淀粉和10g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入80ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥； 

(6)将干颗粒和5g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒； 

(7)压片，制得1000片硫酸氢氯吡格雷脂质体片 

实施例3硫酸氢氯吡格雷脂质体颗粒剂

采用以下生产工艺制备硫酸氢氯吡格雷脂质体颗粒剂： 

(1)精确称取75g硫酸氢氯吡格雷、300g磷脂酰乙醇胺、75g硬脂酰胺、200g胆固醇、120g吐温80溶解于2000ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解； 

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜； 

(3)向茄形瓶中加入2000ml pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合； 

(4)将上述溶液用0.45微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末； 

(5)将硫酸氢氯吡格雷脂质体固体粉末和270g糖粉、90g糊精、100g阿斯帕坦、20g干淀粉和20g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入120ml 40％ 的乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥； 

(6)将干颗粒和10g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒； 

(7)装袋，制得1000袋硫酸氢氯吡格雷脂质体颗粒。 

对比例1-3

将如下表1中所示的对比例1-3中的原料成分分别采用与实施例1-3中相同的生产工艺，制成硫酸氢氯吡格雷脂质体片和颗粒剂： 

表1对比例1-3中所用原料成分 

其中，“/”表示未使用。 

试验例1包封率的测定

量取在实施例1-3和对比例1-3中的步骤(4)中所得的硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末1溶于10ml水中，得混悬液，取混悬液0.5mL，加于SephadexG-50凝胶柱顶部，以磷酸盐缓冲液洗脱，流速1ml/min，收集4～11mL洗脱液(含 脂质体)，用氮气吹至体积约0.5ml，加无水乙醇破乳并定容至10ml，摇匀。精密吸取10μl溶液，进样，测定峰面积，计算脂质体重包封的硫酸氢氯吡格雷的含量；另精密量取硫酸氢氯吡格雷脂质体混悬液0.5μl，用无水乙醇定容至10mL，摇匀。精密吸取10μl溶液，测定脂质体混悬液中硫酸氢氯吡格雷的总量。计算包封率，结果示于下表2中： 

表2包封率的测定结果 

由表2可知，与比较例中的脂质体相比，本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体的包封率要高出很多。 

通过比较实施例2与对比例2可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，硫酸氢氯吡格雷脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的成分时，所得硫酸氢氯吡格雷脂质体的包封率明显低于本发明。 

通过比较实施例1-3与重量配比不在本发明范围内的对比例1-3可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，硫酸氢氯吡格雷脂质体的包封率不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得硫酸氢氯吡格雷脂质体的包封率明显低于本发明。 

试验例2脂质体粒径的大小及粒度分布

为了了解硫酸氢氯吡格雷脂质体准确的粒径参数及粒度分布，取在实施 例1-3和对比例1-3中的步骤(4)中所得的适量脂质体粉末，直接用激光粒度分析仪(Easysizer20，欧美克公司)观察其外光，并测定粒径，用动态光散射处理软件处理，测量其直径并计算粒子直径的分布，结果示于下表3中： 

表3脂质体粒径 

由表3可知，本发明实施例1-3中所得脂质体的平均粒径比对比例1-3中所得脂质体的平均粒径小很多，而且粒径大小均一，外观更好。 

通过比较实施例2与对比例2可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，硫酸氢氯吡格雷脂质体的粒径与用于形成脂质体的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的成分时，所得硫酸氢氯吡格雷脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。 

通过比较实施例1-3与重量配比不在本发明范围内的对比例1、3和4可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，硫酸氢氯吡格雷脂质体的粒径不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得硫酸氢氯吡格雷脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。 

现有研究表明，脂质体颗粒大小和分布均匀程度与其包封率和稳定性以及在人体内的停留时间有关，脂质体颗粒越小、粒径分布越均匀，其包封率和稳定性越高，在人体循环系统内的停留时间越长(参见药物新剂型，第一版，第十八章，408-468页，朱盛山主编，化学工业出版社)。将该文献全文引入此处作为参考。 

因此，本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其包封率、稳定性、在体内的保留时间时间长、生物利用度等性能优异的一个因素。 

试验例3稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的样品与上市的硫酸氢氯吡格雷片(深圳信立泰药业股份有限公司，批号H20100731)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4。 

表4稳定性和溶出度测定结果 

由表4可知，上市和对比例1-3的硫酸氢氯吡格雷片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。 

试验例4体外释放研究

精密称取硫酸氢氯吡格雷实施例1-3和对比例1-3的脂质体粉末各1g(以硫酸氢氯吡格雷的量为准)溶于10ml水中，取混悬液各5ml置于透析袋中扎紧，释放介质为pH7.0的磷酸盐缓冲溶液(含0.25％的吐温20)100ml，水浴温度为37℃，搅拌转速为300rpm，分别于0.5、1、2、4、6、8、12、18、24h取样1ml，测定释放率，绘制释放曲线，结果如附图1中所示。 

结果表明，本发明所得硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂释药缓慢，达到了缓释的效果，而对比例1-3释放速度快，在6小时之内达到95％以上，未很好实现缓释。 

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，溶出性好，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。 

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。 

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。 

Claims (8)

1.一种硫酸氢氯吡格雷脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

其中，磷脂酰乙醇胺与硬脂酰胺的重量比为4∶1，磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-2∶1。

2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

其中，磷脂酰乙醇胺与硬脂酰胺的重量比为4∶1，磷脂酰乙醇胺和硬脂酰胺的重量和与胆固醇的重量比为1∶1-1.5∶1。

3.一种制备如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体的方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)将硫酸氢氯吡格雷、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；所述的有机溶剂选自体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，在约45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在约45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；所述的缓冲盐溶液选自pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液；

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末。

4.一种硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂，其特征在于包含权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体。

5.根据权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂，其特征在于主要由按重量份的下列组分制成：硫酸氢氯吡格雷脂质体1份、稀释剂3-10份、崩解剂0.2-0.6份、粘合剂0.1-0.5份、矫味剂0-2份、润湿剂1-3份和润滑剂0.05-0.5份。

6.根据权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂，其特征在于为片剂或颗粒剂。

7.一种如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)硫酸氢氯吡格雷脂质体的制备：将硫酸氢氯吡格雷、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、胆固醇和吐温80一起制备成脂质体粉末；

(2)硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(2)硫酸氢氯吡格雷质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(1)将硫酸氢氯吡格雷脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(3)压片或装袋，制得硫酸氢氯吡格雷脂质体固体制剂。

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