CN101791309B - 一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服给药，含硫酸氢氯吡格雷的固体组合物，它包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5-100重量份的液体石蜡与滑石粉的混合物。本发明的组合物既能够实现硫酸氢氯吡格雷片的工业化生产，又能够解决片剂有关物质升高和溶出度下降的问题。

Description

一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂。

背景技术

美国专利US4847265公开了硫酸氢氯吡格雷为一种血小板聚集抑制剂。硫酸氢氯吡格雷化学名为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，临床适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可减少动脉粥样硬化性事件的发生。

目前硫酸氢氯吡格雷的临床剂型包括以商品名Plavix上市的口服片剂(规格为75mg氯吡格雷/片)和以商品名“泰嘉”上市的片剂(规格为25mg氯吡格雷/片)。根据Plavix的标签所示，Plavix片为薄膜包衣片，每片含有98mg硫酸氢氯吡格雷，相当于75mg氯吡格雷。片芯除了硫酸氢氯吡格雷外，还包括乳糖，微晶纤维素，预胶化淀粉，氢化植物油和聚乙二醇6000。其中的乳糖和预胶化淀粉一般用作填充剂和粘合剂，微晶纤维素作为填充剂和崩解剂，氢化植物油和聚乙二醇6000用作为润滑剂。

硫酸氢氯吡格雷及其片剂生产存在的两个主要问题是：1)硫酸氢氯吡格雷的稳定性较差，不耐热，稳定性试验有关物质升高明显；2)硫酸氢氯吡格雷片剂在生产过程中易粘冲。

在片剂的处方中通常需要加入适宜的润滑剂以防止片剂在生产过程产生粘冲，保证生产过程的顺利进行。最常用的润滑剂是硬脂酸镁，美国专利US4847265的实施例1和2表明了硬脂酸镁作为润滑剂的应用。但是，Plavix片并未使用硬脂酸镁作为润滑剂，而是使用了氢化植物油和聚乙二醇6000来作为润滑剂。EP1310245B1也公开了一种以硬脂酸锌，硬脂酸和硬脂富马酸钠作为润滑剂的硫酸氢氯吡格雷片。

硫酸氢氯吡格雷是一种易降解的化合物，目前常用的有两种晶型：EP281459中公开的硫酸氢氯吡格雷晶型I；US6429210公开的硫酸氢氯吡格雷晶型II。晶型II的粉末较晶型I更为紧密，静电弱，因此制剂加工性能好。而且晶型II比晶型I的热力学稳定性更好。市售波立维(Plavix)片采用的是晶型II。然而，生产晶型II需要的时间比晶型I多2-3倍，因此，如果能解决其稳定性问题和制剂加工问题，晶型I是非常有价值的临床应用晶型。

WO2007008445公开了一种硫酸氢氯吡格雷与预胶化淀粉的组合物，以提高硫酸氢氯吡格雷的稳定性。然而，研究结果表明，使用上述专利公开的润滑剂或预胶化淀粉在工业化生产条件下并不能达到有效的提高硫酸氢氯吡格雷稳定性的效果，或者产业化过程会遇到明显的粘冲问题。另外，上述氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠在我国尚无药用标准，存在临床安全性隐患。

以商品名为泰嘉上市的硫酸氢氯吡格雷片每片含氯吡格雷25mg，由深圳信立泰药业股份有限公司生产，该公司申请的专利“氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法”公开了一种加入甘油棕榈酸硬脂酸脂与微粉硅胶来增加硫酸氢氯吡格雷片稳定性的方法。泰嘉片的储藏要求严格，其药品说明书中要求“不超过20℃保存”。稳定性研究表明，采用该技术制备的硫酸氢氯吡格雷片在经过加速试验或40℃及以上温度的贮存时，溶出度会出现显著下降。另一问题是，该专利使用的甘油棕榈酸硬脂酸脂在国内无药用标准。

经过大量的研究，我们发现，采用中国药典中收载的滑石粉与轻质液体石蜡组成的混合物作为润滑剂来生产硫酸氢氯吡格雷片，既能保证加工过程的顺利完成，又能保证硫酸氢氯吡格雷的稳定性和片剂的溶出度，因此采用此技术制备的硫酸氢氯吡格雷片剂贮存温度无需要求在20℃以下，可以采取室温保存。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物，它以轻质液体石蜡和滑石粉的混合物作为硫酸氢氯吡格雷片的润滑剂，能够实现硫酸氢氯吡格雷片的工业化生产，解决硫酸氢氯吡格雷片有关物质升高，稳定性下降和片剂溶出度降低等问题，使其更有效地发挥治疗作用。

本发明提供的药物组合物包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5-100重量份的轻质液体石蜡与滑石粉的混合物。

本发明中，轻质液体石蜡与滑石粉的混合物中轻质液体石蜡与滑石粉的比例为1∶5-1∶40。

在本发明中，对硫酸氢氯吡格雷的晶型没有限定，所述硫酸氢氯吡格雷可以是晶型I或晶型II。

在本发明中，每一片硫酸氢氯吡格雷片中所含氯吡格雷的重量没有限定，它可以是临床上氯吡格雷的常用剂量范围。在本发明的一个优选实例中，每一片硫酸氢氯吡格雷片中所含氯吡格雷的重量为25mg。在本发明的另一个优选实例中，每一片硫酸氢氯吡格雷片中所含氯吡格雷的重量为75mg。

在本发明的一个优选实例中，所述组合物还包括100-1000重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的粘合剂、药学上可接受的崩解剂中的一种或几种。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有硫酸氢氯吡格雷的组合物包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

536.36重量份的乳糖；

30.30重量份的滑石粉；

1.52重量份的液体石蜡。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有硫酸氢氯吡格雷的组合物包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

1000重量份的乳糖；

36.36重量份的低取代羟丙基纤维素；

96.97重量份的滑石粉；

2.42重量份的液体石蜡。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有硫酸氢氯吡格雷的组合物包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

132.65重量份的乳糖；

10.20重量份的低取代羟丙基纤维素；

12.24重量份的滑石粉；

0.82重量份的液体石蜡。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有硫酸氢氯吡格雷的组合物包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

100重量份的乳糖；

5.10重量份的滑石粉；

0.61重量份的液体石蜡。

所述含硫酸氢氯吡格雷的组合物的制备方法，采用常规的片剂制备方法均可实现，包括湿法制粒压片方法、干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。

所述组合物在实现硫酸氢氯吡格雷片工业化生产的同时，既能够实现硫酸氢氯吡格雷片的工业化生产，又同时解决了有关物质的升高和片剂溶出度的下降，使其更安全有效地发挥治疗作用。

具体实施方式

本发明一方面提供了一种含硫酸氢氯吡格雷的组合物，它包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

5-100重量份的轻质液体石蜡与滑石粉的混合物。

在本发明的一个优选实例中，所述组合物包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和10-50重量份的轻质液体石蜡与滑石粉的混合物。

轻质液体石蜡和滑石粉均已作为药用辅料、润滑剂收载于2010年版中国药典。

在本发明中，对于轻质液体石蜡的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常规的药用轻质液体石蜡。

在本发明中，对于滑石粉的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常规的药用滑石粉。

在本发明中，轻质液体石蜡与滑石粉的混合物中轻质液体石蜡与滑石粉的比例为1∶5-1∶40。在本发明的一个优选实例中，轻质液体石蜡与滑石粉的混合物中轻质液体石蜡与滑石粉的比例为1∶8-1∶20。

在本发明中，所用的硫酸氢氯吡格雷可以是市售的硫酸氢氯吡格雷。

在本发明中，对硫酸氢氯吡格雷的晶型没有限定，所述硫酸氢氯吡格雷可以是晶型I或晶型II。

在本发明中，每一片硫酸氢氯吡格雷片中所含氯吡格雷的重量没有限定，它可以是临床上氯吡格雷的常用剂量范围。在本发明的一个优选实例中，每一片硫酸氢氯吡格雷片中所含氯吡格雷的重量为25mg。在本发明的另一个优选实例中，每一片硫酸氢氯吡格雷片中所含氯吡格雷的重量为75mg。

在本发明的组合物中，还包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有具体限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的粘合剂、药学上可接受的崩解剂中的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂含量为100-1000重量份，以100重量份硫酸氢氯吡格雷计。

在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自乳糖。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂的用量为100-1000重量份，优选为120-800重量份，更优选为150-600重量份，以100重量份硫酸氢氯吡格雷计。

在本发明中，对于药学上可接受的粘合剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的粘合剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自1％羟丙甲纤维素溶液(用50％乙醇溶解)和50％乙醇。

在本发明中，对于药学上可接受的崩解剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素。在本发明中，对于崩解剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂的用量为3-100重量份，优选为10-80重量份，以100重量份硫酸氢氯吡格雷计。

在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、粘合剂、崩解剂。其中填充剂为乳糖，粘合剂为羟丙甲纤维素溶液，崩解剂为低取代羟丙基纤维素。

下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。

实施例

1.25mg规格的硫酸氢氯吡格雷片溶出度测定方法：

照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)，以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液20ml，滤过。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在270nm的波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，同法测定吸收度，计算出每片的溶出量。

2.75mg规格的硫酸氢氯吡格雷片溶出度测定方法：

照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)试验，以pH 2.0缓冲液(取氯化钾6.57g，加水适量溶解，加0.1mol/L盐酸溶液119.0ml，再加水稀释至1000ml)1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，精密量取续滤液3.0ml置10ml量瓶中加pH 2.0缓冲液稀释至刻度，摇匀；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，精密称定，加上述溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含氯吡格雷20μg的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在240nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。

3.有关物质测定方法

照高效液相色谱法测定(中国药典2005年版二部附录V D)。

色谱条件Ultron ES-OVM(150mm×4.6mm，5μm)色谱柱；以磷酸盐缓冲液∶乙腈(80∶20)为流动相(磷酸盐缓冲液：精密称取约1.36g磷酸二氢钾置1000ml容量瓶，加500ml HPLC级水，超声使内容物溶解，用水定容至刻度，混匀)；检测波长为220nm；柱温为25℃。

硫酸氢氯吡格雷对照品溶液精密称取约25mg硫酸氢氯吡格雷对照品置50ml容量瓶，加约5ml甲醇，超声使溶解，用流动相定容至刻度。移取5.0ml上述溶液置50ml容量瓶，用流动相定容至刻度。移取1.0ml上述溶液置100ml容量瓶，用流动相定容至刻度。即为硫酸氢氯吡格雷对照品溶液。

杂质对照品储备溶液精密称取约10mg氯吡格雷有关物质A(化学名：(+)-S-(o-氯苯基)-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H-醋酸))对照品置100ml容量瓶，加约5ml甲醇超声使溶解，用甲醇定容至刻度，混匀，即为0.1mg/ml氯吡格雷有关物质A对照品储备溶液。同法制备氯吡格雷有关物质B(化学名：甲基(±)-(o-氯苯基)-4，5-二氢噻吩[2，3-c]吡啶-6(7H)-醋酸盐，硫酸氢盐)和氯吡格雷有关物质C(化学名：甲基(-)-(R)-(o-氯苯基)-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)-醋酸盐，硫酸氢盐)对照品储备溶液。

杂质对照品混合溶液移取1.0ml氯吡格雷有关物质A储备溶液、3.0ml氯吡格雷有关物质B储备溶液和5.0ml氯吡格雷有关物质C储备溶液置100ml容量瓶，用流动相定容至刻度，混匀，即为杂质对照品混合溶液。

供试品溶液取本品10片，研细，精密称取细粉适量(约相当于氯吡格雷37.5mg)，置100ml量瓶中，加流动相振摇使硫酸氯吡格雷溶解，再加流动相稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

测定法精密量取杂质对照品混合溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算有关物质A、B、C，单个未知杂质和总杂质含量。

实施例1

                                硫酸氢氯吡格雷片剂1配方

制剂                            每片中各组分的含量(mg)

硫酸氢氯吡格雷                  33(相当于氯吡格雷25mg)

乳糖                            177

滑石粉                          10

轻质液体石蜡                    0.5

1％羟丙甲纤维素(用50％乙醇配制) 适量

制备方法：将硫酸氢氯吡格雷(晶型I)与乳糖混合均匀，加入1％羟丙甲纤维素制备成湿颗粒，50度烘干颗粒。加入轻质液体石蜡与滑石粉的混合物，混合均匀后压制成片剂。

实施例2

                    硫酸氢氯吡格雷片剂2配方

制剂                每片中各组分的含量(mg)

硫酸氢氯吡格雷      33(相当于氯吡格雷25mg)

乳糖                330

低取代羟丙基纤维素  12

滑石粉              32

轻质液体石蜡        0.8

制备方法：将各物料混合均匀后直接压制成片剂。

实施例3

                    硫酸氢氯吡格雷片剂3配方

制剂                每片中各组分的含量(mg)

硫酸氢氯吡格雷      98(相当于氯吡格雷75mg)

乳糖                130

低取代羟丙基纤维素  10

滑石粉              12

轻质液体石蜡        0.8

1％羟丙甲纤维素(用50％乙醇配制)  适量

制备方法：将硫酸氢氯吡格雷(晶型I)与乳糖混合均匀，再加入低取代羟丙基纤维素混匀；加入1％羟丙甲纤维素溶液，采用湿法制粒，50度烘干颗粒；加入轻质液体石蜡与滑石粉的混合物，混合均匀后压制成片剂。

实施例4

                        硫酸氢氯吡格雷片剂4配方

制剂                    每片中各组分的含量(mg)

硫酸氢氯吡格雷          98(相当于氯吡格雷75mg)

乳糖                    98

滑石粉                  5

轻质液体石蜡            0.6

50％乙醇                适量

制备方法：将硫酸氢氯吡格雷(晶型II)与乳糖混合均匀，加入50％乙醇制备成湿颗粒，50度烘干颗粒。加入轻质液体石蜡与滑石粉的混合物，混合均匀后压制成片剂。

对比实施例

用与实施例1和实施例3相同的方法制备对比实施例1-2，不同点仅在于将轻质液体石蜡与滑石粉的混合物替换成其他润滑剂，处方组成见表1。以市售泰嘉片对比实施例3。以市售Plavix为对比实施例4。分别在60度放置10天后，测定其30分钟时的溶出度和有关物质，结果见表2和表3。

表1对比实施例1-2的组成

表2实施例1-4和对比实施例1-4经60度(或40度)放置10天前后的样品在30分钟时的溶出度

表3实施例1-4和对比实施例1-4经60度放置10天前后的样品有关物质测定结果

从表2可以看出，以轻质液体石蜡与滑石粉作为润滑剂的实施例1至4经过高温放置后均具有良好的溶出度，溶出度无明显变化，而对比实施例3(市售泰嘉片)40度10天时溶出度已下降至76％，对比实施例4(市售波立维片)60度10天时溶出度下降至33％。

从表3可以看出，以轻质液体石蜡与滑石粉作为润滑剂的实施例1至4经过高温放置后有关物质无明显变化，以硬脂酸镁或硬脂富马酸钠为润滑剂的对比实施例1和对比实施例2的杂质C和单个未知杂质和总有关物质也明显地增加。尽管对比实施例3和4的初始有关物质相对较低，但经过60度放置后，有关物质均出现了显著升高，单个未知杂质的量从0.07％分别升高至0.48％和0.71％，总杂质从0.6％以下升高至1.7％以上。

从上述溶出度及有关物质试验结果可知，本发明的组合物有效地提高了硫酸氢氯吡格雷片的稳定性，同时解决了硫酸氢氯吡格雷片溶出度下降的问题。

Claims (8)

1.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，它包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

536.36重量份的乳糖；

30.30重量份的滑石粉；

1.52重量份的轻质液体石蜡。

2.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，它包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

1000重量份的乳糖；

36.36重量份的低取代羟丙基纤维素；

96.97重量的滑石粉；

2.42重量份的轻质液体石蜡。

3.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，它包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

132.65重量份的乳糖；

10.20重量份的低取代羟丙基纤维素；

12.24重量份的滑石粉；

0.82重量份的轻质液体石蜡。

4.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，它包括：

100重量份的硫酸氢氯吡格雷；

100重量份的乳糖；

5.10重量份的滑石粉；

0.61重量份的轻质液体石蜡。

5.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，每一片中它包括：

33mg硫酸氢氯吡格雷；

177mg乳糖；

10mg滑石粉；

0.5mg轻质液体石蜡；

制备方法是将晶型为I的硫酸氢氯吡格雷与乳糖混合均匀，加入用50％乙醇配制1％羟丙甲纤维素溶液适量制备成湿颗粒，50度烘干颗粒，加入轻质液体石蜡与滑石粉的混合物，混合均匀后压制成片剂。

6.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，每一片中它包括：

33mg硫酸氢氯吡格雷；

330mg乳糖；

12mg低取代羟丙基纤维素；

32mg滑石粉；

0.8mg轻质液体石蜡；

制备方法是将各物料混合均匀后直接压制成片剂。

7.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，每一片中它包括：

98mg硫酸氢氯吡格雷；

130mg乳糖；

10mg低取代羟丙基纤维素；

12mg滑石粉；

0.8mg轻质液体石蜡；

制备方法是将晶型为I的硫酸氢氯吡格雷与乳糖混合均匀，再加入低取代羟丙基纤维素混匀，加入用50％乙醇配制1％羟丙甲纤维素溶液适量，采用湿法制粒，50度烘干颗粒，加入轻质液体石蜡与滑石粉的混合物，混合均匀后压制成片剂。

8.一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体制剂，其特征在于，每一片中它包括：

98mg硫酸氢氯吡格雷；

98mg乳糖；

5mg滑石粉；

0.6mg轻质液体石蜡；

制备方法是将晶型为II的硫酸氢氯吡格雷与乳糖混合均匀，加入50％乙醇制备成湿颗粒，50度烘干颗粒，加入轻质液体石蜡与滑石粉的混合物，混合均匀后压制成片剂。