CN100484515C - 一种呱西替柳干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种呱西替柳干混悬剂，制成1000包的配方组成如下：呱西替柳160-170重量份、羟丙甲纤维素5-10重量份、十二烷基硫酸钠5-10重量份、蔗糖815-820重量份、鲜奶香精适量。其中十二烷基硫酸钠作润湿剂，协助助悬，从而本发明产品有很好的沉降体积比，能够长时间保持混悬状态、稳定性好、口感更好，更适合儿童和吞咽困难的病人服用。

Description

一种呱西替柳干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物新制剂，特别涉及一种呱西替柳的干混悬剂。

背景技术

呱西替柳分子式为C₁₆H₁₄O₅，分子量为286.29，化学名称为2-乙酰氧基苯甲酸-(2-甲氧基)苯酯。其化学结构式如下：

呱西替柳是阿司匹林和愈创木酚结合而成的酯，具有二者的解热、镇痛消炎作用和镇咳、祛痰作用，临床用于治疗感冒、流行性感冒、气管炎和支气管炎等，疗效确切，副作用小。呱西替柳最早于1979年由意大利Bayer公司研制成功，并于1981年1月首次上市，目前西欧许多国家都将其作为治疗上呼吸道感染的新药应用。国外商品名称分别为Balsacetil、Broncaspin、Guaiaspir、Guajabronc、Prontomucil等。国外的剂型和规格有0.5g的胶囊剂(成人用)；0.5g/10ml(成人用)和0.165g/5ml(儿童用)的混悬剂；1.2g(成人用)和0.5g(儿童用)的栓剂。这些剂型和规格分别适用于婴幼儿、儿童和成年人。

呱西替柳水溶解性极低，其制剂的生物利用度好坏直接影响其疗效。呱西替柳原料本身为难溶性的药物，无法制成溶液制剂，制成胶囊剂和片剂难以满足临床上儿童和吞咽不便的病人。干混悬剂是一种新的药品剂型，是指难溶性固体药物在使用时以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。将呱西替柳制备成干混悬剂，并辅以合适的矫味剂，口感更好，有利于儿童和吞咽困难的病人。

中国专利申请200410068927.5公开了一种呱西替柳口服固体制剂及其制备方法。剂型包括片剂、干混悬剂和颗粒剂。处方中含有10～80％、最好为15～75％的呱西替柳，20～90％、最好为25～85％的黏合剂、崩解剂、助悬剂、润滑剂等，0.1～1％、最好为0.3～0.7％的表面活性剂。通过采用特殊的处方和生产工艺，使新的呱西替柳片剂、干混悬剂和颗粒剂的体外药物溶出度和人体内生物利用度均显著高于已上市的胶囊剂。其中干混悬剂的处方中采用羟丙纤维素和黄原胶作助悬剂，但在使用中发现此种干混悬剂的分散介质的黏度较小，沉降速度较快，不能使混悬剂长时间的保持混悬状态，其稳定性较差。

在混悬剂的处方中添加润湿剂是增加混悬剂稳定性的一种措施，润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果，从而增加混悬剂的稳定性。最常用的润湿剂是HLB值在7-11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等。试验表明，针对不同的药物活性成分，其润湿剂的选择是不同的，而润湿剂与助悬剂及其它辅料或药物活性成分的合适组成与比例对混悬剂的沉降体积比影响较大，即对其稳定性的影响较大。

但是，如何通过通过所述呱西替柳干混悬剂的沉降体积比调整，配方以及工艺调整得到具有更加优良的分散效果和稳定性的呱西替柳干混悬剂，现有技术并没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够长时间保持混悬状态、稳定性好、口感更好的呱西替柳干混悬剂。

为了清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。

本发明所述的干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。

干混悬剂在制备过程中常加入蔗糖、薄荷、食用香精等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成干混悬剂可有利于吸收。技术要求：(1)口感、粒度均匀良好；(2)加水或其它液体混悬后混悬液的沉降体积比应不低于0.90；(4)其它应符合颗粒剂项下通则要求。

由于干混悬剂要求溶于水或其它适宜的液体后混悬均匀、稳定性好、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备干混悬剂的关键。

加入助悬剂是增加混悬剂稳定性的常用方法，助悬剂主要是增加分散介质的粘度，以降低微粒的沉降速度，增加微粒的亲水性，防止结晶的转型，从而增加其稳定性。此外，在增加助悬剂的同时增加润湿剂也是增加混悬剂稳定性的一种措施，润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果，从而增加混悬剂的稳定性。最常用的润湿剂是HLB值在7-11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等。试验表明，针对不同的药物活性成分，其润湿剂的选择是不同的，而润湿剂与助悬剂及其它辅料或药物活性成分的合适组成与比例对混悬剂的沉降体积比影响较大，即对其稳定性的影响较大。

基于所述考虑，本发明所采用的技术方案为：

一种呱西替柳干混悬剂，其特征在于：制成1000包的配方组成如下：

呱西替柳              160-170重量份

羟丙甲纤维素          5-10重量份

十二烷基硫酸钠        5-10重量份

蔗糖                  815-820重量份

鲜奶香精              适量。

优选的，本发明所述的干混悬剂由如下成分组成：

呱西替柳              160-165重量份

羟丙甲纤维素          8-10重量份

十二烷基硫酸钠        5-8重量份

蔗糖                  818-820重量份

鲜奶香精              适量。

最优选的，本发明所述的干混悬剂由如下成分组成：

呱西替柳              165重量份

羟丙甲纤维素          10重量份

十二烷基硫酸钠        5重量份

蔗糖                  820重量份

鲜奶香精              适量。

本发明中，蔗糖作稀释剂，适量的鲜奶香精作矫味剂。口服干混悬剂，通常需要考虑制剂的口味，由于蔗糖不仅香甜，而且流动性好、价廉，更为重要的其临界相对湿度高(CRH＝84.5％，《药剂学》第四版P294)，利于制剂生产和贮存，故而本发明选用蔗糖为稀释剂。选用鲜奶香精作矫味剂口感好。

本发明中，选用羟丙甲基纤维素作助悬剂，十二烷基硫酸钠作润湿剂。

现有技术中，常用的助悬剂为：羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶等；表面活性剂，如吐温类、十二烷基硫酸钠等。通过试验证明，PVP粘度太大，不适合该药的助悬；MC的助悬效果较差；中国专利申请200410068927.5中公开的呱西替柳干混悬剂的处方中，选用羟丙纤维素和黄原胶作助悬剂，从处方中可以看到，助悬剂的用量较大，药物活性成分却相对较少，而且在使用中发现此种干混悬剂的分散介质的黏度较小，沉降速度较快，不能使混悬剂长时间的保持混悬状态，其稳定性较差。而本发明中，选用羟丙甲纤维素作助悬剂，因为羟丙甲纤维素是一中性高分子，且具有一定的表面活性，为本制剂首选的助悬剂。

此外，在增加混悬剂的同时添加润湿剂是增加混悬剂稳定性的一种措施。润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果，从而增加混悬剂的稳定性。最常用的润湿剂是HLB值在7-11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等。国外有采用吐温80作润湿剂的处方，但考虑吐温80具有异味，不易接受。试验表明，针对不同的药物活性成分，其润湿剂的选择是不同的。本发明选择十二烷基硫酸钠作润湿剂，协助助悬，对混悬剂的沉降有积极的作用。润湿剂与助悬剂的合适组成对混悬剂的沉降体积比影响较大，即对其稳定性的影响较大。本发明中应用羟丙甲纤维素作助悬剂、十二烷基硫酸钠作润湿剂能够取得很好的助悬效果，所制备的呱西替柳干混悬剂的沉降体积比好，分散均匀，流动性好。且助悬剂的用量少，从而也节约了成本。

本发明人通过研究发现，在活性成分呱西替柳的含量特定的前提下，羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的用量不同对呱西替柳干混悬剂的沉降体积比影响较大。下面以沉降体积比为指标，筛选HPMC和十二烷基硫酸钠用量。

参考中国药典2000年版二部附录IO混悬剂中沉降体积比的测定方法，取本品，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按公式沉降体积比＝H/H₀计算沉降体积比应不低于0.90，结果见表1。

表1.助悬剂筛选结果

从上表可以看出，助悬剂HPMC的加入与否直接影响混悬剂的沉降，而SDS的加入可以大大提高混悬剂的沉降体积比，对混悬剂的沉降有积极作用，与HPMC联用时，有较好的效果。HPMC与SDS用量的不同对混悬剂沉降的影响也很大，综合考虑，选择处方4为本制剂的最优选处方。

本发明中，所述的呱西替柳为粒径75μm的微细粉末。

混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响到混悬剂的药效和生物利用度。本发明中采用200目筛将药物活性成分呱西替柳过筛得到粒径为75μm的微细粉末，不仅有利于提高混悬液的分散性和稳定性，而且可以提高难溶性药物呱西替柳的溶出度和生物利用度。

本发明的另一目的在于本发明所述的呱西替柳干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括将所述的呱西替柳和辅料分别粉碎、过筛、混合、分装、检查、包装。

其中，所述的呱西替柳过200目筛，辅料过120目筛。

本发明所述的呱西替柳干混悬剂的制备方法，具体为将处方量呱西替柳粉碎过200目筛，备用；取处方量各辅料粉碎过120目筛，备用；将上述备用的呱西替柳与辅料混合均匀，计算分装量，检查，包装即得。

混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，还会影响到混悬剂的药效和生物利用度。本发明中先将药物活性成分呱西替柳粉碎过200目筛，各辅料粉碎过120目筛，因此本发明中的药物活性成分及辅料颗粒更细，因而混合更均匀，从而在服用时，本发明所制备的干混悬剂在分散介质如水中将分散的更均匀，微粒的沉降速度减小，可使混悬剂长时间处于稳定状态，从而质量和稳定性更好，药物的药效和生物利用度更高。

本发明人采用本发明方法和最优选的处方试制了三批呱西替柳干混悬剂，对其稳定性进行了初步考察，并按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品外观性状、沉降体积比、有关物质、含量项目进行了检测，结果均符合规定。

(一)稳定性研究

取呱西替柳干混悬剂三批样品，按照(中国药典2000年版二部附录XIXC)“药物稳定性指导原则”项下要求，分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，呱西替柳干混悬剂在光照条件下稳定，高温40℃、60℃和相对湿度75％考察十天，40℃加速实验六个月、长期试验条件下存放6个月，各项理化指标没有明显改变。

(二)鉴别

(1)取本品适量(相当于呱西替柳0.1g)，加乙醇5ml，置热水浴中使溶解，加氢氧化钠试液10ml，置水浴中加热回流10分钟加稀盐酸5ml，滴加三氯化铁试液3滴，显紫蓝色。

(2)取本品适量，加甲醇制成每1ml中约含25μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV)测定，在272nm和277nm的波长处有最大吸收。

(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。

(三)沉降体积比

取本品内容物，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H0(中国药典2000年版二部附录I O)，应不低于0.90。

采用上述色谱条件及方法，检查三批样品的沉降体积比，结果均符合规定。

(四)有关物质

经过试验，确定如下色谱方法。

(1)色谱条件与系统适用性试验    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(60:40)为流动相，流速为1.0ml/min；检测波长为276nm，理论板数按呱西替柳峰计不低于2000。呱西替柳峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

(2)测定法  取本品6.0g(约含呱西替柳1500mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀。离心15分钟，精密量取上清液5.0ml，置10ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。量取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使其峰高约为记录的满量程的10％～20％；取供试品溶液20μl，注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰(空白辅料峰除外)面积的和，应不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。

采用上述色谱条件及方法，检查三批样品有关物质，结果分别为0.58％、0.59％、0.60％。

(五)含量测定

含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验        用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(60：40)为流动相，流速为1.0ml/min；检测波长为276nm，理论板数按呱西替柳峰计不低于2000。呱西替柳峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法  取本品6.0g(约含呱西替柳1500mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀。离心15分钟，精密量取上清液0.5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取呱西替柳对照品30mg，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

三批样品呱西替柳含量测定，其结果均符合规定。

本发明经过处方筛选、质量研究及稳定性研究，结果表明本发明的呱西替柳干混悬剂的处方合理、工艺可行，生产成本降低，产品质量标准经检验，可以控制产品质量，产品质量在规定条件下稳定，且生物利用度、吸收速度、口感、工业化等方面均优于现有技术，取得了意想不到的技术效果。

附图说明

图1为本发明药物呱西替柳干混悬剂的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面的实施例、试验例和比较例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

处方：

制备方法：

(1)取处方量呱西替柳粉碎过200目筛，备用；

(2)取处方各辅料粉碎过120目筛，备用；

(3)将药物与辅料混合均匀，得中间体；

(4)中间体含量测定，计算分装量，检查，包装。

实施例2、3、4、5、6、7中的药物活性成分及药用辅料的用量见附表，制备方法同实施例1。

附表

 

	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
							呱西替柳(g)	160	170	163	162	168	125
羟丙甲纤维素(g)	5	5	8	9	7	6
							十二烷基硫酸钠(g)	8	6	7	9	5	4
蔗糖(g)	815	818	819	816	815	817
							鲜奶香精(g)	12	1	3	4	5	适量

[试验例1]本发明产品呱西替柳干混悬剂的稳定性考察

按照《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则，对自制的呱西替柳干混悬剂样品进行了初步稳定性考察。

(1)强光照射试验

取030309批呱西替柳干混悬剂置于玻璃平皿中，在4500Lx±500Lx的光照下放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表2。

表2.强光照射试验结果

(2)高温试验：

取030309批呱西替柳干混悬剂置于玻璃平皿中，分别在40℃、60℃的恒温箱中放置10天，于5、10天取样检测，检测结果见表3、表4。

表3.  40℃高温稳定性试验结果

表4.  60℃高温稳定性试验结果

(3)高湿试验结果

取03030g批呱西替柳干混悬剂置于玻璃平皿中，在相对湿度75％的恒温箱中放置10天，于5、10天取样检测，检测结果见表5。

表5.  75％高湿稳定性试验结果

以上试验结果表明，本发明的呱西替柳干混悬剂在光照、40℃高温、60℃高温及高湿(RH75％)的条件下均稳定。

下面通过比较例来说明本发明产品呱西替柳干混悬剂的有益效果。

[比较例1]本发明呱西替柳干混悬剂与现有技术呱西替柳干混悬剂的沉降体积比的比较

本比较例对本发明实施例1所制备的呱西替柳干混悬剂与200410068927.5所制备的干混悬剂采用相同的方式进行了沉降体积比试验，具体试验方法和试验结果(见表6)如下：

试验方法：按照中国药典2000年版二部附录IO中的方法测定，取本品内容物，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H₀应不低于0.90。

表6.试验结果

 

	200410068927.5	本发明
			沉降体积比	0.93	0.97

可见，本发明的呱西替柳干混悬剂的沉降体积比明显优于对比文件。

[比较例2]本发明呱西替柳干混悬剂与现有技术的呱西替柳干混悬剂的稳定性的比较

本比较例对本发明实施例1所制备的呱西替柳干混悬剂与200410068927.5所制备的呱西替柳干混悬剂在相同的条件下存放6个月，测定沉降体积比、降解产物和含量，测定结果见表7。

表7.稳定性对比结果

 

项目	本发明呱西替柳干混悬剂	200410068927.5的呱西替柳干混悬剂	本发明呱西替柳干混悬剂放置6个月后	200410068927.5的呱西替柳干混悬剂放置6个月后
					沉降体积比	0.968	0.931	0.962	0.890
降解产物(％)	0.6	0.7	0.63	1.3
					含量(％)	103.8	102.5	103.2	100.1

从上表可以看出，本发明呱西替柳干混悬剂的稳定性优于200410068927.5呱西替柳干混悬剂的稳定性。

[比较例3]本发明呱西替柳干混悬剂与现有技术的呱西替柳干混悬剂人体内生物利用度和药物代谢动力学参数测定对比

人体内生物利用度和药物代谢动力学参数测定对比试验中，健康受试者口服本发明产品呱西替柳干混悬剂和现有技术的呱西替柳干混悬剂后测得两者血浆中活性代谢产物水杨酸的结果见表7。

表7.人体内生物利用度和药物代谢动力学参数测定对比结果

 

	200410068927.5	本发明
			C<sub>max</sub>	16.70±3.45	18.50±5.46
T<sub>max</sub>	2.4±1.0	2.3±2.0
			T<sub>1</sub>/<sub>2</sub>	2.56±0.85	3.56±0.88
AUC<sub>0-t</sub>	93.2±21.7	96.2±23.7
			AUC<sub>0-∞</sub>	97.4±24.3	98.8±26.3

从上表可以看出，本发明产品呱西替柳干混悬剂较现有技术的呱西替柳干混悬剂的生物利用度高，血药浓度高，吸收好，起效快。

Claims (7)

1、一种呱西替柳干混悬剂，其特征在于，制成1000包的配方组成如下：

呱西替柳           160-170重量份

羟丙甲纤维素       5-10重量份

十二烷基硫酸钠     5-10重量份

蔗糖               815-820重量份

鲜奶香精           适量。

2、根据权利要求1所述的呱西替柳干混悬剂，其特征在于，所述的干混悬剂由如下成分组成：

呱西替柳                160-165重量份

羟丙甲纤维素            8-10重量份

十二烷基硫酸钠          5-8重量份

蔗糖                    818-820重量份

鲜奶香精                适量。

3、根据权利要求2所述的呱西替柳干混悬剂，其特征在于，所述的干混悬剂由如下成分组成：

呱西替柳             165重量份

羟丙甲纤维素         10重量份

十二烷基硫酸钠       5重量份

蔗糖                 820重量份

鲜奶香精             适量。

4、根据权利要求1-3任意一项所述的呱西替柳干混悬剂，其特征在于，所述的呱西替柳为粒径75μm的微细粉末。

5、权利要求1-3任意一项所述的呱西替柳干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括将所述的呱西替柳和辅料分别粉碎、过筛、混合、分装、检查、包装。

6、权利要求5所述的呱西替柳干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的呱西替柳过200目筛，辅料过120目筛。

7、根据权利要求6所述的呱西替柳干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的方法为将处方量呱西替柳粉碎过200目筛，备用；取处方量各辅料粉碎过120目筛，备用；将上述备用的呱西替柳与辅料混合均匀，计算分装量，检查，包装即得。

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