CN109893503A - 一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种艾曲泊帕口服混悬液包括以下组分：艾曲泊帕乙醇胺0.15％‑0.64％；羧甲基纤维素0.5％‑8.0％；pH组合调节剂0.1％‑0.5％；水介质60.0％‑80.0％；防腐剂0.2％‑0.3％；甜味剂18.0％‑32.0％；矫味剂0.1％‑0.2％。本申请所述的口服混悬液克服了艾曲泊帕溶解度低，难溶解和规格多，生产工艺复杂，提供了新的剂型选择；本申请的制备方法工艺简单可行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的艾曲泊帕口服混悬液。

Description

一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法

技术领域

本申请属于药物制剂领域，更具体地说，本申请涉及一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法。

背景技术

艾曲泊帕片是一种小分子的血小板生成素受体(TPO-R)激动剂，口服生物利用度高，其作用机制与内源性血小板生成素(TPO)相似，但不完全相同，可诱导骨髓祖细胞增殖分化成巨核细胞。在健康人和血小板减少患者中，艾曲泊帕片每日用药都可使血小板计数增多，剂量越大，增幅也越大。因此，艾曲泊帕片可以治疗血小板生成减少的一些病症。

艾曲泊帕片是由美国Ligand Pharmaceuticals和英国GlaxoSmithKline(GSK)共同开发，并于2008年11月20日由FDA批准上市，在2015年3月2日，GSK与Novartis达成了交易协议，交易中涉及GSK将Promacta的NDA批文售予Novartis，但生产仍由GSK负责，Novartis负责Promacta的市场销售。现美国上市规格有12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg(均以艾曲泊帕计)4个片剂规格，以及干混悬剂25mg/袋，在日本有12.5mg、25mg两个规格。

用艾曲泊帕片治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的临床研发工作始于2002年。另外，还正在研究用艾曲泊帕片治疗其他一些与血小板减少有关的病症，包括慢性肝病诱发的血小板减少(CLD)、丙型肝炎(HCV)诱发的血小板减少以及血液肿瘤相关的血小板减少(HORT)。

目前国内外艾曲泊帕市场销售的制剂，即临床上给药制剂为口服的固体片剂和干混悬剂两种剂型。这两种剂型均有缺点，如口服固体片剂，虽然携带、临床用药、患者服药顺应性较液体制剂方便，但由于口服片剂接近0.4g左右，片径在12mm左右，片子过大，对于儿童、老人或其他吞咽困难的患者来说，容易引起不适；干混悬剂其组分为艾曲泊帕乙醇胺，甘露醇，蔗糖素，黄原胶。该剂型携带方便，使用方便，少量去离子水冲饮即可。然而国内水质偏硬，水中多价阳离子如钙离子，镁离子含量较高。而多价阳离子易与艾曲泊帕乙醇胺形成络合物，例如，鳌合物。多价阳离子包括：铝、钙、铜、钻、金、铁、镁、锰和锌。那么如果服用非去离子水配制的混悬液势必会影响生物利用度，无法达到应有的疗效。

发明专利申请CN201210182319.1中提供了艾曲泊帕乙醇胺固体制剂及其制备方法，组分为艾曲泊帕乙醇胺、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，该制剂可以为片剂，也可以为胶囊剂。原研公司的专利工艺比较复杂，需经过以下步骤：艾曲泊帕微粉化；艾曲泊帕与小部分辅料混合，湿法制粒，干燥，整粒；干颗粒与大部分辅料混合；加入润滑剂总混；压片；包衣。该专利申请中所提供的制备工艺很复杂，即湿法制粒后还需要加入大量辅料改善流动性才能压片；同时由于颗粒与外加辅料粉末物理性质差异大，存在混合时难均匀、压片时压缩形变差异大问题。同时由于艾曲泊帕片规格多，如采用等比例放大的方式，由于片重差异，压片、包衣时不同规格需要不同工艺；如采用相同片重的方式，则每个规格的辅料用量与种类都不同，包衣时还需要不同颜色的色素加以区别。总之增加了产品的复杂性。

发明专利申请CN201610728650中提供了艾曲泊帕乙醇胺液体胶囊及其制备方法，组分为艾曲泊帕、PPG-11、RH40、三醋酸甘油酯、PEG400、生育酚和单乙醇胺，该制剂为液体胶囊。相较于片剂，液体胶囊能掩盖药物不良嗅味，由于该制剂将艾曲泊帕直接溶解于溶剂之中，生物利用度较高。艾曲泊帕乙醇胺为红褐色粉末，微溶后溶剂呈酒红色，溶液中主药会逐渐转移到囊壳，造成囊壳变色、组分迁移等现象，严重影响美观，降低患者顺应性。而且液体胶囊的生产成本远高于固体制剂。本品为长期服用药品，原料成本高，再加上高额的制造成本，必然给患者增加经济负担。

综上所述，针对液体胶囊昂贵、患者顺应性差，口服固体制剂不利于儿童及老人吞服，且不易于分剂量，干混悬剂不能使用非去离子水等现有技术中所存在的种种不足，有必要开发一种服药方便、易于分剂量且剂量准确的制剂。

有鉴于此，特提出此申请。

发明内容

本申请的目的之一在于，提供一种艾曲泊帕口服混悬液。该艾曲泊帕口服混悬液具有携带便利、服药方便、易于分剂量等优点。

为实现上述目的，本申请采用如下技术方案：

一种艾曲泊帕口服混悬液，包括以下组分：

其中所有的百分含量均为重量百分比。

优选地，一种艾曲泊帕口服混悬液，包括如下组分：

其中所有的百分含量均为重量百分比。

优选地，所述艾曲泊帕口服混悬液中艾曲泊帕微粒粒度D90为10-90μm；更优选所述艾曲泊帕口服混悬液中艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为20-50μm。

优选地，所述艾曲泊帕口服混悬液的pH值为6.0-6.8。

优选地，所述pH组合调节剂包括枸橼酸钠和枸橼酸两种成分；且所述枸橼酸钠与所述枸橼酸的重量份比为1：2。

优选地，所述防腐剂为苯甲酸钠；所述甜味剂为甘露醇；所述矫味剂为甜橙粉末香精。

艾曲泊帕口服混悬液是根据主药在水中的溶解特性决定，艾曲泊帕乙醇胺为微溶药物，在水中溶解度较小，为1.0mg/mL左右(见表1)，因此，31.9mg或63.8mg主药规格的艾曲泊帕乙醇胺制备成溶液型注射液或口服液，至少需要30mL或60mL水，此浓度条件下2-8℃放置容易析晶，溶解的浓度越大，越饱和，析晶越严重。为了保证溶解后主药不析晶体，至少需要水50mL或100mL以上。可见，若做成溶液型口服液至少需要50mL或100mL水，这对于患者是难以接受的，尤其对于儿童来说，溶液体积太大，顺应性差，更加难以接受。因此，为了提高患者顺应性，制备成常规小体积规格(如5ml、10ml等)的口服液，同时结合艾曲泊帕乙醇胺溶解度，本品只适宜制备口服混悬液，而非溶液型口服液。

表1原料药在不同pH值水溶液中溶解情况

所述艾曲泊帕口服混悬液中以羧甲基纤维素钠为助悬剂，助悬剂较为关键，其作用主要为助悬，使不溶性微粒振摇后缓慢沉降，悬浮于溶液中，避免微粒间沉降太快，沉于底部，大小微粒发生镶嵌作用，长期放置发生微粒结块现象，影响药品质量。常用的助悬剂有明胶、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等。不同种类的助悬剂具有不同的理化性质，如粘性、表面电荷、与活性成分相容性等。本申请选用羧甲基纤维素钠，因羧甲基纤维素钠在水中溶解澄清后，溶液带上负电荷，当不溶性微粒主药加于溶液后，能使微粒表面带上均一的负电荷，这有利于微粒的物理稳定性，微粒之间彼此排斥，避免了微粒结块，有利于产品稳定。

羧甲基纤维素钠作为助悬剂，助悬剂的浓度也影响微粒的助悬效果，浓度越大，助悬剂的粘性越强，助悬效果越好，但浓度过大，粘性过强，会造成过滤困难，粘容器壁，残留量过多的问题；助悬剂浓度过低，粘性过小，又会造成混悬微粒沉降阻力小，沉降过快，不利于临床用药时给药完全。此外，如前所述微粒自身性质和大小、助悬剂种类及用量均会对产品的混悬絮凝效果产生影响，且二者有一定的相对性，如微粒大，重，必然要求助悬剂浓度相对大点，这样足够的粘性才能阻止微粒的快速沉降，反正，微粒小，轻，仅需适宜较小浓度的助悬剂即可达到有效的絮凝和助悬效果。本申请微粒大小和助悬剂的选择，从现有技术难以得到很好的提示和暗示，必须经过大量的试验筛选所得。在本申请中艾曲泊帕乙醇胺微粒大小及羧甲基纤维素钠浓度范围内，制得产品混悬溶液沉降体积比均大于0.95(2015版药典要求为0.9-1.0)，沉降体积比越大，表明絮凝效果越好，微粒间较为酥松，呈棉花絮状，有利于微粒的稳定，不结块，长期放置后也无结块现象。

进一步地，所述艾曲泊帕口服混悬液中艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为10-90μm。

如前所述，艾曲泊帕乙醇胺在水中溶解度较小，适宜制备混悬口服液，因此艾曲泊帕乙醇胺在口服液中以微粒混悬态存在。在混悬制剂中微粒大小和均一度会影响混悬制剂的物理稳定性，如贮存过程中结块问题。微粒过大，过重，沉降速度过快，产品长期放置容易结块；另外若药物微粒快速沉于底部，临床用药时不易于服药完全。微粒过小，虽利于悬浮在溶液中，但过小会加速其溶解，溶解后易造成重结晶，晶体长大，从而影响产品质量；另微粒过细，比表面积增大，表面自由能增加，微粒具有较强的集聚不稳定性，较易重新凝聚在一起发生结块现象。本发明中艾曲泊帕乙醇胺微粒粒径控制在D90为10-90μm，微粒呈正态分布，能有效避免微粒过大过小造成的结块问题。

作为一种优选，所述艾曲泊帕口服混悬液中艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为20-50μm。

优选地，所述艾曲泊帕口服混悬液还包括防腐剂，甜味剂和矫味剂；所述防腐剂为苯甲酸钠，所述甜味剂为甘露醇，所述矫味剂为甜橙粉末香精。所述防腐剂为苯甲酸钠0.2％-0.3％，所述甜味剂为甘露醇20.0％-30.0％，所述矫味剂为甜橙粉末香精0.1％-0.2％。

本申请根据抑菌实验防腐剂最终选择苯甲酸钠及其用量，可达到有效的防腐效果，且与艾曲泊帕乙醇胺具有良好的物理化学相容性，不会对产品混悬效果及含量、有关物质产生不良影响。

口服液甜味剂和矫味剂的选择范围较广，甜味剂如常用的阿斯巴甜、甜菊甙、蔗糖素、糖精钠、甜蜜素等。本发明选择甘露醇能有效提高口服液的口感，尤其适用于老人和儿童，顺应性较好，且与艾曲泊帕化学相容性良好，选择的甘露醇的用量能达到最佳的口感效果。矫味剂为甜橙粉香精，尤其适于儿童的口感，经过相容性试验表明该甜橙粉香精及其用量不干扰本申请口服混悬液含量及有关物质的测定，与艾曲泊帕相容性良好，不影响其化学稳定性。

本申请的目的之二在于提供一种艾曲泊帕口服混悬液的制备方法。

为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：

一种艾曲泊帕口服混悬液的制备方法，其特征在于，将艾曲泊帕口服混悬液各组分称量好之后，包括以下步骤：

(1)取羧甲基纤维素钠溶于水介质，充分溶解后，得到溶液Ⅰ；

(2)向步骤(1)所得的溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺，充分混匀，絮凝，得到混悬液Ⅱ；

(3)向步骤(2)所得的混悬液Ⅱ中加入pH组合调节剂，调节pH值至6.0-6.8，得混悬液Ⅲ，即为所述的艾曲泊帕口服混悬液。

优选地，在步骤(3)之后，还包括向步骤(3)所得的悬浮液Ⅲ中加入防腐剂，甜味剂和矫味剂，溶清后即得艾曲泊帕口服混悬液。

优选地，所述步骤(1)具体包括：将羧甲基纤维素钠先在水介质中分散，搅拌条件下加热至80-100℃溶胀澄清，冷却至室温，得溶液Ⅰ。

优选地，所述步骤(2)具体包括：向步骤(1)所得的溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺，在均质速度3000-6000rpm下分散5-10min，混匀，絮凝，得到混悬液Ⅱ。

本申请的有益效果包括：

本申请所提供的的艾曲泊帕口服混悬液具有良好的物理化学稳定性，沉降体积比高、流动性好，无结块现象及其他质量指标均良好，表明产品质量优良。艾曲泊帕口服混悬液，是一种起效快，质量稳定性良好，无乳光、不结块、产品含量、有关物质稳定，临床安全性和疗效良好的口服混悬液，填补了市场空白(市场仅有片剂、干混悬剂)，为患者提供了新的剂型选择。该混悬口服液能大大提供吞咽困难患者的顺应性，便于吞咽服药，分剂量及准确剂量给药，尤其适用于儿童和老年患者；且携带便利，利于准确分剂量，尤其适用于儿童根据体重进行艾曲泊帕给药计量。

本申请所提供的制备方法工艺简单，可行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的艾曲泊帕口服混悬液。

具体实施方式

下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。

如无特别说明，本申请的实施例中的辅料均通过商业途径购买，其中，

实施例1

(1)制剂处方(共制成1000mL)：

(2)制备工艺：

1)将羧甲基纤维素钠先在800mL水介质中分散，搅拌条件下加热至80-100℃溶胀澄清，冷却至室温，得溶液Ⅰ。

2)向溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺(艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为20-50μm)。均质速度3000-6000rpm分散5-10min，混匀，絮凝，得到混悬液Ⅱ；

3)向混悬液Ⅱ中加入枸橼酸和枸橼酸钠，调节pH值至6.0-6.8，得混悬液Ⅲ；

4)向悬浮液Ⅲ中加入防腐剂苯甲酸钠，甜味剂甘露醇和矫味剂甜橙粉末香精，在30Hz的条件下搅拌10min，溶清后加水至1000mL，即得艾曲泊帕口服混悬液。

实施例2

(1)制剂处方(共制成1000ml)：

(2)制备工艺：

1)将羧甲基纤维素钠先在800mL水介质中分散，搅拌条件下加热至80-100℃溶胀澄清，冷却至室温，得溶液Ⅰ。

2)向溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺(艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为10-40μm)，均质速度3000-6000rpm分散5-10min，混匀，絮凝，得到混悬液Ⅱ；

3)向混悬液Ⅱ中加入枸橼酸和枸橼酸钠，调节pH值至6.0-6.8，得混悬液Ⅲ；

4)向悬浮液Ⅲ中加入防腐剂苯甲酸钠，甜味剂甘露醇和矫味剂甜橙粉末香精，30Hz搅拌10min，溶清后加水至1000mL，即得艾曲泊帕口服混悬液。

实施例3

(1)制剂处方(共制成1000mL)：

(2)制备工艺：

1)将羧甲基纤维素钠先在800mL水介质中分散，搅拌条件下加热至80-100℃溶胀澄清，冷却至室温，得溶液Ⅰ。

2)向溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺(艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为50-90μm)，均质速度3000-6000rpm分散5-10min，混匀，絮凝，得到混悬液Ⅱ；

3)向混悬液Ⅱ中加入枸橼酸和枸橼酸钠，调节pH值至6.0-6.8，得混悬液Ⅲ；

4)向悬浮液Ⅲ中加入防腐剂苯甲酸钠，甜味剂甘露醇和矫味剂甜橙粉末香精，30Hz搅拌10min，溶清后加水至1000mL，即得艾曲泊帕口服混悬液。

实施例4

(1)制剂处方(共制成1000ml)：

(2)制备工艺：

1)将羧甲基纤维素钠先在800ml水介质中分散，搅拌条件下加热至80-100℃溶胀澄清，冷却至室温，得溶液Ⅰ。

2)向溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺(艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为20-50μm)，均质速度3000-6000rpm分散5-10min，混匀，絮凝，得到混悬液Ⅱ；

3)向混悬液Ⅱ中加入枸橼酸和枸橼酸钠，调节pH值至6.0-6.8，得混悬液Ⅲ；

4)向悬浮液Ⅲ中加入防腐剂苯甲酸钠，甜味剂甘露醇和矫味剂甜橙粉末香精，30Hz搅拌10min，溶清后加水至1000mL，即得艾曲泊帕口服混悬液。

实施例5

(1)制剂处方(共制成1000mL)：

(2)制备工艺：

1)将羧甲基纤维素钠先在800mL水介质中分散，搅拌条件下加热至80-100℃溶胀澄清，冷却至室温，得溶液Ⅰ。

2)向溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺(艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为20-50μm)，均质速度3000-6000rpm分散5-10min，混匀，絮凝，得到混悬液Ⅱ；

3)向混悬液Ⅱ中加入枸橼酸和枸橼酸钠，调节pH值至6.0-6.8，得混悬液Ⅲ；

4)向悬浮液Ⅲ中加入防腐剂苯甲酸钠，甜味剂甘露醇和矫味剂甜橙粉末香精，30Hz搅拌10min，溶清后加水至1000mL，即得艾曲泊帕口服混悬液。

测试结果

本申请实施例1-5所得的艾曲泊帕口服混悬液检测方法如下：

沉降体积比测定方法：参照2015年《中国药典》附录I，用具塞量筒量取实施例样品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记录混悬剂的开始高度Ho，静置3小时后，观察沉降面不再改变时沉降物的高度H，其沉降体积比F为：F＝H/Ho，具体结果见表2。根据口服混悬液的评价标准，沉降体积比越接近1，则表明药物微粒分散均匀，絮凝效果好，产品质量优良。从表2中可以看出，本发明实施例沉降体积比均大于0.95，符合药典规定不低于0.90的要求。

离心再分散次数:取实施例样品25ml至于50ml具塞离心管中，4000转/分钟，离心30min后，取出，固定离心管口，然后将试管底部倒置，然后再顺置，往返来回，计作1次，直至微滤饼再次完全分散絮凝，记录所用分散次数，并用其评价产品的再分散性。离心分散次数越少，表明产品微粒絮凝效果好，微粒间不易结块。

含量测定方法：UV:254nm；十八烷基键合硅胶为填充剂Agilent XDB 150×4.5mm,5um；流动相A:0.001mol/L EDTA溶液用磷酸调pH至2.5，流动相B:甲醇，流动相A:B＝15:85；流速:1.0ml/min。精密量取本品适量(约含艾曲泊帕25mg)置50ml量瓶中，加甲醇溶解，并稀释至刻度，再精密量取1ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取艾曲泊帕对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含有艾曲泊帕0.05mg的溶液，作为对照品溶液。本实验含量均符合标准。

有关物质测定方法：UV:230nm；十八烷基键合硅胶为填充剂Agilent XDB 150×4.5mm,5um；流动相A:0.001mol/L EDTA溶液用磷酸调pH至2.5，流动相B:甲醇；流速:1.0ml/min。精密量取本品适量(约含艾曲泊帕25mg)置50ml量瓶中，加甲醇溶解，并稀释至刻度，摇匀；作为供试品溶液；再精密量取1ml置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。本发明实施例有关物质符合标准。

本申请实施例1-5所得的艾曲泊帕口服混悬液检测结果如表2所示：

表2艾曲泊帕口服混悬液质量情况

由上表可见，本申请的艾曲泊帕口服混悬液具有良好的物理化学稳定性，沉降体积比高、流动性好，无结块现象及其他质量指标均良好，表明产品质量优良。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种艾曲泊帕口服混悬液，其特征在于，包括以下组分：

其中所有的百分含量均为重量百分比。

2.根据权利要求1所述的艾曲泊帕口服混悬液，其特征在于，包括如下组分：

其中所有的百分含量均为重量百分比。

3.根据权利要求1或2所述的艾曲泊帕口服混悬液，其特征在于，所述艾曲泊帕口服混悬液中艾曲泊帕微粒粒度D90为10-90μm；优选所述艾曲泊帕口服混悬液中艾曲泊帕乙醇胺微粒粒度D90为20-50μm。

4.根据权利要求1或2所述的艾曲泊帕口服混悬液，其特征在于，所述艾曲泊帕口服混悬液的pH值为6.0-6.8。

5.根据权利要求1或2所述的艾曲泊帕口服混悬液，其特征在于，所述pH组合调节剂包括枸橼酸钠和枸橼酸两种成分；且所述枸橼酸钠与所述枸橼酸的重量份比为1：2。

6.根据权利要求1或2所述的艾曲泊帕口服混悬液，其特征在于，所述防腐剂为苯甲酸钠；所述甜味剂为甘露醇；所述矫味剂为甜橙粉末香精。

7.一种如权利要求1-6中任意一项所述的艾曲泊帕口服混悬液的制备方法，其特征在于，将艾曲泊帕口服混悬液各组分称量好之后，包括以下步骤：

(1)取羧甲基纤维素钠溶于水介质，充分溶解后，得到溶液Ⅰ；

(2)向步骤(1)所得的溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺，充分混匀，絮凝，得到溶液Ⅱ；

(3)向步骤(2)所得的溶液Ⅱ中加入pH组合调节剂，调节pH值6.0-6.8，得混悬液Ⅲ，即为所述的艾曲泊帕口服混悬液。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)之后，还包括向步骤(3)所得的悬浮液Ⅲ中加入防腐剂、甜味剂和矫味剂的过程，溶清后即得艾曲泊帕口服混悬液。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体包括：将羧甲基纤维素钠先在水介质中分散，搅拌条件下加热至80-100℃溶胀澄清，冷却至室温，得溶液Ⅰ。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)具体包括：向步骤(1)所得的溶液Ⅰ中加入艾曲泊帕乙醇胺，在均质速度3000-6000rpm下分散5-10min，混匀，絮凝，得到溶液Ⅱ。