CN117281780B - 一种艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂及其制备方法，涉及医药技术领域。所述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂按照质量分数配比，包括组分：1.6‑4.0%艾曲泊帕乙醇胺、94.8‑97.5%甘露醇、0.17‑0.65%黄原胶和0.27‑2.17%三氯蔗糖；曲泊帕乙醇胺的粒径为：15μm≤D90≤30μm；采用多步过筛、分步混合、多次混合的制备方法，控制混合的转速和时间，提高艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂中原料药的含量的均匀度，降低RSD。本发明所制备的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，适口性和均匀度提高，溶出性能好；沉降比性能优良，黏度与原研相当，长期贮藏稳定；溶出性能、稳定性和均匀性等性能甚至与原研表现更优。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂及其制备方法。
背景技术
艾曲泊帕乙醇胺（EltrombopagOlamine），化学名为3'-{（2Z）-2-[1-（3,4-二甲苯基）-3-甲基-5-氧-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-二苯羧酸-2-氨基乙醇（艾曲波帕），分子式为C25H22N4O4▪2(C2H7NO)；结构式为：
。
艾曲泊帕乙醇胺为红色至棕色的粉末状态，溶解性能不佳，在水中微溶，在甲醇或乙醇的有机溶剂中难溶。因此，在药用方面，通常制备为艾曲泊帕乙醇胺片或胶囊，作为促凝血药物，可刺激骨髓产生更多的血小板，减少或防止出血。尤其是艾曲泊帕乙醇胺片主要用于治疗对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳，或脾切除术后复发的慢性免疫性（特发性）血小板减少症（≥12岁）。
公开号为CN102697745A的发明专利给出了一种包含艾曲波帕的药物组合物及其制备方法，将该包含艾曲波帕的药物组合物制备为片剂，其中，约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米；片剂中含有2-65%重量的艾曲波帕；35%-89%重量的一种或多种选自下列的稀释剂：微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精；片剂中还包含4%-12%重量的崩解剂，含有最多8%的粘合剂和最多2%重量的润滑剂。原研公司的专利工艺比较复杂，需经过以下步骤：艾曲泊帕微粉化；艾曲泊帕与小部分辅料混合，湿法制粒，干燥，整粒；干颗粒与大部分辅料混合；加入润滑剂总混；压片；包衣。该专利申请中所提供的制备工艺很复杂，即湿法制粒后还需要加入大量辅料改善流动性才能压片；同时由于颗粒与外加辅料粉末物理性质差异大，存在混合时难均匀、压片时压缩形变差异大问题。同时由于艾曲泊帕片规格多，如采用等比例放大的方式，由于片重差异，压片、包衣时不同规格需要不同工艺；如采用相同片重的方式，则每个规格的辅料用量与种类都不同，包衣时还需要不同颜色的色素加以区别。总之增加了产品的复杂性。而且片剂或胶囊对儿童用药来说，无论是吞咽还是苦感明显的口味，食用具有一定的困难。
干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。适合包括儿童在内的患者食用。公开号为CN109893503A的中国发明专利公开了一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法，包括以下组分：艾曲泊帕乙醇胺0.15%-0.64%；羧甲基纤维素0.5%-8.0%；pH组合调节剂0.1%-0.5%；水介质60.0%-80.0%；防腐剂0.2%-0.3%；甜味剂18.0%-32.0%；矫味剂0.1%-0.2%。该申请所述的口服混悬液克服了艾曲泊帕溶解度低，难溶解和规格多，生产工艺复杂，提供了新的剂型选择；制备方法工艺简单可行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的艾曲泊帕口服混悬液。但是该口服混悬液的组分较多，稳定性、溶出度等性能较差。
干混悬剂属于混悬剂，高质量的干混悬剂在加水分散后，混悬液中的微粒应均匀分散，不应迅速下沉，沉降后不应结成饼块，经振摇后应迅速再分散。除应具有有效性和化学稳定性外，还应具有以下优良性能：（1）沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散；（2）混悬微粒的大小在长期贮存中应保持不变（3）容易倾倒；同时具有液体制剂的优势：方便服用，适合于吞咽有困难的患者，如儿童、老人。
目前，关于各原料组分的配比、以及原料的粒径大小对艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的长期稳定性、含量均匀度、溶出度等效果具有怎样的影响，研究较少且研究深度较浅。因此，对艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的组成和粒径等进行更进一步的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂及其制备方法，将艾曲泊帕乙醇胺与辅料甘露醇、黄原胶和三氯蔗糖进行特定的配比，各组分相互搭配，合理配比，进一步通过控制粒径大小和分步过筛、分步混合的制备方法，制备为具有高适口性、含量均匀高、溶出度高且稳定，粒径分布合理，长期贮存稳定，服药方便，适合儿童、老年人服用的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，按照质量分数配比，包括组分：1.6-4.0%艾曲泊帕乙醇胺、94.8-97.5%甘露醇、0.17-0.65%黄原胶和0.27-2.17%三氯蔗糖；
所述艾曲泊帕乙醇胺的粒径为：15μm≤D90≤30μm，5μm≤D50≤11μm，1.2μm≤D10≤3μm。
优选地，所述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，按照质量分数配比，包括组分：2.2-3.5%艾曲泊帕乙醇胺、95.5-97%甘露醇、0.21-0.40%黄原胶和0.40-1.39%三氯蔗糖。
进一步优选地，所述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，按照质量分数配比，包括组分：2.57%艾曲泊帕乙醇胺、96.52%甘露醇、0.32%黄原胶和0.59%三氯蔗糖。
优选地，所述甘露醇为罗盖特甘露醇50C，平均粒径为40-600微米。
优选地，所述艾曲泊帕乙醇胺的粒径为：15μm≤D90≤20μm，5.5μm≤D50≤11μm，1.2μm≤D10≤2.1μm。
进一步优选地，所述艾曲泊帕乙醇胺的粒径为：15μm≤D90≤19μm，5.5μm≤D50≤7.5μm，1.2μm≤D10≤1.6μm。
另一方面，本发明提供上述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的制备方法，包括步骤：
（1）将甘露醇粉碎、过筛，得到过筛整粒后的甘露醇；
（2）艾曲泊帕乙醇胺与部分甘露醇混合，过筛，得到预混物；
（3）预混物与剩余甘露醇，和全部的黄原胶、三氯蔗糖混合，过筛，得到混合物；
（4）混合物继续进行总混搅拌10-30min后，包装，得到艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
优选地，步骤（1）中，所述粉碎，使用锤式粉碎机24000rpm进行粉碎处理，过筛整粒后的甘露醇粒径为40-80微米。
进一步优选地，所述过筛整粒后的甘露醇粒径为45-60微米。
更进一步优选地，所述过筛整粒后的甘露醇粒径为50微米
优选地，步骤（2）中，所述部分甘露醇为全部甘露醇重量的40-65%。
进一步优选地，所述部分甘露醇为全部甘露醇重量的45-55%。
更进一步优选地，所述部分甘露醇为全部甘露醇重量的50%。
优选地，步骤（2）中，所述混合，混合转速为20-30Hz，混合时间为10-20min。
进一步优选地，所述混合，混合转速为25Hz，混合时间为15min。
优选地，步骤（2）中，所述过筛，为过30-400目筛。
优选地，步骤（3）中，所述混合，混合转速为20-30Hz，混合时间为10-30min。
进一步优选地，所述混合，混合转速为25Hz，混合时间为20min。
优选地，步骤（3）中，所述过筛，为过30-400目筛。
优选地，步骤（4）中，所述总混搅拌，转速为20-30Hz，混合时间为10-30min。
进一步优选地，所述总混搅拌，转速为25Hz，混合时间为25min。
优选地，步骤（4）中，所述包装所用的内包装材料为纸/铝药品包装用复合膜。
本发明中，所述甘露醇为填充剂，甘露醇广泛用于药物制剂和食品。在制剂工艺中，它主要作为填充剂，由于它不吸湿，可与湿敏感性活性组分配伍，提高其长期贮藏稳定性和溶出度。
本发明中，所述黄原胶为助悬剂和稳定剂，同时还用作增稠剂和乳化剂。黄原胶无毒性，可与绝大多数药用辅料配伍，在较宽的pH和温度范围内具有良好的稳定性和黏度；不同用量的黄原胶与甘露醇对混悬液的沉降比、稳定性、均匀度、溶出度等性能具有不同的影响。本发明通过将艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的各组分控制在合理的配比范围内，提高其性能。
本发明中，所述三氯蔗糖为矫味剂，三氯蔗糖比蔗糖甜300-1000倍。无营养价值，不引起龋齿，可广泛应用于糖果、食品、药剂的制备中。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过艾曲泊帕乙醇胺与辅料甘露醇、黄原胶和三氯蔗糖进行特定比例的搭配，通过控制原料艾曲泊帕乙醇胺的粒径大小，显著提高了艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的适口性和均匀度，同时提高溶出度；沉降比性能优良，降低黏度，长期贮藏稳定，粒径大小均匀，分散性能得到显著提高。
2、本发明通过对原料进行多步过筛、分步混合、多次混合的制备方法，控制混合的转速和时间，提高各成分含量的均匀度，降低RSD；另外，还提高溶出度和贮藏稳定性，溶出曲线与原研相近，稳定性和均匀性等性能甚至与原研表现更优。
附图说明
图1是本发明实施例3艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的溶出曲线。
图2是本发明不同粒径的艾曲泊帕乙醇胺的聚团现象差异图。
图3是本发明不同规格的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂在0.2%吐温pH6.8介质的溶出曲线。
图4是本发明不同规格的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂在0.5%吐温pH6.0介质的溶出曲线。
图5是本发明不同规格的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂在1%吐温pH4.5介质的溶出曲线。
图6是本发明的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂稳定性放置溶出曲线图，介质为0.2%吐温pH6.8。
图7是本发明的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂稳定性放置溶出曲线图，介质为0.5%吐温pH6.0。
图8是本发明的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂稳定性放置溶出曲线图，介质为1%吐温pH4.5。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本发明要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本发明做出多种改变和修饰，而其也应当属于本发明要求保护的范围之中。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下述实施例中，所述甘露醇为罗盖特甘露醇50C；所述艾曲泊帕乙醇胺购自常州制药厂有限公司；所述黄原胶CP KelcoOkmulgeeplant；型号：75μm，批号：2A6081K；所述三氯蔗糖购自江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20221001，型号：01；所述参比制剂LW0686购自Novartis公司，商品名为PROMACTAKIT。
实施例1
黄原胶用量筛选
艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂按照下述的配方用量进行制备：
该实施例中，所述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的制备方法，包括步骤：
（1）将甘露醇使用锤式粉碎机24000rpm进行粉碎处理，过筛，得到过筛整粒后的甘露醇，粒径为50微米左右；
（2）艾曲泊帕乙醇胺（EB210306）与1/2的甘露醇混合，混合转速为25Hz，混合时间为15min；过30目筛，得到预混物；
（3）预混物与剩余甘露醇，和全部的黄原胶、三氯蔗糖混合，混合转速为25Hz，混合时间为20min；过30目筛，得到混合物；
（4）混合物继续进行转速为25Hz的总混搅拌20min后，使用纸/铝药品包装用复合膜进行包装，包装温度为200℃，得到艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
对上述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂进行黏度和沉降体积比的检测。
黏度测定法：2020版中国药典第四部0633黏度测定法；
沉降体积比：2020版中国药典第四部口服0123溶液剂口服混悬剂口服乳剂。
检测结果见表1：
表1
从上述结果中可以看出，黄原胶的用量对艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的粘度计沉降体积比具有显著的影响。当黄原胶的用量占比为0.32-0.97%时，艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的粘度与参比制剂一致，且沉降体积比=100%，＞90%，复合ChP2020的要求。
实施例2
三氯蔗糖用量筛选
艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂按照下述的配方用量进行制备，艾曲泊帕乙醇胺的批号为EB210306：
该实施例中，所述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的制备方法同实施例1。
对上述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂进行口味测评，测评标准及测评具体方法为：
选用20名健康志愿者，采用盲测的方法，以甜度、香味以及刺激性为指标，对不同的制剂进行打分。
分值分别为：0分（非常差）；20分（差）；50分（一般）；80分（好）；100分（非常好）；
志愿者人员要求：健康受试者（无血液相关疾病）且无口腔疾病；年龄为18-50岁，经过专业的感官评价培训。
干混悬剂制备方法：25mg艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂充分混悬于20mL纯净水中，
服用完全后：服用240mL水，进行打分。
口味测评得分结果见表2：
表2
从上述检测结果中可以看出，三氯蔗糖用量对适口性有影响，通过制备各不同三氯蔗糖用量样品进行口味测评对比，发现实施例2-6所述的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的适口性最优。
实施例3
原料艾曲泊帕乙醇胺粒径筛选试验研究
艾曲泊帕乙醇胺原料属BCS Ⅱ/Ⅳ类的低溶解性药物，不同粒径的原料药会对溶出速率具有显著的影响，因此考察不同粒径原料药对溶出曲线或溶出度的影响，以0.2%吐温pH6.8介质条件下溶出曲线为指标对原料药的粒径进行溶出度的检测，绘制溶出曲线。
原料药艾曲泊帕乙醇胺供应商为常州制药厂有限公司，一共使用2个不同批次原料药进行考察，YZEB210303为微粉型，EB210306为普通型；其中，EB210306进行不同的粉碎处理，得到不同粒径分布的艾曲泊帕乙醇胺。
该实施例中，艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的配方为：按照质量分数配比，包括组分：2.57%艾曲泊帕乙醇胺、96.52%甘露醇、0.32%黄原胶和0.59%三氯蔗糖。艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的制备方法同实施例1。其中，艾曲泊帕乙醇胺的粒径分别为：
对上述的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂进行溶出度的检测。
溶出度的检测方法为：药典第二法，桨法，50rpm，900mL。溶出度检测的溶介质为0.2%吐温pH为6.8的介质。溶出度检测结果见表3；并绘制溶出曲线，溶出曲线见图1。
表3
从检测结果中可以看出，不同原料药粒径所带来的溶出度及制备的药物的溶出度曲线是不同的，艾曲泊帕乙醇胺的粒径为15μm≤D90≤30μm时表现出较优的溶出度性能。
一般来说粒径越小溶出越快，从上述各实施例的溶出情况来看D90大于15μm时溶出曲线的变化符合该规律，但是实施例3-2(原料药D90=4.370μm)的溶出较慢，当粒径小于15μm后，可能会出现溶出曲线随着粒径的变小反而降低的现象。实施例3-2中的艾曲泊帕乙醇胺粒径小，团聚明显，颜色偏红（粒径越细，颜色越偏红）；不同粒径的艾曲泊帕乙醇胺聚团现象差异图见图2，其中，左图为D90=4.37μm的艾曲泊帕乙醇胺，右图为D90=87.20μm的艾曲泊帕乙醇胺。D90=4.37μm的艾曲泊帕乙醇胺的颜色明显偏红。
虽然通过过筛处理，打散原料药团块，但是具有过低粒径的原料药依然有较强的聚团倾向，可能由于原料药的聚团以及粒度太小，疏水性增强，无法被有效润湿导致溶出曲线的下降。
对实施例3-5的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂进行艾曲泊帕乙醇胺药物成分含量、含量均匀度的检测，考察原料药粒径分布对艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂药物的含量、含量均匀度的影响。检测结果见表4：
表4
实施例4
制备方法的研究
制备方法的混合步骤主要通过影响中间产品混合均匀度，进而影响含量、含量均匀度。使用不同的混合参数制备艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，以混合均匀度为指标，考察制备方法工艺对产品含量、含量均匀度的影响。
该实施例中，艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的配方为：按照质量分数配比，包括组分：2.57%艾曲泊帕乙醇胺（实施例3-5的艾曲泊帕乙醇胺）、96.52%甘露醇、0.32%黄原胶和0.59%三氯蔗糖。
实施例4-1
艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的制备方法，包括步骤：
（1）将甘露醇使用锤式粉碎机24000rpm进行粉碎处理，过筛，得到过筛整粒后的甘露醇，粒径为50微米左右；
（2）艾曲泊帕乙醇胺与1/2的甘露醇混合，混合转速为25Hz，混合时间为15min；过30目筛，得到预混物；
（3）预混物与剩余甘露醇，和全部的黄原胶、三氯蔗糖混合，混合转速为25Hz，混合时间为20min；过30目筛，得到混合物；
（4）混合物继续进行转速为25Hz的总混搅拌10min后，使用纸/铝药品包装用复合膜进行包装，包装温度为200℃，得到实施例4-1的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
实施例4-2
与实施例4-1不同的是，制备方法中步骤（4）的总混搅拌时间不同，具体为：
（1）-（3）同实施例4-1；
（4）混合物继续进行转速为25Hz的总混搅拌20min后，使用纸/铝药品包装用复合膜进行包装，包装温度为200℃，得到实施例4-2的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
实施例4-3
与实施例4-1不同的是，制备方法中步骤（4）的总混搅拌时间不同，具体为：
（1）-（3）同实施例4-1；
（4）混合物继续进行转速为25Hz的总混搅拌30min后，使用纸/铝药品包装用复合膜进行包装，包装温度为200℃，得到实施例4-3的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
对不同实施例的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂进行含量均匀度及RSD的检测，检测方法为：参照高效液相色谱法（中药药典2020年版四部通则0512）测定。
色谱条件为：
艾曲泊帕含量检测结果见表5-表7，注意，15.95mg艾曲泊帕乙醇胺相当于12.50mg艾曲泊帕，即质量分数为2.57%的艾曲泊帕乙醇胺相当于2.01%的艾曲泊帕。
表5
表6
表7
从上述检测结果中可是看出，实施例4-1，实施例4-2和实施例4-3的混合均匀度均较优，RSD数值小。使用本发明的制备方法所制备的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂均匀度高，原料药成分含量分布均匀。
对比例1
与实施例4-1不同的是，艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的制备方法不同，该对比例未采用分批混合的制备方法，具体为：
（1）将甘露醇使用锤式粉碎机24000rpm进行粉碎处理，过筛，得到过筛整粒后的甘露醇，粒径为50微米左右；
（2）艾曲泊帕乙醇胺与甘露醇、黄原胶、三氯蔗糖混合，混合转速为25Hz，混合时间为15min；过30目筛，得到混合物；
（3）混合物继续进行转速为25Hz的总混搅拌30min后，得到对比例1的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
对所制备的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂进行含量均匀度及RSD的检测，艾曲泊帕含量检测结果见表8。
表8
未采用分批混合的制备方法所制备的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，其检测得到的艾曲泊帕含量相对偏高，RSD相比于实施例4较高，均匀度较弱。
技术效果检测例1
对实施例3-5的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂进行有关物质的检测，检测的色谱条件为：
有关物质的检测结果见表9，其中，峰1为最大单杂质，峰2-峰6为其他杂质。
表9
技术效果检测例2
对实施例3-5所制备得到的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，进行不同不同小试批量的制备，分别制备为25mg和12.5mg规格。将所得到的不同规格的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂在不同的介质内进行溶出度、溶出曲线的测定。
介质分别为：
0.2%吐温pH6.8介质，溶出曲线表见表10，溶出曲线见图3；
0.5%吐温pH6.0介质，溶出曲线表见表11，溶出曲线见图4；
1%吐温pH4.5介质，溶出曲线表见表12，溶出曲线见图5。
表10
表11
表12
上述结果表明，本申请所述的不同规格的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，其含量、含量均匀度、有关物质均符合要求，各介质溶出曲线与参比制剂相似，且12.5mg规格与25mg规格各溶出曲线均相似。本发明所述的处方工艺稳定可靠，能制备合格样品。12.5mg规格与25mg规格溶出曲线相似，符合BE豁免的要求。
技术效果检测例3
加速稳定性实验，检测方法：将样品放置到40℃±2℃，湿度，75%RH±5RH。分别在加速0d、1M、2M、3M取样检测。
1、将实施例3-5所制备得到的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂（25mg）在第0天（0d）、放置1个月（1M）、放置2个月（2M）、放置3个月（3M）后，进行溶出量的检测和溶出曲线的绘制。随着放置时间的延长，溶出度逐渐降低，但溶出曲线相似；与0d相比，1M后的f2为78，2M后的f2为66；溶出曲线2M与D0相比f2=66>50，相似。
稳定性放置含量检测表见表13，稳定性放置有关物质检测表见表14。
表13
表14
加速3M后含量、有关检测合格。产品稳定性良好，风险较低。
2、将实施例3-5的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂（规格25mg），在放置0d-1M后进行加速试验溶出曲线的检测，在不同的介质内测定溶出度、溶出曲线。
介质分别为：
0.2%吐温pH6.8介质，溶出曲线表见表15，溶出曲线见图6；
0.5%吐温pH6.0介质，溶出曲线表见表16，溶出曲线见图7；
1%吐温pH4.5介质，溶出曲线表见表17，溶出曲线见图8。
表15
表16
表17
溶出曲线检测结果表明，加速1M后，各介质和0天相比均相似。从变化趋势上看，pH4.5介质有下降趋势，与0天相比最大差异处为9%，f2=58。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (6)
1.一种艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，其特征在于，按照质量分数配比，由以下组分组成：
2.57%艾曲泊帕乙醇胺、96.52%甘露醇、0.32%黄原胶和0.59%三氯蔗糖；
所述艾曲泊帕乙醇胺的粒径为：15μm≤D90≤20μm，5.5μm≤D50≤11μm，1.2μm≤D10≤2.1μm；
所述艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂经由以下步骤的制备方法所制备得到：
（1）将甘露醇粉碎、过筛，得到过筛整粒后的甘露醇；
（2）艾曲泊帕乙醇胺与部分甘露醇混合，过筛，得到预混物；
（3）预混物与剩余甘露醇，和全部的黄原胶、三氯蔗糖混合，过筛，得到混合物；
（4）混合物继续进行总混搅拌10-30min后，包装，得到艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
2.根据权利要求1所述的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，其特征在于，所述甘露醇为罗盖特甘露醇50C，平均粒径为40-600微米。
3.根据权利要求1所述的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂，其特征在于，所述艾曲泊帕乙醇胺的粒径为：15μm≤D90≤19μm，5.5μm≤D50≤7.5μm，1.2μm≤D10≤1.6μm。
4.权利要求1-3任一项所述的艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
（1）将甘露醇粉碎、过筛，得到过筛整粒后的甘露醇；
（2）艾曲泊帕乙醇胺与部分甘露醇混合，过筛，得到预混物；
（3）预混物与剩余甘露醇，和全部的黄原胶、三氯蔗糖混合，过筛，得到混合物；
（4）混合物继续进行总混搅拌10-30min后，包装，得到艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述粉碎，过筛整粒后的甘露醇粒径为40-80微米；步骤（2）中，所述部分甘露醇为全部甘露醇重量的40-65%；步骤（2）中，所述混合，混合转速为20-30Hz，混合时间为10-20min；步骤（2）中，所述过筛，为过30-400目筛；步骤（3）中，所述混合，混合转速为20-30Hz，混合时间为10-30min；步骤（3）中，所述过筛，为过30-400目筛；步骤（4）中，所述总混搅拌，转速为20-30Hz，混合时间为10-30min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述过筛整粒后的甘露醇粒径为45-60微米；步骤（2）中，所述部分甘露醇为全部甘露醇重量的45-55%；步骤（2）中，所述混合，混合转速为25Hz，混合时间为15min；步骤（3）中，所述混合，混合转速为25Hz，混合时间为20min；步骤（4）中，所述总混搅拌，转速为25Hz，混合时间为25min。
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