TW202028194A - 呋喹替尼製劑及其應用 - Google Patents

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劉忠州
鄔瑾麗
傅崇東
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大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司
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Abstract

本發明涉及一種呋喹替尼製劑及其應用，特別是用於口服給藥的呋喹替尼製劑，其可用於結直腸癌、非小細胞肺癌以及胃癌等癌症的治療。

Description

呋喹替尼製劑及其應用
本發明涉及藥物製劑領域，尤其是涉及一種呋喹替尼製劑及其應用。
呋喹替尼(Fruquintinib)，化學名稱為6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺，其化學結構見式A，是一種新型的高效VEGFR選擇性抑制劑，主要用於結直腸癌、非小細胞肺癌以及胃癌等癌症的治療。
Figure 108141577-A0101-12-0001-1
蘇慰國等人在中國專利CN101575333B中公開了呋喹替尼的合成以及其在治療腫瘤、老年黃斑病變或慢性炎症中的應用。吳振平等人在中國專利申請201410456350.9中公開了呋喹替尼的晶型及其溶劑化物。
臨床研究表明，對於癌症患者而言，呋喹替尼具有良好的耐受性及顯著的抗腫瘤活性，其臨床劑量為每日一次4mg口服或為每日一次5mg口服，持續3週繼之以1週的間隔期。
呋喹替尼原料藥的外觀呈長纖維狀，且具有黏附性，因此在藉由常規方法製備醫藥組成物時，很容易在過篩時堵塞篩孔，造成製劑加工的困難並且影響藥物含量的均勻度。
鑒於呋喹替尼的優良活性，迫切需要一種生物利用度良好並且便於製備的呋喹替尼口服給藥組成物。
現已發現，藉由適當地選擇藥物賦形劑和/或控制組成物中呋喹替尼的粒度，可以獲得加工性能優異的包含呋喹替尼的醫藥組成物，並且由該醫藥組成物製成的口服製劑，呋喹替尼溶出速率快，具有良好的生物利用度。
本發明提供一種含有呋喹替尼的醫藥組成物，特別是口服醫藥組成物，所述組合物包含活性成分呋喹替尼以及填充劑和視需要的潤滑劑。
在本發明的一個實施方案中，所述填充劑選自澱粉和微晶纖維素中的一種或兩種。在本發明的一種具體的實施方案中，所述填充劑為澱粉。在本發明的一種具體的實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素。在本發明的一些具體的實施方案中，所述填充劑為澱粉和微晶纖維素，其中微晶纖維素和澱粉的重量比為(0.9-1.1)：1。在本發明的另一些具體的實施方案中，所述填充劑為澱粉和微晶纖維素，其中微晶纖維素和澱粉的重量比約為1：1。
在本發明的一種具體的實施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種或兩種。在本發明的一種具體的實施方案中，所述潤滑劑為滑石粉。在本發明的一種具體的實施方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在本發明的一種具體的實施方案中，所述潤滑劑與所述填充劑的重量比約為1：50至1：1000，例如約1：100至1：500。
在本發明的一種具體的實施方案中，不使用潤滑劑。
在本發明的一些具體實施方案中，為確保製備的醫藥組成物溶出符合普通固體速釋製劑溶出要求，需將呋喹替尼原料藥進行微粉化粉碎處理，並控制其粒徑範圍D90小於約35μm，例如控制粒徑範圍D90在大約5~30μm的範圍內。
在本發明的一些具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑範圍控制在D90小於約15μm，例如控制粒徑範圍D90在大約5~15μm的範圍內。在一種具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑D90約為7.9μm。在一種具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑D90約為10.4μm。
在另一些具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑D90約為18.5μm。
在另一種具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑為D90約為35μm。
在本發明的醫藥組成物中，以醫藥組成物的總重量計，活性成分呋喹替尼的含量在約0.001wt%至5wt%的範圍內，例如0.01-5wt%，例如0.05wt%、1wt%、2wt%、3wt%等。
在一個實施方案中，本發明提供了含有呋喹替尼的醫藥組成物，其包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0004-6
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0004-7
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0004-8
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0004-9
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
呋喹替尼 1份
微晶纖維素 52份。
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0005-10
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0005-11
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0005-12
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
呋喹替尼 1份
Figure 108141577-A0101-12-0006-13
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0006-14
在本發明的一種具體的實施方案中，所述的醫藥組成物包含有以重量份計的如下組分：
Figure 108141577-A0101-12-0006-15
本發明所提供的上述醫藥組成物，流動性較好，混合均勻，能夠滿足膠囊大生產需要。
本發明所提供的上述醫藥組成物，其中的活性成分呋喹替尼的含量在5wt%以下，屬於低劑量的醫藥組成物。這類組合物僅藉由簡單地將活性物質與輔料混合通常不能製備出藥物含量均勻度良好的製劑。此外，呋喹替尼原料藥的外觀呈長纖維狀，且具有黏附性，過篩時容易堵塞篩孔，影響藥物含量的均勻度。
因此，本發明還提供了一種製備上述呋喹替尼醫藥組成物的方法，包括以下步驟：將呋喹替尼原料藥先與部分填充劑進行預混合後過篩，然後加入剩餘的輔料，混合均勻製得本發明的醫藥組成物。
在本發明的一些具體實施方案中，製備上述呋喹替尼醫藥組成物的方法包括以下步驟：將呋喹替尼原料藥先與一部分微晶纖維素進行預混合過篩，最後加入剩餘的輔料，混合均勻製得本發明的醫藥組成物。
在本發明的一些具體實施方案中，製備上述呋喹替尼醫藥組成物的方法包括以下步驟：將呋喹替尼原料藥先與一部分澱粉進行預混合過篩，最後加入剩餘的輔料，混合均勻製得本發明的醫藥組成物。
在本發明的一些具體實施方案中，製備上述呋喹替尼醫藥組成物的方法中，呋喹替尼原料藥事先進行微粉化粉碎處理，並控製其粒徑範圍D90小於約35μm，例如控制粒徑範圍D90在約5~30μm的範圍內。
在本發明的一些具體實施方案中，製備上述呋喹替尼醫藥組成物的方法中，原料藥的粒徑範圍控制在D90小於約15μm，例如控制粒徑範圍D90在約5~15μm的範圍內。在一種具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑D90為約7.9μm。在一種具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑D90=10.4μm。
在一些具體實施方案中，製備上述呋喹替尼醫藥組成物的方法中，原料藥的粒徑D90為約18.5μm。在一種具體實施方案中，呋喹替尼原料藥的粒徑為D90為約35μm。
本發明所提供的含有呋喹替尼的醫藥組成物可製成適於口服給藥的各種劑型，例如片劑或膠囊。
在一些具體實施方案中，將本發明的含有呋喹替尼的醫藥組成物填充到膠囊中製成膠囊。
本發明還提供了一種上述含有呋喹替尼的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述癌症選自結直腸癌、非小細胞肺癌和胃癌。
本發明還提供了一種用上述呋喹替尼組合物與一種或多種其他抗腫瘤劑聯合治療癌症的方法，所述組合物與其他抗腫瘤劑同時或順序給藥，例如在施用其他抗腫瘤劑之前或之後給藥。在一個實施方案中，所述其他抗腫瘤劑為多西他賽或吉非替尼。
第1圖顯示了包含本發明組合物的膠囊在0.1M鹽酸中的溶出曲線。
提供以下非限定性實施例用於進一步說明本發明。
在所有實施例中，溶出方法均採用中國藥典溶出第一法轉籃法，以37℃、0.1mol/L鹽酸為溶出介質，轉速為100rpm，合適時間間隔取樣，相同體積溶出介質補液。0.45μm濾膜過濾，高效液相測定含量計算溶出率。含量均勻度採用合適方法取樣，按照含量測定條件下高效液相方法測定，計算RSD。休止角為手工測量計算所得。
實施例1製備一種呋喹替尼膠囊
Figure 108141577-A0101-12-0009-16
稱取呋喹替尼適量(粒度D90=18.5μm)，和其20倍量澱粉預混合後共同過篩，出現黏篩網現象，再按比例將剩餘澱粉加入，使用V型混合機混合均勻，流動性較好，休止角41°。混合物含量RSD=0.6%，符合混合物混合均勻度中控標準(RSD
Figure 108141577-A0101-12-0009-23
5%)，填充於1#膠囊，有黏附現象。
實施例2製備一種呋喹替尼膠囊
Figure 108141577-A0101-12-0009-17
稱取呋喹替尼適量(粒度D90=18.5μm)，和20倍量微晶纖維素預混合後共同過篩，有黏篩網現象，再按比例將剩餘微晶纖維素加入，使用V型混合機混合均勻，流動性較差，休止角52°。混合物含量RSD=0.3%，符合混合物混合均勻度中控標準(RSD
Figure 108141577-A0101-12-0009-24
%)，填充於1#膠囊，填充過程中出現黏附。
實施例3製備一種呋喹替尼膠囊
Figure 108141577-A0101-12-0009-18
稱取呋喹替尼適量(粒度D90=18.5μm)和10倍量微晶纖維素、10倍量澱粉預混合後共同過篩，無黏篩網現象，再按比例將剩餘輔料加入，使用V 型混合機混合均勻，流動性好，休止角38°。混合物含量RSD=0.6%，符合混合物混合均勻度中控標準(RSD
Figure 108141577-A0101-12-0010-25
5%)，填充於1#膠囊，填充過程中無黏附，膠囊在0.1M鹽酸中30分鐘溶出為96.2%，符合放行標準(
Figure 108141577-A0101-12-0010-26
80%)。
實施例4製備一種呋喹替尼膠囊
Figure 108141577-A0101-12-0010-19
稱取呋喹替尼適量(粒度D90=18.5μm)和10倍量微晶纖維素、10倍量澱粉預混後共同過篩，無黏篩網現象，再按比例將剩餘輔料微晶纖維素和澱粉加入，使用V型混合機混合均勻，流動性好，休止角40°。混合物含量RSD=0.6%，符合混合物混合均勻度中控標準(RSD
Figure 108141577-A0101-12-0010-27
5%)，填充於1#膠囊，填充過程中部分黏附，膠囊在0.1M鹽酸中30分鐘溶出為82.1%，溶出略慢，但符合放行標準(
Figure 108141577-A0101-12-0010-28
80%)。
實施例5製備一種呋喹替尼膠囊
Figure 108141577-A0101-12-0010-20
稱取呋喹替尼適量(粒度D90=18.5μm)和10倍量微晶纖維素、10倍量澱粉預混後共同過篩，無黏篩網現象，再按比例將剩餘輔料加入，使用V型 混合機混合均勻，流動性好，休止角38°。混合物含量RSD=2.5%，符合混合物混合均勻度中控標準(RSD
Figure 108141577-A0101-12-0011-29
5%)，填充於1#膠囊，填充過程中無黏附，膠囊在0.1M鹽酸中30分鐘溶出為94.0%。符合放行標準(
Figure 108141577-A0101-12-0011-30
80%)。
實施例6製備一種呋喹替尼膠囊
Figure 108141577-A0101-12-0011-21
稱取呋喹替尼適量(粒度D90=18.5μm)和10倍量微晶纖維素、10倍量澱粉預混後共同過篩，無黏篩網現象，再按比例將剩餘輔料加入，使用V型混合機混合均勻，流動性較好，休止角46°。混合物含量RSD=0.2%，符合混合物混合均勻度中控標準(RSD
Figure 108141577-A0101-12-0011-31
5%)，填充於1#膠囊，填充過程中無黏附，膠囊在0.1M鹽酸中30分鐘溶出為88.2%，比其他處方溶出略慢，但符合放行標準(
Figure 108141577-A0101-12-0011-32
80%)。
實施例7製備一種呋喹替尼膠囊
Figure 108141577-A0101-12-0011-22
稱取呋喹替尼適量(粒度D90=18.5μm)和10倍量微晶纖維素、10倍量澱粉預混後共同過篩，再按比例將剩餘輔料加入，使用V型混合機混合均 勻，流動性較好，休止角46°。混合物含量RSD=0.2%，符合混合物混合均勻度中控標準(RSD
Figure 108141577-A0101-12-0012-34
5%)，填充於1#膠囊，填充過程中無黏附，膠囊在0.1M鹽酸中30分鐘溶出為91.1%，符合放行標準(
Figure 108141577-A0101-12-0012-35
80%)。
實施例8不同粒徑原料藥製備膠囊
製劑配方成分同實施例3如下：
Figure 108141577-A0101-12-0012-2
所使用呋喹替尼原料藥的粒度如下：
Figure 108141577-A0101-12-0012-3
膠囊的製備過程同實施例3。對所製備的膠囊在0.1M鹽酸中進行溶出曲線比較，結果見下表和第1圖。
結果：粒徑D90為35μm原料藥所製備的膠囊在0.1M鹽酸中溶出較其他膠囊略慢，但30分鐘所有膠囊均符合溶出放行標準(
Figure 108141577-A0101-12-0012-36
80%)。可見溶出會隨粒徑增大而變慢。建議粒徑D90控制在35μm以下。
Figure 108141577-A0101-12-0013-4

Claims (15)

  1. 一種含有呋喹替尼的醫藥組成物，該醫藥組成物包含活性成分呋喹替尼以及填充劑和視需要的潤滑劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該填充劑選自澱粉和微晶纖維素中的一種或兩種。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該填充劑為澱粉和微晶纖維素的混合物。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的醫藥組成物，其中微晶纖維素和澱粉的重量比為(0.9-1.1)：1，較佳約為1：1。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種或兩種。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑與所述填充劑的重量比約為1：50至1：1000，較佳約1：100至1：500。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的醫藥組成物，其中不含潤滑劑。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任意一項所述的醫藥組成物，其中呋喹替尼原料的粒徑D90小於約35μm，例如在大約5~30μm的範圍內，例如在大約5~15μm的範圍內，例如約為7.9μm、約為10.4μm、約為18.5μm。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任意一項所述的醫藥組成物，其中，以醫藥組成物醫藥組成物的總重量計，呋喹替尼的含量在約0.001wt%至5wt%的範圍內，例如0.01-5wt%，例如0.05wt%、1wt%、2wt%、3wt%。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的醫藥組成物，其為片劑或膠囊的形式。
  11. 一種申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的醫藥組成物的製備方法，包括以下步驟：將呋喹替尼原料藥先與部分填充劑進行預混合後過篩，然後加入剩餘的輔料，混合均勻。
  12. 一種申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中該癌症選自結直腸癌、非小細胞肺癌和胃癌。
  14. 如申請專利範圍第12或13項所述的用途，其中該藥物與其他抗腫瘤劑同時或順序給藥。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中該其他抗腫瘤劑為多西他賽或吉非替尼。
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