CN113358804A - 一种测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的离子色谱分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为高效测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的药物分析方法，属于药物分析技术领域。本发明采用离子色谱阀切换技术，首先以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的液相色谱柱作为预处理柱用梯度洗脱方法对样品进行预处理，去除基质干扰；然后采用富集柱对亚硝酸盐进行富集，最后结合离子色谱仪‑电导检测器测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的含量。该方法能有效测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐及其含量，可作为艾曲泊帕乙醇胺质量控制的重要组成部分。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体公开了一种高效测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的药物分析方法。该分析方法能够快速有效测定亚硝酸盐的含量，可作为艾曲泊帕乙醇胺质量控制的重要组成部分。
背景技术
艾曲泊帕乙醇胺，化学名为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基联苯基-3-羧酸二乙醇胺，其结构式如式I所示：
艾曲泊帕片Eltrombopag Tablets，FDA批准商品名：
EMA批准商品名：
是口服可以吸收的小分子血小板生成素受体激动剂，临床上用于治疗慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)。2008年11月20日由美国FDA批准上市，上市公司为NOVARTIS。目前已在英国、日本、加拿大、俄罗斯、科威特、智利和委内瑞拉等90多个国家批准上市。
亚硝酸盐是一类无机化合物的总称，是致癌物质N-亚硝胺的重要前体，2017年10月27号，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中，在导致内源性亚硝化条件下摄入的硝酸盐或亚硝酸盐在2A类致癌物清单中。因此，随着人们对药物安全意识的加强，亚硝酸根逐步成为药物分析的重要项目。
艾曲泊帕乙醇胺原料药制备工艺中使用到亚硝酸钠的无机盐，为保证产品质量，需将亚硝酸盐作为潜在基因毒性杂质进行质量研究。目前尚未有文献报道艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的检测方法。为有效分析和检测药品质量，保证用药安全，需开发出一种便捷、有效检测艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的分析方法。
发明内容
本发明提供一种高效分离和测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的色谱分析方法，实现对其基因毒性杂质亚硝酸盐的准确监控和质量控制。
本发明针对基因毒性杂质亚硝酸盐，采用阀切换技术，双阀双泵系统，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的液相色谱柱作为预处理柱，采用梯度洗脱方法对样品进行预处理，去除基质干扰，然后采用富集柱对亚硝酸盐进行富集，最后结合离子色谱仪-电导检测器测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的含量。
具体地，本发明的分析方法可按照如下方式实现：
一种测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的离子色谱分析方法，该方法采用阀切换技术，利用双阀双泵系统，第一六通阀、第一泵、预处理柱、富集柱通过流动相运行预处理系统；第二六通阀、第二泵、富集柱、保护柱-分析柱通过淋洗液运行离子分析检测系统，该分析方法包括以下步骤：
(1)进样
将供试品溶液装载到第一六通阀的定量环中，第一六通阀处于Load状态，第二六通阀处于Inject状态，预处理柱通过第一泵用流动相I进行平衡；富集柱与保护柱-分析柱流路连通，并通过第二泵用淋洗液平衡；
(2)预处理
第一六通阀切换到Inject状态将供试品溶液进样后，第二六通阀在系统运行1min时由Inject状态切换为Load状态将预处理柱和富集柱连通，进样后的供试品溶液在第一泵的作用下随流动相I首先进入预处理柱进行预处理，然后经富集柱对供试品溶液中的亚硝酸盐进行富集；
(3)分离测定
系统运行3min时，将第二六通阀切换为Inject状态，富集柱与保护柱-分析柱流路连通，被富集的亚硝酸根经淋洗液洗脱后进行离子色谱分析；随后预处理柱通过第一泵在流动相II下洗脱被截留的艾曲泊帕。
上述方法中供试品溶液为艾曲泊帕乙醇胺原料药或含有艾曲泊帕乙醇胺的药品采用体积比为40-50:50-60的甲醇-20mmol/L氢氧化钠溶液溶解，进一步的，采用体积比为40:60的甲醇-20mmol/L氢氧化钠溶液溶解。对于艾曲泊帕乙醇胺稀释剂的选择，本申请发明人的选择过程如下：
(1)由于艾曲泊帕水溶性较差，所以采用甲醇-水作为稀释剂，当采用甲醇比例为10％时，样品溶液过滤时阻力大，很难过滤；调整甲醇比例为30％时，有所改善，但仍较难过滤；继续调整甲醇比例为40％和50％时，样品溶液较易过滤。故选择体积比为40-50:50-60的甲醇-水作为稀释剂。
(2)当采用体积比为40-50:50-60的甲醇-水作稀释剂时，亚硝酸根对照品溶液连续进样的峰面积逐渐减小，不能满足检测要求；随后将稀释剂中的水换成20mmol/L氢氧化钠溶液，以提高样品溶液的pH，对照品溶液连续进样的峰面积稳定，故将稀释剂最终确定为体积比为40-50:50-60的甲醇-20mmol/L氢氧化钠溶液；优选的稀释剂为体积比为40:60的甲醇-20mmol/L氢氧化钠溶液。
本申请一种测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的离子色谱分析方法中预处理柱为YMC-Triart C18，6.0mm×150mm，5μm；富集柱为Ionpac TM AG11-HC，4mm×50mm；分析柱为Ionpac TM AS19，4mm×250mm；保护柱Ionpac TM AG19，4mm×50mm。
其中步骤(1)和步骤(2)中流动相I为体积比5-10:90-95的甲醇-水溶液；步骤(1)和步骤(3)中所述的淋洗液为氢氧化钾溶液：步骤(3)中所述的流动相II为体积分数≥95％甲醇-水溶液。进一步的，步骤(1)和步骤(2)中所述的流动相I为体积比5:95的甲醇-水溶液，步骤(3)中所述的流动相II为体积比95:5的甲醇-水溶液。
上述流动相中因流动相I中含大量水，所以在系统运行后疏水性艾曲泊帕易被吸附在预处理柱上，而待测物亚硝酸盐在预处理柱中不保留，因此亚硝酸盐经预处理柱洗脱后被富集柱富集。而第二六通阀切换为Inject状态，富集柱与分析柱流路连通进行离子色谱分析后第一泵流动相II切换为体积比95:5的甲醇-水溶液，因此时甲醇浓度较大，所以可迅速将疏水性的艾曲波帕从预处理柱中洗脱下来。
该分析方法中流动相I和流动相II以及淋洗液的流速为0.8-1.2ml/min，优选1.0ml/mim；系统中柱温25℃～35℃，优选30℃；进样体积200-300μl，优选250μl。
该分析方法中预处理系统的运行条件优选为：
预处理柱：YMC-Triart C18 6.0mm×150mm，5μm；
富集柱：Ionpac TM AG11-HC 4mm×50mm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
进样量：250μl；
流动相I：体积比5:95的甲醇-水溶液；
流动相II：体积比95:5的甲醇-水溶液；
梯度洗脱程序为：
第二六通阀切换时间表如下：
从上表可以看出供试品预处理时间到3分钟时，第二六通阀需切换为Inject状态，使富集柱与分析柱流路连通，被富集的亚硝酸根经淋洗液洗脱后，进行离子色谱分析；经试验，在预处理过程中亚硝酸根保留时间约为2分钟，即系统死时间约为2分钟，为保证亚硝酸根被富集，且尽可能减少溶剂干扰，所以富集时间选为1-3min。即阀2在1分钟时切换为Load状态，3分钟时切换为Inject状态。该条件下，可以避免艾曲泊帕及溶剂甲醇的干扰，保证没有损失：而且可使亚硝酸根重复性良好，灵敏度符合要求。
该分析方法中离子分析检测系统的分析条件如下：
富集柱：Ionpac TM AG11-HC，4mm×50mm；
分析柱：Ionpac TM AS19，4mm×250mm；
保护柱：Ionpac TM AG19，4mm×50mm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
淋洗液：氢氧化钾溶液
梯度洗脱程序为：
优选的，一种测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的离子色谱分析方法，包括以下步骤：
(1)进样
将供试品溶液装载到六通阀1的定量环中，六通阀1处于Load状态，六通阀2处于Inject状态，预处理柱YMC-Triart C18通过泵1用流动相I体积比5:95甲醇-水溶液进行平衡；富集柱Ionpac TM AG11-HC与保护柱Ionpac TM AG19-分析柱Ionpac TM AS19流路连通，并通过泵2用淋洗液10mmol/L氢氧化钾溶液平衡；
(2)预处理
六通阀1切换到Inject状态将供试品溶液进样后，六通阀2在系统运行1min时由Inject状态切换为Load状态将预处理柱YMC-Triart C18和富集柱Ionpac TM AG11-HC连通，进样后的供试品溶液在泵1的作用下随流动相I体积比5:95甲醇-水溶液首先进入预处理柱YMC-Triart C18进行预处理，然后经富集柱Ionpac TM AG11-HC对供试品中的亚硝酸盐进行富集；
(3)分离测定
系统运行3min时，将六通阀2切换为Inject状态，富集柱Ionpac TM AG11-HC与保护柱Ionpac TM AG19-分析柱Ionpac TM AS19流路连通，被富集的亚硝酸根经淋洗液洗脱后进行离子色谱分析；随后预处理柱YMC-Triart C18通过泵1在流动相II体积比95:5甲醇-水溶液下洗脱被截留的艾曲泊帕。
a.所述预处理系统的色谱条件如下：
预处理柱：YMC-Triart C18 6.0mm×150mm，5μm；
富集柱：Ionpac TM AG11-HC 4mm×50mm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
进样量：250μl；
流动相I：体积比5:95的甲醇-水溶液；
流动相II：体积比95:5的甲醇-水溶液；
梯度洗脱程序为：
b.所述离子分析检测系统的色谱条件如下:
富集柱：Ionpac TM AG11-HC，4mm×50mm；
分析柱Ionpac TM AS19 4mm×250mm；
保护柱Ionpac TM AG19 4mm×50mm；
抑制器：AERS 500 4mm，外接水模式；
柱温：30℃
流速：1.0ml/分钟
检测池温度：35℃
淋洗液：氢氧化钾溶液
梯度条件
亚硝酸盐含量的计算：
供试品溶液色谱图中的杂质峰，按照外标法以对照品溶液中亚硝酸盐的峰面积计算亚硝酸盐组分含量。具体地，供试品溶液色谱图中的杂质峰按照如下公式计算杂质组分含量：
A对：对照品溶液中亚硝酸盐的峰面积；
A样：供试品溶液中亚硝酸盐的峰面积；
C对：对照品溶液中亚硝酸盐的浓度(mg/ml)；
C样：供试品溶液中亚硝酸盐的浓度(mg/ml)；
该方法的有益效果为：
本分析方法采用离子色谱阀切换技术，利用双阀双泵系统，能够有效的去除基质干扰，很好的分离亚硝酸盐，该方法具有较好的通用性和特定杂质的专属性，该方法中亚硝酸根的定量限为5.0ppm，检测限为1.5ppm，能检测低含量的亚硝酸根；该方法亚硝酸根在0.0100μg/ml～0.1000μg/ml浓度范围内线性关系良好，线性范围宽；该方法准确度高，精密度高，方法耐用，而且溶液较稳定；该方法灵敏度高，操作方便，分析时间适中，为艾曲泊帕乙醇胺原料药或含有艾曲泊帕乙醇胺药品的质量控制提供了有效保障。
附图说明
图1为阀切换系统的工作示意图；
图2为实施例2中稀释剂、供试品溶液和专属性测试溶液对比图，其中附图标记分别为：色谱曲线a为专属性测试溶液的色谱图，色谱曲线b为供试品试溶液的色谱图，色谱曲线c为稀释剂溶液的色谱图；
其中色谱曲线a中标注的峰1为醋酸根，峰2为氯离子，峰3为亚硝酸根，峰4为溴离子，峰5为硝酸根，峰6为碳酸根，峰7为硫酸根；
图3为实施例4的线性关系图；
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
对实验例的说明，由于第二六通阀切换时间的选择对后续分析测定系统有重要的影响，所以通过实验例来评估最佳的切换时间。
实验例1阀切换时间的选择
(1)溶液配置
亚硝酸根溶液：精密量取亚硝酸根单元素标准溶液1000μg/ml 1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
(2)色谱条件
预处理柱：YMC-Triart C18 6.0mm×150mm，5μm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
进样量：100μl；
流动相：体积比5:95甲醇-水溶液，运行时间：10分钟
检测器：电导检测器
注：将预处理系统通过第二六通阀的废液管直接连接电导检测器；
(3)实验结果
亚硝酸根出峰时间为2.083分钟，即预处理系统的死时间为2.083分钟，而为避免前1min内流动相带来的杂质干扰，所以选取1-3分钟，作为富集时间。
实施例1系统适用性/系统精密度
(1)溶液配置
20mmol/L氢氧化钠溶液：量取质量比为50％，密度约为1.53g/ml的氢氧化钠溶液2ml，加水使成2000ml，混匀。
稀释剂：分别量取甲醇1200ml与20mmol/L氢氧化钠溶液1800ml，混匀。
对照品储备溶液：精密量取亚硝酸根单元素标准溶液1000μg/ml 1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
灵敏度溶液：精密量取对照品储备溶液1ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：精密量取对照品储备溶液2ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
(2)色谱条件及测定方法
a.所述预处理系统的色谱条件如下：
预处理柱：YMC-Triart C18 6.0mm×150mm，5μm；
富集柱：Ionpac TM AG11-HC 4mm×50mm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
进样量：250μl；
流动相I：体积比5:95的甲醇-水溶液；
流动相II：体积比95:5的甲醇-水溶液；
梯度洗脱程序为：
b.所述离子分析检测系统的色谱条件如下:
富集柱：Ionpac TM AG11-HC，4mm×50mm；
分析柱Ionpac TM AS19 4mm×250mm；
保护柱Ionpac TM AG19 4mm×50mm；
抑制器：AERS 500 4mm，外接水模式；
柱温：30℃
流速：1.0ml/分钟
检测池温度：35℃
淋洗液：氢氧化钾溶液
梯度条件
步骤1：进样
将供试品溶液装载到六通阀1的定量环中，六通阀1处于Load状态，六通阀2处于Inject状态，预处理柱YMC-Triart C18通过泵1用流动相I体积比5:95甲醇-水溶液进行平衡；富集柱Ionpac TM AG11-HC与保护柱Ionpac TM AG19-分析柱Ionpac TM AS19流路连通，并通过泵2用淋洗液10mmol/L氢氧化钾溶液平衡；
步骤2：预处理
六通阀1切换到Inject状态将供试品溶液进样后，六通阀2在系统运行1min时由Inject状态切换为Load状态将预处理柱YMC-Triart C18和富集柱Ionpac TM AG11-HC连通，进样后的供试品溶液在泵1的作用下随流动相I体积比5:95甲醇-水溶液首先进入预处理柱YMC-Triart C18进行预处理，然后经富集柱Ionpac TM AG11-HC对供试品溶液中的亚硝酸盐进行富集；
步骤3：分离测定
系统运行3min时，将六通阀2切换为Inject状态，富集柱Ionpac TM AG11-HC与保护柱Ionpac TM AG19-分析柱Ionpac TM AS19流路连通，被富集的亚硝酸根经淋洗液洗脱后进行离子色谱分析；随后预处理柱YMC-Triart C18通过泵1在流动相II体积比95:5甲醇-水溶液下洗脱被截留的艾曲泊帕
(3)实验结果
灵敏度溶液中亚硝酸根峰的信噪比为15，大于10；对照品溶液连续进样6针，亚硝酸根峰保留时间的RSD为0.1％，小于1.0％，峰面积的RSD为0.9％，小于10.0％，系统适用性/系统精密度良好。结果见表1。
表1系统适用性/系统精密度测试结果
实施例2专属性
(1)溶液配置
稀释剂：同实施例1。
醋酸根储备溶液：精密称取冰醋酸106.7mg，置100ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置250ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
醋酸根定位溶液：精密量取醋酸根储备溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
氯离子储备溶液：精密量取水中氯溶液标准物质1000μg/ml 1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
氯离子定位溶液：精密量取氯离子储备溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
亚硝酸根定位溶液：同实施例1项下的对照品溶液。
溴离子储备溶液：精密量取水中溴离子成分分析标准物质1000mg/L 1ml，置200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
溴离子定位溶液：精密量取溴离子储备溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
硝酸根储备溶液：精密量取硝酸盐溶液标准物质1000μg/ml 1ml，置200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
硝酸根定位溶液：精密量取硝酸根储备溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
碳酸根储备溶液：精密称取碳酸钠39.66mg，置100ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
碳酸根定位溶液：精密量取碳酸根储备溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
硫酸根储备溶液：精密量取硫酸根单元素标准溶液1000μg/ml 1ml，置200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
硫酸根定位溶液：精密量取硫酸根储备溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：精密称取供试品51.19mg，置25ml量瓶中，先加稀释剂适量，超声使溶解，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
专属性测试溶液：精密称取供试品50.95mg，置25ml量瓶中，分别加入醋酸根储备溶液、氯离子储备溶液、溴离子储备溶液、硝酸根储备溶液、碳酸根储备溶液、硫酸根储备溶液各1ml与“实施例1”项下的对照品储备溶液2ml，再加稀释剂适量，超声使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为专属性测试溶液。
(2)色谱条件及测定方法
同实施例1
(3)实验结果
稀释剂及供试品中其他成分对亚硝酸盐的检测均无干扰，亚硝酸根峰与其相邻峰间的分离度均大于1.5，专属性良好，结果见表2。
表2专属性测试结果
实施例3检测限/定量限
(1)溶液配置
稀释剂：同实施例1。
定量限溶液：采用“实施例1”项下的灵敏度溶液。
检测限溶液：精密量取定量限溶液3ml，置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为检测限溶液。
(2)色谱条件及测定方法
同实施例1
(3)实验结果
亚硝酸根的定量限为5.0ppm，信噪比为18，峰高的RSD为1.3％，检测限为1.5ppm，信噪比为6，符合要求。结果见表3～5。
表3噪声检测结果
表4定量限测试结果
表5检测限测试结果
实施例4线性和范围
(1)溶液配置
稀释剂：同实施例1。
线性储备溶液：采用“实施例1”项下的对照品储备溶液。
精密量取线性储备溶液适量，按表6用稀释剂进行线性测试溶液的配制。
表6线性测试溶液配制表
(2)色谱条件及测定方法
同实施例1
(3)实验结果
亚硝酸根在0.0100μg/ml～0.1000μg/ml浓度范围内线性关系良好，线性方程为y＝1.8291x-0.0030，相关系数r为0.9995。结果见表7。
表7亚硝酸根线性测试结果
实施例5方法准确度
(1)溶液配置
稀释剂：同实施例1。
灵敏度溶液：同实施例1。
对照品储备溶液：同实施例1。
对照品溶液：同实施例1。
空白样品溶液：取供试品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，先加稀释剂适量，超声使溶解，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为空白样品溶液。平行制备3份。
50％准确度测试溶液：取供试品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入对照品储备溶液1ml，再加稀释剂适量，超声使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为50％准确度测试溶液。平行制备3份。
100％准确度测试溶液：取供试品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入对照品储备溶液2ml，再加稀释剂适量，超声使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为100％准确度测试溶液。平行制备3份。
150％准确度测试溶液：取供试品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入对照品储备溶液3ml，再加稀释剂适量，超声使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为150％准确度测试溶液。平行制备3份。
(2)色谱条件及测定方法
同实施例1
(3)实验结果
亚硝酸根回收率在103.4％～108.1％的范围内，方法准确度符合要求(回收率应在80％～115％范围内)。结果见表8～9。
表8空白样品测试结果
表9准确度测试结果
实施例6方法精密度
(1)溶液配制
稀释剂：同实施例1。
灵敏度溶液：同实施例1。
对照品储备溶液：同实施例1。
对照品溶液：同实施例1。
加标样品溶液：取供试品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入对照品储备溶液2ml，再加稀释剂适量，超声使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行制备6份。
(2)色谱条件及测定方法
同实施例1
(3)实验结果
6份加标样品中亚硝酸根回收率的RSD为1.2％，方法精密度符合要求。结果见表10。
表10方法精密度测试结果
实施例7溶液稳定性
(1)溶液配置
稀释剂：同实施例1
对照品储备溶液：精密量取亚硝酸根单元素标准溶液1000μg/ml 1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
灵敏度溶液：精密量取对照品储备溶液1ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：精密量取对照品储备溶液2ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：精密称取供试品51.51mg，置25ml量瓶中，先加稀释剂适量，超声使溶解，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
加标样品溶液：精密称取供试品50.43mg，置25ml量瓶中，精密加入对照品储备溶液2ml，再加稀释剂适量，超声使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
(2)色谱条件及测定方法
同实施例1
(3)实验结果
灵敏度溶液、对照品溶液、供试品溶液与加标样品溶液均在室温条件下放置48小时相对变化率小于15％，所以稳定性符合要求。结果见表11。
表11溶液稳定性测试结果
实施例8方法耐用性
(1)溶液配置
专属性测试溶液：同实施例2
(2)色谱条件和检测方法
保持其它参数与实施例1项下色谱条件一致，分别将柱温设为25℃和35℃，以及更换同厂家同型号不同批号的分析色谱柱。
(3)实验结果
改变柱温和更换色谱柱时，亚硝酸根峰与其相邻峰间的分离度均大于1.5，亚硝酸根含量相对变化率小于15％，质量测定结果基本一致，符合检测标准，所以本申请耐用性良好。结果见表12～13。
表12耐用性测试结果(亚硝酸根含量)
表13耐用性测试结果(分离度)
Claims (10)
1.一种测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的离子色谱分析方法，其特征在于，所述方法采用阀切换技术，利用双阀双泵系统，第一六通阀、第一泵、预处理柱、富集柱通过流动相运行预处理系统；第二六通阀、第二泵、富集柱、保护柱-分析柱通过淋洗液运行离子分析检测系统，所述分析方法包括以下步骤：
(1)进样
将供试品溶液装载到第一六通阀的定量环中，第一六通阀处于Load状态，第二六通阀处于Inject状态，预处理柱通过第一泵用流动相I进行平衡；富集柱与保护柱-分析柱流路连通，并通过第二泵用淋洗液平衡；
(2)预处理
第一六通阀切换到Inject状态将供试品溶液进样后，第二六通阀在系统运行1min时由Inject状态切换为Load状态将预处理柱和富集柱连通，进样后的供试品溶液在第一泵的作用下随流动相I首先进入预处理柱进行预处理，然后经富集柱对供试品溶液中的亚硝酸盐进行富集；
(3)分离测定
系统运行3min时，将第二六通阀切换为Inject状态，富集柱与保护柱-分析柱流路连通，被富集的亚硝酸根经淋洗液洗脱后进行离子色谱分析；随后预处理柱通过第一泵在流动相II下洗脱被截留的艾曲泊帕。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述供试品溶液为艾曲泊帕乙醇胺原料药或含有艾曲泊帕乙醇胺的药品采用体积比为40-50:50-60的甲醇-20mmol/L氢氧化钠溶液溶解，优选体积比为40:60的甲醇-20mmol/L氢氧化钠溶液溶解。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述预处理柱为YMC-Triart C18，6.0mm×150mm，5μm；
所述富集柱为IonpacTM AG11-HC，4mm×50mm；
所述分析柱为IonpacTM AS19，4mm×250mm；
所述保护柱IonpacTM AG19，4mm×50mm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述的流动相I为体积比5-10:90-95的甲醇-水溶液；步骤(1)和步骤(3)中所述的淋洗液为氢氧化钾溶液：步骤(3)中所述的流动相II为体积分数≥95％甲醇水溶液。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述的流动相I优选体积比5:95的甲醇-水溶液，步骤(3)中所述的流动相II优选体积比95:5的甲醇-水溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中流动相I和流动相II以及淋洗液的流速0.8-1.2ml/min，优选1.0ml/mim；系统中柱温25℃～35℃，优选30℃；进样体积200-300μl，优选250μl。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中预处理系统的运行条件优选为：
预处理柱：YMC-Triart C18 6.0mm×150mm，5μm；
富集柱：IonpacTM AG11-HC 4mm×50mm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
进样量：250μl；
流动相I：体积比5:95的甲醇-水溶液；
流动相II：体积比95:5的甲醇-水溶液；
梯度洗脱程序为：
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二六通阀切换时间表如下：
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子分析检测系统的分析条件如下：
富集柱：IonpacTM AG11-HC，4mm×50mm；
分析柱：IonpacTM AS19，4mm×250mm；
保护柱：IonpacTM AG19，4mm×50mm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
淋洗液：氢氧化钾溶液
梯度洗脱程序为：
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分析方法包括以下步骤：
(1)进样
将供试品溶液装载到六通阀1的定量环中，六通阀1处于Load状态，六通阀2处于Inject状态，预处理柱YMC-Triart C18通过泵1用流动相I体积比5:95甲醇-水溶液进行平衡；富集柱IonpacTM AG11-HC与保护柱IonpacTM AG19-分析柱IonpacTM AS19流路连通，并通过泵2用淋洗液10mmol/L氢氧化钾溶液平衡；
(2)预处理
六通阀1切换到Inject状态将供试品溶液进样后，六通阀2在系统运行1min时由Inject状态切换为Load状态将预处理柱YMC-Triart C18和富集柱IonpacTM AG11-HC连通，进样后的供试品溶液在泵1的作用下随流动相I体积比5:95甲醇-水溶液首先进入预处理柱YMC-Triart C18进行预处理，然后经富集柱IonpacTM AG11-HC对供试品溶液中的亚硝酸盐进行富集；
(3)分离测定
系统运行3min时，将六通阀2切换为Inject状态，富集柱IonpacTM AG11-HC与保护柱IonpacTM AG19-分析柱IonpacTM AS19流路连通，被富集的亚硝酸根经淋洗液洗脱后进行离子色谱分析；随后预处理柱YMC-Triart C18通过泵1在流动相II体积比95:5甲醇-水溶液下洗脱被截留的艾曲泊帕；
a.所述预处理系统的色谱条件如下：
预处理柱：YMC-Triart C18 6.0mm×150mm，5μm；
富集柱：IonpacTM AG11-HC 4mm×50mm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/分钟；
进样量：250μl；
流动相I：体积比5:95的甲醇-水溶液；
流动相II：体积比95:5的甲醇-水溶液；
梯度洗脱程序为：
b.所述离子分析检测系统的色谱条件如下:
富集柱：IonpacTM AG11-HC，4mm×50mm；
分析柱IonpacTM AS19 4mm×250mm；
保护柱IonpacTM AG19 4mm×50mm；
抑制器：AERS 500 4mm，外接水模式；
柱温：30℃
流速：1.0ml/分钟
检测池温度：35℃
淋洗液：氢氧化钾溶液
梯度条件
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|---|---|---|---|
| CN202010141381.0A CN113358804A (zh) | 2020-03-04 | 2020-03-04 | 一种测定艾曲泊帕乙醇胺中基因毒性杂质亚硝酸盐的离子色谱分析方法 |
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