CN110187023B - 一种利伐沙班有关物质的检验方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种利伐沙班有关物质的检验方法，该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(柱前加峰形前延抑制器，Welch‑Ultimate XB‑C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；流动相：0.04mol/L～0.06乙酸铵为流动相A，流动相B为乙腈；柱温：25～35℃；检测波长：245nm～255nm；流速：0.8～1.2ml/min；采用梯度洗脱等色谱条件进行检测，该方法专属性好、分析速度快、重现性高，可用于准确、灵敏的检测出利伐沙班中13个工艺杂质。

Description

一种利伐沙班有关物质的检验方法
技术领域
本发明属于有关物质检验领域，特别涉及一种利伐沙班有关物质的检验方法。
背景技术
利伐沙班是一种抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对血小板有影响。利伐沙班由德国拜耳公司与美国强生公司联合开发，于2008年9月首先在加拿大上市，同年在欧洲上市，2011年7月在美国上市。
目前，现有技术公开的利伐沙班杂质检验方法系统适应性等性能差，因此需要提供一种对利伐沙班中13个杂质均适用的检验方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种利伐沙班有关物质的检验方法。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种利伐沙班有关物质的检验方法，该方法采用以下条件进行测定：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相A：0.04-0.06mol/L的乙酸铵溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：20～35℃；
检测波长：245nm～255nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
溶剂：乙腈：0.05mol/L乙酸铵溶液＝2：3；
采用梯度洗脱。
进一步的改进，流动相A为0.05mol/L乙酸铵溶液。
进一步的改进，梯度洗脱的程序为：
Figure BDA0002069784800000021
进一步的改进，色谱柱规格为：Welch-Ultimate XB-C18，4.6mm×250mm，5μm，柱子前面加月旭峰形抑制器。
进一步的改进，所述流速为1mL/min。
进一步的改进，所述方法还包括供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液的制备。
进一步的改进，所述供试品溶液的制备方法为：取利伐沙班25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂适量，超声15min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为供试品溶液。
进一步的改进，所述系统适用性溶液的制备方法为：利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品1μg、利伐沙班1μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
本发明提供的利伐沙班有关物质的检验方法，能够更好的控制利伐沙班的质量。
附图说明
图1是本发明一种利伐沙班系统适用性色谱图；
图2是利伐沙班中间体PM1的结构图；
图3是中间体PM2的结构图；
图4是中间体PM3的结构图；
图5是杂质对照品9421R的结构图；
图6是杂质对照品9423R的结构图；
图7是杂质对照品9424R的结构图；
图8是杂质对照品9425R的结构图；
图9是杂质对照品94212R的结构图；
图10是杂质对照品94215R的结构图；
图11是杂质对照品94218R的结构图；
图12是杂质对照品94227R的结构图；
图13是杂质对照品94231R的结构图；
图14是杂质对照品94242R的结构图。
具体实施方式
实验例1系统适用性试验
各杂质定位溶液的配制：精密称取利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，分别加溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)溶解并稀释制成每1mL约含20μg的溶液，作为各杂质定位溶液；
供试品溶液的配制：取利伐沙班25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂适量，超声15min使溶解，用溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3))稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液的配制：精密量供试品溶液2mL，置100mL量瓶中，加用溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3))稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置10mL量瓶中，加溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3))稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液；
系统适用性溶液的配制：利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品1μg、利伐沙班1μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
测定：色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：0.05mol/L的乙酸铵溶液；流动相B：乙腈，采用梯度洗脱方法。柱温为30℃，流速为1.0mL/min，检测波长为250nm；
梯度洗脱的程序为：
Figure BDA0002069784800000051
精密量取上述各杂质定位溶液及系统适用性溶液各10μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果见表1，系统适用性色谱图见附图1。
表1专属性-定位试验结果
Figure BDA0002069784800000052
Figure BDA0002069784800000061
结论：溶剂不干扰供试品溶液中各已知杂质的有关物质测定，各杂质之间，杂质与主峰之间均分离良好，各拖尾因子，理论踏板数均满足有关物质测定的要求。
实验例2线性与范围试验
溶剂：乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)。
线性样品溶液：取利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各约10mg，分别置50mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各贮备溶液，精密量取各贮备溶液5mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得各线性样品溶液。
精密量取上述各溶液40μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表2。
表2线性与范围试验结果
Figure BDA0002069784800000062
Figure BDA0002069784800000071
Figure BDA0002069784800000081
结论：(1)中间体PM3在0.0075μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00075％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝26.5920x-0.0255r＝1.0000，线性回归显著。
(2)杂质9425R在0.0075μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00075％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝17.8348x+0.0096r＝1.0000，线性回归显著。
(3)杂质9421R在0.0047μg/mL～1.9μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝27.4773+0.0439r＝1.0000，线性回归显著。
(4)杂质9423R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝35.4325x-0.0017r＝1.0000，线性回归显著。
(5)杂质94218R在0.005μg/mL～1.9μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝25.5680x+0.0238r＝1.0000，线性回归显著。
(6)中间体PM1在0.0068μg/mL～1.8μg/mL(相当于供试品浓度的0.00068％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝22.6995x+0.0681r＝1.0000，线性回归显著。
(7)杂质94242R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝33.3769x+0.0219r＝1.0000，线性回归显著。
(8)杂质94231R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝26.7756x+0.0191r＝1.0000，线性回归显著。
(9)中间体PM2在0.0073μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00073％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝23.4585x+0.0368r＝1.0000，线性回归显著。
(10)杂质94227R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝26.7506x+0.0149r＝1.0000，线性回归显著。
(11)杂质9424R在0.0074μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00074％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝28.3093x-0.0150r＝1.0000，线性回归显著。
(12)杂质94212R在0.0079μg/mL～2.1μg/mL(相当于供试品浓度的0.00079％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝30.2283x-0.0047r＝1.0000，线性回归显著。
(13)杂质94215R在0.0076μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00076％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝29.5156x-0.0236r＝1.0000，线性回归显著。
(14)利伐沙班在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝32.2922x+0.0760r＝1.0000，线性回归显著。
实验例3回收率试验
溶剂：乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)。
杂质对照品贮备液1：精密称取利伐沙班中间体PM1和PM2各约10mg，置于同一50mL量瓶中，加乙腈适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液1，备用。(浓度约0.2mg/mL)。
杂质对照品贮备液2：精密称取利伐沙班中间体PM3和杂质对照品9421R、9423R、9424R、9425R、94212R、94215R、94218R、94227R、94231R、94242R各约10mg，置于同一50mL量瓶中，加溶剂溶解适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液2，备用。(浓度约0.2mg/mL)。
回收率贮备液：精密量取杂质对照品贮备液1和杂质对照品贮备液2各5mL，置同一100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为回收率贮备液，备用。(浓度约10.0μg/mL)。
混合杂质对照品溶液：精密量取回收率贮备液2mL，置20mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为混合对照品溶液。
准确度溶液的配制：
50％准确度溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入回收率贮备液0.5mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为50％准确度溶液。平行配制3份。
100％准确度溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入回收率贮备液1.0mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为100％准确度溶液。平行配制3份。
200％准确度溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入回收率贮备液2.0mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为200％准确度溶液。平行配制3份。
本底溶液的配制：
取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为本底溶液。
精密量取上述溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，结果见表3～16。
表3有关物质方法验证-准确度本底溶液结果
名称 峰面积(A) 含量(μg/mL) 含量(％)
PM3 0.418 0.0167 0.0016
9425R 1.449 0.0807 0.0080
9421R 未检出 / /
9423R 4.119 0.1163 0.0115
94218R 0.863 0.0328 0.0032
PM1 未检出 / /
94242R 未检出 / /
94231R 3.166 0.1175 0.0116
PM2 0.491 0.0194 0.0019
94227R 未检出 / /
9424R 未检出 / /
94212R 未检出 / /
94215R 未检出 / /
本底溶液中共检出6个已知杂质，分别为杂质PM3、9425R、9423R、94218R、94231R、PM2，含量分别为0.0016％、0.0080％、0.0115％、0.0032％、0.0116％、0.0019％，在本品分析方法准确度计算时，需扣除本底量。
表4有关物质方法验证-PM3回收率结果
Figure BDA0002069784800000111
Figure BDA0002069784800000121
表5有关物质方法验证-9425R回收率结果
Figure BDA0002069784800000122
表6有关物质方法验证-9421R回收率结果
Figure BDA0002069784800000123
表7有关物质方法验证-9423R回收率结果
Figure BDA0002069784800000124
Figure BDA0002069784800000131
表8有关物质方法验证-94218R回收率结果
Figure BDA0002069784800000132
表9有关物质方法验证-PM1回收率结果
Figure BDA0002069784800000133
表10有关物质方法验证-94242R回收率结果
Figure BDA0002069784800000134
Figure BDA0002069784800000141
表11有关物质方法验证-94231R回收率结果
Figure BDA0002069784800000142
表12有关物质方法验证-PM2回收率结果
Figure BDA0002069784800000143
表13有关物质方法验证-94227R回收率结果
Figure BDA0002069784800000144
Figure BDA0002069784800000151
表14有关物质方法验证-9424R回收率结果
Figure BDA0002069784800000152
表15有关物质方法验证-94212R回收率结果
Figure BDA0002069784800000153
表16有关物质方法验证-94215R回收率结果
Figure BDA0002069784800000154
结论：杂质回收率试验结果显示，杂质PM3、9425R、9421R、9423R、94218R、PM1、94242R、94231R、PM2、94227R、9424R、94227R及94215R的9份准确度样品的回收率均在90％～108％之间，平均回收率分别为99.0％、100.1％、102.6％、99.4％、99.7％、102.7％、99.2％、99.9％、100.7％、100.7％、99.4％、99.9％、101.9％，上述试验结果数据表明，各杂质组间回收率满足本品对各已知杂质的测定要求，表明本方法准确度良好。
实验例4耐用性试验
溶剂：乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)。
杂质对照品贮备液1：精密称取利伐沙班中间体PM1和PM2各约10mg，置于同一50mL量瓶中，加乙腈适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液1，备用。
杂质对照品贮备液2：精密称取利伐沙班中间体PM3和杂质对照品9421R、9423R、9424R、9425R、94212R、94215R、94218R、94227R、94231R、94242R各约10mg，同置50mL量瓶中，加溶剂溶解适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液2，备用。
杂质贮备液：精密量取杂质对照品贮备液1和杂质对照品贮备液2各5mL，置同一100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为回收率贮备液，备用。
供试品溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，精密加入杂质贮备液1mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
0.2％对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置50mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置20mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密量取上述溶液各40μL，分别在检测波长变化±5nm、流动相pH值变化±0.1、流速变化±20％、柱温±5℃、流动相中有机性比例变化±1％以及更换相同品牌、不同批号色谱柱的条件下，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表17～表19。
表17有关物质方法验证-耐用性拖尾因子结果
Figure BDA0002069784800000171
表18有关物质方法验证-耐用性分离度结果
Figure BDA0002069784800000172
Figure BDA0002069784800000181
表19有关物质方法验证-耐用性分离度结果
Figure BDA0002069784800000182
结论：由试验结果可知，在检测波长变化±2nm、柱温变化±5℃、流速变化±0.2mL/分钟、乙酸铵溶液浓度变化±5mmol/L及不同批次色谱柱等色谱条件下，有关物质检测结果基本一致，无明显差异，且理论理论塔板数、拖尾因子及各组分间的分离度均符合要求，表明本有关物质方法耐用性良好。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种利伐沙班有关物质的检验方法，其特征在于，所述方法采用以下条件进行测定：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相A：0.04～0.06mol/L的乙酸铵溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：20～35℃；
检测波长：245nm～255nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
溶剂：乙腈：0.05mol/L乙酸铵溶液＝2：3；
采用梯度洗脱；
方法还包括供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液的制备；
系统适用性溶液的制备方法为：利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品1μg、利伐沙班1μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
其中，利伐沙班中间体PM1的结构为：
Figure FDA0003139373640000011
中间体PM2的结构为：
Figure FDA0003139373640000021
中间体PM3的结构为：
Figure FDA0003139373640000022
杂质对照品9421R的结构为：
Figure FDA0003139373640000023
杂质对照品9423R的结构为：
Figure FDA0003139373640000024
杂质对照品9424R的结构为：
Figure FDA0003139373640000025
杂质对照品9425R的结构为：
Figure FDA0003139373640000026
杂质对照品94212R的结构为：
Figure FDA0003139373640000027
杂质对照品94215R的结构为：
Figure FDA0003139373640000028
杂质对照品94218R的结构为：
Figure FDA0003139373640000031
杂质对照品94227R的结构为：
Figure FDA0003139373640000032
杂质对照品94231R的结构为：
Figure FDA0003139373640000033
杂质对照品94242R的结构为：
Figure FDA0003139373640000034
梯度洗脱的程序为：
Figure FDA0003139373640000035
2.如权利要求1所述的检验方法，其特征在于，流动相A为0.05mol/L乙酸铵溶液。
3.如权利要求1所述的检验方法，其特征在于，色谱柱规格为：Welch-Ultimate XB-C18，4.6mm×250mm，5μm，柱子前面加月旭峰形抑制器。
4.如权利要求2所述的检验方法，其特征在于，所述流速为1mL/min。
5.如权利要求1所述的检验方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备方法为：取利伐沙班25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂适量，超声15min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为供试品溶液。
6.如权利要求5所述的检验方法，其特征在于，所述对照品溶液的配制方法为：精密量供试品溶液2mL，置100mL量瓶中，加用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置10mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
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