CN111458418B - 依诺肝素钠中残留铵的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体提供了一种依诺肝素钠中残留铵的检测方法。以离子色谱法分析检测依诺肝素钠中的残留铵，采用高效阳离子交换柱分离，以阳离子自动再生抑制器或适宜的化学抑制器的电导检测器检测，以甲磺酸溶液为流动相，外标法定量检测依诺肝素钠中的残留铵。本发明的检测方法，能够快速有效检测依诺肝素钠中的残留铵的含量，线性关系良好，精密度高，准确度良好，重复性和耐用性好，整个操作非常简单，填补了测定依诺肝素钠中残留铵含量的空白。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依诺肝素钠中残留铵的检测方法。
背景技术
依诺肝素钠是由来源于猪肠黏膜的肝素钠经成盐，酯化后得到的肝素-苯索氯铵盐的苄基酯衍生物在碱性条件下发生beta-消除反应裂解生成的低分子量肝素钠，其主要特征为糖链的非还原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖链的还原末端含有15～20％的1,6-酐环状结构。平均分子量为3800～5000，小于2000含量为12.0～20.0％，2000～8000含量为68.0～82.0％。抗FХa活性为90～125IU/mg，抗FⅡa活性为20～35IU/mg，抗FХa/抗FⅡa为3.3～5.3。硫酸根与羧基比不小于1.8。依诺肝素钠结构式如下所示。
依诺肝素钠
对依诺肝素钠的化学结构进行分析，依诺肝素钠主要的降解反应为糖苷键断裂、硫酸基脱落等，依诺肝素钠的这些降解反应可能产生残留的铵根离子、硫酸根离子等，因此需要对产品中的残留铵离子和硫酸根离子进行检测。目前硫酸根离子已有标准且多篇文献已经报道，但是依诺肝素钠中残留铵的检测方法却鲜有报道。因此很有必要提供一种依诺肝素钠中残留铵的检测方法。
发明内容
依诺肝素钠中钠离子含量较高，铵根离子含量较低，检测依诺肝素钠中的残留铵时很容易受到钠离子的干扰，钠离子峰如有拖尾等现象，直接导致铵根离子检测不出。现有技术中铵根离子的检测方法分离度1.5远远不够，不能解决高浓度的钠离子对铵根离子的干扰问题，本发明的目的在于克服依诺肝素钠中残留铵检测时高浓度的钠离子的干扰，提供一种依诺肝素钠中残留铵的检测方法。
本发明的技术方案如下：
一种离子色谱法分析检测依诺肝素钠中残留铵的方法，采用高效阳离子交换柱分离，以阳离子自动再生抑制器或适宜的化学抑制器的电导检测器检测，以甲磺酸溶液为流动相，外标法定量检测依诺肝素钠中的残留铵。
本发明检测残留铵的方法，是采用离子色谱系统检测待测样品；其中色谱柱为CS17阳离子交换柱或性能相当的CS12、CS16阳离子交换柱，流动相为甲磺酸溶液，流速为0.8～1.2mL/min，以阳离子自动再生抑制器检测。
优选地，所述色谱柱规格为4mm×250mm。
更加优选地，所述色谱柱还包括保护柱，例如阳离子交换柱CS17分析柱(4mm×250mm)和CG17保护柱(4mm×50mm)。
优选地，所述方法中，待测样品的进样体积为10～25μL。
优选地，所述方法中，流动相流速为1.0mL/min。
优选地，所述方法是采用甲磺酸溶液进行梯度洗脱；0～40min，甲磺酸溶液浓度为5～60mmol/L。
优选地，所述方法中梯度洗脱表为：
更加优选地，所述方法中梯度洗脱表为：
在一个优选的试验方案中，该检测方法包括如下步骤：
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品溶液的配制
取本品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1mL中含有0.1mg的溶液，作为供试品溶液。
(3)供试品+对照品混合溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(4)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS17(4×250mm)阳离子交换柱和CG17保护柱(4mm×50mm)；进样量为25μL，柱温：30～40℃；自身再生抑制器检测，流速1.0ml/min，采用如下梯度洗脱：
(5)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。
需要说明的是，本发明待检测样品均为临用新制，本发明所用的水为新制的电阻率不小于18.2MΩ·㎝的超纯水，若空白溶液中含有铵离子，实验中应予以扣除。
本发明的检测方法，能够快速有效检测依诺肝素钠中残留铵的含量，线性关系良好，精密度高，准确度良好，重复性和耐用性好，通过调整梯度洗脱程序，消除了样品中钠离子等对铵根离子的干扰，分离度大于6.0。高浓度的甲磺酸溶液可以洗脱出保留较强的杂质峰，避免对下次检测造成干扰。整个操作非常简单，快捷检测得到的铵离子含量非常精确，填补了依诺肝素钠中残留铵含量测定方法的空白。
附图说明
图1：实施例1对照品溶液HPIC色谱图；
图2：实施例1供试品+对照品溶液HPIC色谱图；
图3：实施例5对照品溶液HPIC色谱图；
图4：实施例5供试品+对照品溶液HPIC色谱图；
图5：线性与检测范围测定试验工作曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述，应当理解的是以下实施例仅用于例证的目的，并不用来限制本发明，一些本领域中显而易见的替换也在本发明保护范围之内。
本发明不限制依诺肝素钠的来源，可以市售所得也可以是自行制备所得。以下实施例所用的依诺肝素钠纯品是由山东新时代药业提供，不含有残留铵。为了验证本发明的技术方案，以下实施例供试品检测均加入了铵元素标准溶液。检测过程中所用的超纯水是临用现制，是新制的电阻率不小于18.2MΩ·cm的超纯水。其他原料如无特殊说明均可通过商业途径获得。
实施例1
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS16(4×250mm)阳离子交换柱和CG16保护柱(4mm×50mm)；进样量为25μL，柱温：30℃；自身再生抑制器检测，流速1.0ml/min，采用如下梯度洗脱：
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。色谱图见图1和图2；铵离子和钠离子的分离度R＝7.23。
实施例2
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS12(4×250mm)阳离子交换柱和CG12保护柱(4mm×50mm)；进样量为10μL，柱温：40℃；自身再生抑制器检测，流速0.8ml/min，采用如下的梯度洗脱。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。铵离子和钠离子的分离度R＝6.25。
实施例3
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS17(4×250mm)阳离子交换柱和CG17保护柱(4mm×50mm)；进样量为20μL，柱温：35℃；自身再生抑制器检测，流速1.2ml/min，采用如下梯度洗脱。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。铵离子和钠离子的分离度R＝6.74。
实施例4
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS17(4×250mm)阳离子交换柱和CG17保护柱(4mm×50mm)；进样量为25μL，柱温：30℃；自身再生抑制器检测，流速1.0ml/min，采用如下梯度洗脱。
(4)铵离子和钠离子的分离度R＝6.96。
实施例5
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS17(4×250mm)阳离子交换柱和CG17保护柱(4mm×50mm)；进样量为25μL，柱温：30℃；自身再生抑制器检测，流速1.0ml/min，采用如下梯度洗脱。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。色谱图见图3和图4；铵离子和钠离子的分离度R＝7.37。
实施例6
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS16(4×250mm)阳离子交换柱和CG16保护柱(4mm×50mm)；进样量为25μL，柱温：30℃；自身再生抑制器检测，流速1.0ml/min，采用如下梯度洗脱。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。铵离子和钠离子的分离度R＝3.64。
对比实施例1：
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS12(4×250mm)阳离子交换柱和CG12保护柱(4mm×50mm)；进样量为25μL，柱温：30℃；自身再生抑制器检测，流速0.8ml/min，采用等度洗脱；0～40min，流动相为15mmol/L的甲磺酸溶液。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。铵离子和钠离子的分离度R＝1.38。
对比实施例2：
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS20(4×250mm)阳离子交换柱和CG20保护柱(4mm×50mm)；进样量为20μL，柱温：40℃；自身再生抑制器检测，流速0.8ml/min，采用梯度洗脱；0～5min，流动相为5mmol/L的氨基磺酸溶液和10％乙腈；6～15min，流动相为100mmol/L的氨基磺酸溶液和10％乙腈；16～20min，流动相为5mmol/L的氨基磺酸溶液和10％乙腈。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。铵离子和钠离子的分离度R＝1.44。
对比实施例3
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：Ionpac CS12(4×250mm)阳离子交换柱和CG12保护柱(4mm×50mm)；进样量为10μL，柱温：30℃；自身再生抑制器检测(抑制器抑制电流59mA)，流速1.0ml/min，采用等度洗脱；0～40min，流动相为12mmol/L的甲烷磺酸。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。铵离子和钠离子的分离度R＝1.25。
对比实施例4
(1)对照品溶液配制
精密量取钠单元素标准溶液适量，加水配制成每1mL中含钠离子13.5μg的溶液作为空白对照液；精密量取铵单元素标准溶液适量，用对照品空白溶液定量稀释成每1mL中含铵离子40ng的溶液，作为对照品溶液。
(2)供试品+对照品溶液的配制
精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀作为对照品储备液，此时铵离子浓度为1000ng/ml。
称取依诺肝素钠约10mg于100ml量瓶中，加入4mL铵元素标准溶液储备液，加水稀释至刻度，摇匀，含铵离子40ng/ml，作为供试品和对照品的混合溶液。
(3)采用离子色谱仪分析制得的待测样品，其色谱条件为：色谱柱：CS17(4×250mm)阳离子交换柱和CG17保护柱(4mm×50mm)；进样量为25μL，柱温：30℃；自身再生抑制器检测，流速1.0ml/min，采用梯度洗脱；0～20min，流动相为10mmol/L的甲磺酸溶液,21～30min，流动相为60mmol/L的甲磺酸溶液，31～40min，流动相为10mmol/L的甲磺酸溶液。
(4)记录色谱图，由对照品溶液中钠离子和铵离子保留时间定性，按外标法以峰面积计算供试品中的残留铵。铵离子和钠离子的分离度R＝0.92。
验证实施例
系统适用性试验
分别取10μg/ml的钠单元素标准溶液，铵单元素标准溶液各0.5ml于同一10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，作为系统适用性溶液，精密量取25μl注入离子色谱仪，连续测定6次，按照实施例5的色谱条件进行测定，测定结果见表1。
表1
| 序号 | 保留时间(min) | 峰面积(μS·min) | 分离度(EP) |
| 1 | 16.817 | 9.1699 | 6.97 |
| 2 | 16.817 | 9.1543 | 6.98 |
| 3 | 16.813 | 9.0751 | 6.99 |
| 4 | 16.820 | 9.1205 | 6.99 |
| 5 | 16.813 | 9.0344 | 6.98 |
| 6 | 16.813 | 9.0368 | 6.99 |
| 均值±SD | 16.816±0.003 | 9.0985±0.059 | — |
| RSD％ | 0.02 | 0.64 | — |
由表1可知，铵根离子的保留时间均值为16.816min，RSD％为0.02；峰面积均值为9.0985，RSD％为0.64，体现该分析方法的高重复精度。
线性与检测范围测定
对照品空白溶液：量取钠单元素标准溶液3.375ml于250ml量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，作为对照品空白溶液。
对照品储备液：精密量取铵单元素标准溶液0.1ml于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。
分别精密量取对照品储备液，加水稀释成每1ml中分别含有铵根离子为4ng、8ng、20ng32ng、40ng、48ng、60ng、80ng的系列对照品溶液。按照实施例5的色谱条件进行测定，以扣除空白后铵根离子峰面积为纵坐标，以铵根离子浓度为横坐标做线性工作曲线图，结果见图5。得出线性方程为A＝0.0153C+0.0012，(R2＝0.9972；n＝8)。结果表明，铵根离子浓度在4ng/ml～80ng/ml范围内线性关系良好。
重复性试验
精密称取依诺肝素钠10mg，置于100ml量瓶中，加入对照品储备液4ml，再用水稀释至刻度，摇匀，同法平行配制6份，按照实施例5的色谱条件进行测定，计算残留铵的回收率的平均值及相对标注偏差，结果见表2。
表2依诺肝素钠残留铵检查重复性试验结果
从表2结果可知，本检测方法对依诺肝素钠残留铵检测重复性较好。
准确度试验
供试品溶液：精密称取依诺肝素钠，置于100ml量瓶中，精密量取对照品储备液3.2ml，加水稀释至刻度，摇匀，作为80％加标回收率溶液。同法分别配制100％、120％浓度的溶液，每个浓度平行配制3份。
取上述溶液，按照实施例5的色谱条件进行测定，计算回收率及相对标准偏差。结果见表3。
表3依诺肝素钠残留铵检查回收率试验结果
由结果可见，本法平均回收率为99.82％，RSD为1.41％，准确度良好。
检测限与定量限
精密称定依诺肝素钠约10mg，置于100ml量瓶中，精密量取铵根离子标准溶液储备液，采用逐步稀释法，以信噪比S/N≈10时的浓度作为定量限浓度，此时铵根离子的浓度为8ng/ml，定量限为0.2ng。以信噪比S/N≈3时的浓度作为检测限浓度，此时铵根离子的浓度3ng/ml，检测限为0.075ng。
Claims (3)
1.一种依诺肝素钠中残留铵的检测方法，其特征在于，采用高效阳离子交换柱分离，以阳离子自动再生抑制器或适宜的化学抑制器的电导检测器检测，以甲磺酸溶液为流动相，外标法定量检测依诺肝素钠中的残留铵；所述的高效阳离子交换柱为CS17阳离子交换柱，CS12阳离子交换柱或CS16阳离子交换柱， 规格为4mm×250mm；所述流动相的流速为0.8~1.2mL/min；洗脱梯度如下：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，待测样品的进样体积为10~25μL。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为1.0mL/min。
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