CN115656388A - 一种奥司他韦起始物料及其有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于色谱分析技术领域,尤其涉及一种奥司他韦起始物料及其有关物质的检测方法。本申请的检测方法,包括:采用高效液相色谱对奥司他韦起始物料及其有关物质进行检测;高效液相色谱的条件为:辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱;以磷酸二氢钾水溶液为流动相A,以乙腈为流动相B;洗脱的方法为:采用梯度洗脱的方式使流动相通过色谱柱,然后进行紫外检测;对供试品溶液进行高效液相色谱法同时检测奥司他韦起始物料及其有关物质。本申请的检测方法,本申请的方法可有效检出奥司他韦起始物料AS1及其有关物质,该方法具有一定的耐用性、灵敏度高,专属性良好。
Description
技术领域
本申请属于色谱分析技术领域,尤其涉及一种奥司他韦起始物料及其有关物质的检测方法。
背景技术
磷酸奥司他韦是一款高效的、高选择性的神经氨酸酶抑制剂,可以竞争性的与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合,于1999年在美国和瑞士首次上市,2004年在我国上市,商品名为Tamiflu(达菲)。临床上用于预防和治疗常见的甲型和乙型流感病毒。因此,其起始物料的质量对于药品的生产及开发具有重大意义,而目前其起始物料的有关物质检测方法比较少,且已公开报道的检测方法中AS1的异构体杂质(AS108/AS110)与相邻色谱峰分离较差,影响其测定。目前缺少能准确分离和检测出奥司他韦起始物料有关杂质的方法。
发明内容
鉴于此,本申请公开了一种奥司他韦起始物料及其有关物质的检测方法,本方法可有效检出奥司他韦起始物料AS1及其有关物质,该方法具有一定的耐用性、灵敏度高,专属性良好。
本申请提供了一种奥司他韦起始物料及其有关物质的检测方法,包括:
采用高效液相色谱对奥司他韦起始物料及其有关物质进行检测;
所述高效液相色谱的条件为:辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱;以磷酸二氢钾水溶液为流动相A,以乙腈为流动相B;
洗脱的方法为:采用梯度洗脱的方式使流动相通过色谱柱,然后进行紫外检测;从0min~50min时间内,所述流动相A在流动相中的体积含量为40%~62%,所述流动相B在流动相中的体积含量为38%~60%;
对供试品溶液进行高效液相色谱法同时检测奥司他韦起始物料及其有关物质;所述奥司他韦起始物料具有式1的结构式;所述奥司他韦起始物料有关物质具有式2~式9的结构式;
作为优选,所述梯度洗脱的方式具体包括:
在0~30min,所述流动相A在流动相中的体积含量从60%-70%下降到50%~60%,所述流动相B在流动相中的体积含量从30%~40%增加到40%~50%;
在30~40min,所述流动相A在流动相中的体积含量从50%~60%下降到30%~40%,所述流动相B在流动相中的体积含量从40%~50%增加到60%~70%;
在40~45min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为30%~40%,所述流动相B在流动相中的体积含量为60%~70%;
在45~46min,所述流动相A在流动相中的体积含量从30%~40%增加到60%~70%,所述流动相B在流动相中的体积含量从60%~70%下降到30%~40%;
在46~50min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为60%~70%,所述流动相B在流动相中的体积含量为30%~40%。
更优选,所述梯度洗脱的方式具体包括:
在0~30min,所述流动相A在流动相中的体积含量从62%下降到58%,所述流动相B在流动相中的体积含量从38%增加到42%;
在30~40min,所述流动相A在流动相中的体积含量从58%下降到40%,所述流动相B在流动相中的体积含量从42%增加到60%;
在40~45min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为40%,所述流动相B在流动相中的体积含量为60%;
在45~46min,所述流动相A在流动相中的体积含量从40%增加到62%,所述流动相B在流动相中的体积含量从60%下降到38%;
在46~50min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为62%,所述流动相B在流动相中的体积含量为38%。
作为优选,所述流动相A中,所述磷酸二氢钾水溶液的磷酸二氢钾浓度为5mmol/L~20mmol/L。
更优选,所所述流动相A中,所述磷酸二氢钾水溶液的磷酸二氢钾浓度为10mmol/L。
作为优选,所述磷酸二氢钾水溶液的pH为6.0~7.0。
更优选,所述磷酸二氢钾水溶液的pH为6.5。
作为优选,采用三乙胺调节所述磷酸二氢钾水溶液的pH至6.0~7.0。
作为优选,所述流动相中,所述色谱柱的粒径为3.0-5.0μm,所述色谱柱型号为Agilent Zorbax Eclipse Plus C8、Shim-pack XR-C8、YMC-Triart C8或Welch XtimateC8。
作为优选,所述高效液相色谱检测过程中的检测波长为200nm-220nm。
作为优选,所述高效液相色谱检测过程中的流动相流速为0.5-2mL/min;所述色谱柱的柱温为25-35℃。
本申请目的在于建立奥司他韦起始物料AS1及其有关物质的检测方法。本申请根据起始物料AS1的杂质谱分析,对其已知杂质AS101、杂质AS102、杂质AS103、杂质AS104、杂质AS105、杂质AS107、杂质AS108、杂质AS110及其他杂质进行了开发方法,建立合适的起始物料有关物质方法,保证其杂质之间的良好分离,本方法对杂质AS108和杂质AS110可作为一个峰合并进行质量控制,且该方法条件下,这两个异构体杂质与相邻色谱峰分离较报道方法优,不受其他色谱峰影响;此外,本方法可控制多于报道方法的杂质,杂质谱更全面。该方法研究参照并符合《中国药典》2020版第四部附录高效液相色谱法的规定。具体来说,此方法可有效检出奥司他韦起始物料AS1及其有关物质,后对分析方法进行验证,该分析方法具有一定的耐用性、灵敏度高,专属性良好。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示本申请对比例1中混合加标溶液的高效液相色谱图;
图2示本申请对比例2中混合加标溶液的高效液相色谱图;
图3示本申请实施例中混合加标溶液的高效液相色谱图;
图4示本申请实施例中供试品加标溶液的高效液相色谱图;
图5示本申请实施例中供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
本申请提供了涉及一种奥司他韦起始物料及其有关物质的检测方法,用于解决现有技术中缺少能准确分离和检测出奥司他韦起始物料及其有关杂质的方法。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
其中,以下实验所用试剂和材料均为市售。
以下实验所用的奥司他韦起始物料(AS1)及其已知有关物质(AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107、AS108、AS110)的结构式如表1所述。
表1
对比例1
本申请对比例提供了奥司他韦起始物料及其有关物质的检测,具体方法包括:
(1)使用高效液相色谱仪检测奥司他韦起始物料(AS1)及其有关物质(AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107、AS108、AS110)。
(2)样品的配制:
杂质AS101储备液配置:取杂质AS101对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS102储备液配置:取杂质AS102对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS103储备液配置:取杂质AS103对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS104储备液配置:取杂质AS104对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS105储备液配置:取杂质AS105对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS107储备液配置:取杂质AS107对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS108储备液配置:取杂质AS108对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS110储备液配置:取杂质AS110对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
混合加标溶液配制:取AS1供试品约10mg,置10ml量瓶中,加入甲醇适量溶解,分别另取杂质AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107、AS108、AS110对照品储备液各0.1mL置同一量瓶中,加甲醇稀释至刻度,制成每1mL含AS1对照品1mg,杂质AS101、杂质AS102、杂质AS103、杂质AS104、杂质AS105、杂质AS107、杂质AS108、杂质AS110各1μg的混合溶液。
(3)采用反相高效液相色谱法进行检测,检测条件如下:
色谱柱:XBridge C18(250×4.6mm,5um)。
流动相:20mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用三乙胺调节pH值6.5)为流动相A,乙腈为流动相B。
采用如下梯度洗脱:
其中,检测波长:210nm;柱温:30℃;流速:1.5ml/min;进样量:15μL。
取混合加标溶液进行测试,结果如图1所示。结果为混合加标溶液的高效液相色谱图,杂质AS105和杂质AS107重叠,异构体杂质AS108和杂质AS110重叠,杂质AS102与异构体杂质AS108/AS110分离度小于1.5,分离较差,方法分离效果不佳,需继续优化。
对比例2
本申请对比例提供了奥司他韦起始物料及其有关物质的检测,具体方法包括:
(1)使用高效液相色谱仪检测奥司他韦起始物料(AS1)及其有关物质(AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107、AS108、AS110)。
(2)样品的配制:
杂质AS101储备液配置:取杂质AS101对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS102储备液配置:取杂质AS102对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS103储备液配置:取杂质AS103对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS104储备液配置:取杂质AS104对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS105储备液配置:取杂质AS105对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS107储备液配置:取杂质AS107对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS108储备液配置:取杂质AS108对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS110储备液配置:取杂质AS110对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
混合加标溶液配制:取AS1供试品约10mg,置10mL量瓶中,加入甲醇适量溶解,分别另取杂质AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107、AS108、AS110对照品储备液各0.1mL置同一量瓶中,加甲醇稀释至刻度,制成每1ml含AS1对照品1mg,杂质AS101、杂质AS102、杂质AS103、杂质AS104、杂质AS105、杂质AS107、杂质AS108、杂质AS110各1μg的混合溶液。
(3)采用反相高效液相色谱法进行检测,检测条件如下:
色谱柱:YMC ODSM80(250×4.6mm,5um)。
流动相:20mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用三乙胺调节pH值6.5)为流动相A,乙腈为流动相B。
采用如下梯度洗脱:
其中,检测波长:210nm;柱温:30℃;流速:1.0mL/min;进样量:15μL。
取混合加标溶液进行测试,结果如图2所示。结果为混合加标溶液的高效液相色谱图,杂质AS102与异构体杂质AS108/AS110分离度为2.1,大于1.5,主峰和相邻杂质最小分离度为2.5,分离良好,但杂质AS101、杂质AS105和杂质AS107重叠,异构体杂质AS108和杂质AS110重叠,方法分离效果不佳,需继续优化。
实施例
本申请实施例提供了奥司他韦起始物料及其有关物质的检测,具体方法包括:
(1)使用高效液相色谱仪检测奥司他韦起始物料AS1及其有关物质(AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107、AS108、AS110)。
(2)样品的配制:
杂质AS101储备液配置:取杂质AS101对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS102储备液配置:取杂质AS102对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS103储备液配置:取杂质AS103对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS104储备液配置:取杂质AS104对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS105储备液配置:取杂质AS105对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS107储备液配置:取杂质AS107对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS108储备液配置:取杂质AS108对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
杂质AS110储备液配置:取杂质AS110对照品约10mg,置100mL量瓶中,加入甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀即得。
混合加标溶液配制:取AS1供试品约10mg,置10mL量瓶中,加入甲醇适量溶解,分别另取杂质AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107 、AS108、AS110对照品储备液各0.1mL置同一量瓶中,加甲醇稀释至刻度,制成每1mL含AS1对照品1mg,杂质AS101、杂质AS102、杂质AS103、杂质AS104、杂质AS105、杂质AS107、杂质AS108、杂质AS110各1μg的混合溶液。
供试品溶液的配制:取供试品约10mg,精密称定,置10ml容量瓶中,加入甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀。
供试品加标溶液的配制:取本品约10mg,精密称定,置10mL量瓶中,加甲醇适量溶解,分别另取杂质AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107对照品储备液各0.1mL置同一量瓶中,加稀释剂稀释至刻度,摇匀,即得。
(3)采用反相高效液相色谱法进行检测,检测条件如下:
色谱柱:Agilent Zorbax Eclipse Plus C8 (250×4.6mm,5um)。
流动相:10mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用三乙胺调节pH6.50)为流动相A,乙腈为流动相B;
采用如下梯度洗脱:
其中,检测波长:210nm;柱温:30℃;流速:1.0ml/min;进样量:15μL。
取混合加标溶液进行测试,结果如图3所示。结果为混合加标溶液的高效液相色谱图,主峰与相邻杂质之间的分离度均大于2.0,除杂质AS105和杂质AS107重叠,杂质AS108和杂质AS110重叠外,主峰和其他杂质峰及杂质峰与杂质峰之间均分离良好,分离度均大于2.0,杂质AS105和杂质AS107合并控制,杂质AS108和杂质AS110为异构体杂质,在另外的方法中控制,也可合并控制,该方法可有效分离奥司他韦有关物质杂质。故该方法可以保证奥司他韦起始物料AS1及其有关物质的检测。
(4)按上述的色谱参数对建立的奥司他韦量分析方法的高效液相色谱分析方法进行方法学验证。验证项目包括系统适用性、专属性、定量限、检测限、线性、精密度(包括重复性及中间精密度)、溶液稳定性和耐用性。
A、系统适用性
系统适用性溶液:取AS1对照品约10mg,置10ml量瓶中,加入甲醇适量溶解,分别另取杂质AS101、AS102、AS103、AS104、AS105、AS107对照品储备液各0.1mL置同一量瓶中,加甲醇稀释至刻度,制成每1mL含AS1对照品1mg,杂质AS101、杂质AS102、杂质AS103、杂质AS104、杂质AS105、杂质AS107各1μg的混合溶液。
实验结果显示:系统适用性溶液中主峰与相邻杂质的分离度大于3.0,各个杂质之间的分离度也分离良好,分离度大于6.0,如表2所示。供试品加标溶液的高效液相色谱结果如图4所示,供试品溶液的高效液相色谱结果如图5所示。
表2系统适用性结果
B、专属性
取空白溶液、系统适用性溶液、各定位溶液、供试品溶液、供试品混合加标溶液分别进样,结果显示空白溶液对检测无干扰,供试品混合加标溶液中主峰和相邻杂质的分离度为3.76,大于2.0,其余杂质之间最小分离度为2.73,均大于2.0(如表3),说明该方法专属性良好。
表3专属性测定结果
C、定量限和检测限
取定量限、检测限溶液分别进样,结果显示,各杂质检测限溶液的信噪比均大于等于3,均满足要求;各定量限溶液的信噪比均大于等于10,连续6针定量限峰面积的RSD均小于10%,如表4和表5所示。
表4检测限测定结果
表5定量限测定结果
D、线性
取各线性溶液分别进样,拟合线性曲线,计算线性相关系数。实验结果如表6,各杂质和奥司他韦起始物料的线性关系良好。
表6奥司他韦起始物料及其有关物质的线性关系
E、精密度
分别配制6份供试品加标溶液进行进样,比较杂质峰个数及各个杂质的含量。表7结果显示,6份重复性和中间体精密度实验的供试品加标溶液中杂质峰个数均一致,各杂质含量的RSD均小于10%,满足要求,如表7所示。
表7精密度测定结果
F、溶液稳定性
取供试品加标溶液置室温下进样,分别与0、2、4、6、8、12、18、24h进样考察稳定性情况,表8结果显示,供试品加标溶液在24h内,各杂质最大变化率为4.50%,小于10%,满足要求,说明供试品溶液在室温下24h内稳定,如表8。
表8溶液稳定性测定结果
G、耐用性
分别取空白溶液、系统适用性溶液进样,考察色谱条件微小变化(流速±0.2ml/min,柱温±5℃,流动相初始比例±2%,不同色谱柱)主峰和相邻杂质及各杂质之间的分离情况。表9结果显示,各个耐用条件下,系统适用性溶液主峰和相邻杂质峰之间的分离度最小值为2.7,其他杂质之间的最小分离度为5.3,均大于2.0,说明上述条件的微小变化对检测结果耐用,如表9所示。
表9耐用性测定结果
以上所述仅是本申请的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本申请原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。
Claims (10)
1.一种奥司他韦起始物料及其有关物质的检测方法,其特征在于,包括:
采用高效液相色谱对奥司他韦起始物料及其有关物质进行检测;
所述高效液相色谱的条件为:辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱;以磷酸二氢钾水溶液为流动相A,以乙腈为流动相B;
洗脱的方法为:采用梯度洗脱的方式使流动相通过色谱柱,然后进行紫外检测;从0min~50min时间内,所述流动相A在流动相中的体积含量为40%~62%,所述流动相B在流动相中的体积含量为38%~60%;
对供试品溶液进行高效液相色谱法同时检测奥司他韦起始物料及其有关物质;所述奥司他韦起始物料具有式1的结构式;所述奥司他韦起始物料有关物质具有式2~式9的结构式;
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述梯度洗脱的方式具体包括:在0~30min,所述流动相A在流动相中的体积含量从60%-70%下降到50%~60%,所述流动相B在流动相中的体积含量从30%~40%增加到40%~50%;
在30~40min,所述流动相A在流动相中的体积含量从50%~60%下降到30%~40%,所述流动相B在流动相中的体积含量从40%~50%增加到60%~70%;
在40~45min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为30%~40%,所述流动相B在流动相中的体积含量为60%~70%;
在45~46min,所述流动相A在流动相中的体积含量从30%~40%增加到60%~70%,所述流动相B在流动相中的体积含量从60%~70%下降到30%~40%;
在46~50min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为60%~70%,所述流动相B在流动相中的体积含量为30%~40%。
3.根据权利要求2所述的检测方法,其特征在于,所述梯度洗脱的方式具体包括:在0~30min,所述流动相A在流动相中的体积含量从62%下降到58%,所述流动相B在流动相中的体积含量从38%增加到42%;
在30~40min,所述流动相A在流动相中的体积含量从58%下降到40%,所述流动相B在流动相中的体积含量从42%增加到60%;
在40~45min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为40%,所述流动相B在流动相中的体积含量为60%;
在45~46min,所述流动相A在流动相中的体积含量从40%增加到62%,所述流动相B在流动相中的体积含量从60%下降到38%;
在46~50min,所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱,所述流动相A在流动相中的体积含量为62%,所述流动相B在流动相中的体积含量为38%。
4.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述流动相A中,所述磷酸二氢钾水溶液的磷酸二氢钾浓度为5mmol/L~20mmol/L。
5.根据权利要求4所述的检测方法,其特征在于,所述流动相A中,所述磷酸二氢钾水溶液的磷酸二氢钾浓度为10mmol/L。
6.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述磷酸二氢钾水溶液的pH为6.0~7.0。
7.根据权利要求6所述的检测方法,其特征在于,所述磷酸二氢钾水溶液的pH为6.5。
8.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述流动相中,所述色谱柱的粒径为3.0-5.0μm,所述色谱柱型号为Agilent Zorbax Eclipse Plus C8、Shim-pack XR-C8、YMC-Triart C8或Welch Xtimate C8。
9.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述高效液相色谱检测过程中的检测波长为200nm-220nm。
10.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述高效液相色谱检测过程中的流动相流速为0.5-2mL/min;所述色谱柱的柱温为25-35℃。
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