CN114057595A

CN114057595A - 一种磷酸奥司他韦的合成方法

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Publication number: CN114057595A
Application number: CN202210045998.1A
Authority: CN
Inventors: 姜胜鹏; 曾圣隆; 欧军; 黄华; 罗文军; 林楠棋; 幸志伟; 孙万鹏
Original assignee: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-01-17
Filing date: 2022-01-17
Publication date: 2022-02-18
Anticipated expiration: 2042-01-17
Also published as: CN114057595B

Abstract

本申请属于磷酸奥司他韦技术领域，尤其涉及一种磷酸奥司他韦的合成方法。本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，包括：步骤1、将式Ⅳ所示的化合物进行乙酰化反应，得到式Ⅴ所示的化合物；步骤2、将所述式Ⅴ所示的化合物脱除叔丁基，得到式Ⅵ所示的化合物；步骤3、将所述式Ⅵ所示的化合物脱除邻苯二甲酰保护基，然后将得到的产物与磷酸成盐反应，得到式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦。本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，提供了一种无需昂贵金属催化剂，收率高，操作方便，无重金属残留的磷酸奥司他韦工业化合成方法。

Description

一种磷酸奥司他韦的合成方法

技术领域

本申请属于磷酸奥司他韦技术领域，尤其涉及一种磷酸奥司他韦的合成方法。

背景技术

磷酸奥司他韦化学名为(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯羧酸乙酯磷酸盐，是一种有效的抗流感病毒药物，它可以抑制甲型和乙型流感病毒表面的神经氨酸酶，阻止新复制出来的病毒颗粒从人体细胞中释放出来，使得病毒的生命周期难以延续。1996年，奥司他韦由吉利德科学公司(GileadSciences, Inc.)的科学家研发，同年吉利德将其相关专利授权给罗氏，1998年2月26日获得美国专利，最终于1999年被FDA批准上市，2002年获准在中国推出，2006年罗氏将奥司他韦先后授权给上海中西三维药业、东阳光药业生产，以商品名奥尔菲和可威上市销售。奥司他韦呈现出非常好的疗效，可口服吸收、生物利用度高、代谢稳定、副作用少、安全性好，老人、儿童都可以使用，甚至还被推荐为妊娠期流感可以选择的药物。

目前磷酸奥司他韦的合成方法众多，但拥有工业化价值且已投产的方法仅罗氏一家。

美国Gilead公司和瑞士Roche（罗氏）公司联合开发的以莽草酸合成磷酸奥司他韦的路线如下，莽草酸经酯化、缩酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、选择性还原、分子内成环生成环氧中间体（3R，4R，5S）-4，5-环氧-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯；环氧中间体经叠氮开环，生成氮丙啶，再叠氮开环，氨基乙酰化，叠氮还原，成盐得到磷酸奥司他韦，收率32.3%（从莽草酸开始，路线总收率17.7%）。收率较低，且使用到了高危试剂如叠氮化钠、三甲基膦，特别是剧毒易爆的叠氮化钠，使得工业化生成存在巨大的安全隐患。之后Roche公司以环氧中间体为起始物料对上述路线进行了改进，先后提出了磷酸奥司他韦两条合成路线，如图2和图3所示。图2为改进路线1，改进路线1利用烯丙胺对环氧中间体进行开环、脱烯丙基、氮丙啶形成及开环、乙酰化、脱烯丙基、磷酸化得到磷酸奥司他韦。该方法虽然避免了叠氮化钠的使用，但是路线两次使用到昂贵的钯/碳催化剂，且总收率只有35~38%，成本较高。图3为改进路线2，改进路线2利用叔丁胺对环氧化物中间体进行开环，氮丙啶的形成及开环、乙酰化、成盐、脱叔丁基、脱烯丙基、磷酸化得到磷酸奥司他韦。该方法同时避免叠氮化钠和钯/碳的使用，总收率达到61%，但是使用了昂贵的醋酸钯，成本较高，且路线较长，比较繁琐。

综上所述，现有合成磷酸奥司他韦的原始路线，步骤冗长，收率低，且使用到了高危试剂如叠氮化钠、三甲基膦，特别是剧毒易爆的叠氮化钠，使得工业化生成存在巨大的安全隐患；Roche公司公开的合成方法，两次使用到昂贵的钯/碳催化剂或醋酸钯，成本较高，重金属残留，且路线较长，操作繁琐。因此，开发出一条高效安全低成本的磷酸奥司他韦合成方法是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，提供了一种无需昂贵金属催化剂，收率高，操作方便，无重金属残留的磷酸奥司他韦工业化合成方法。

本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，包括：

以式Ⅳ所示的化合物为关键中间体合成式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦；

式Ⅳ；

式Ⅰ。

具体的，所述合成方法，包括以下步骤：

式Ⅳ所示的化合物依次经乙酰化、脱叔丁基、脱邻苯二甲酰保护基和磷酸成盐反应，制得式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦；

式Ⅳ；

式Ⅰ。

另一实施例中，所述式Ⅳ所示的化合物依次经乙酰化、脱叔丁基、脱邻苯二甲酰保护基和磷酸成盐反应具体包括：

步骤1、将式Ⅳ所示的化合物进行乙酰化反应，得到式Ⅴ所示的化合物；

式Ⅳ；

式Ⅴ；

步骤2、将所述式Ⅴ所示的化合物脱除叔丁基，得到式Ⅵ所示的化合物；

式Ⅵ；

步骤3、将所述式Ⅵ所示的化合物脱除邻苯二甲酰保护基，然后将得到的产物与磷酸成盐反应，得到式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦；

式Ⅰ。

另一实施例中，所述式Ⅳ所示的化合物的制备方法包括：将式Ⅲ所示的化合物发生亲核取代反应，得到式Ⅳ所示的化合物；

式Ⅲ。

另一实施例中，所述式Ⅲ所示的化合物的制备方法包括：将式Ⅱ所示的化合物发生取代反应，得到式Ⅲ所示的化合物；

式Ⅱ；

所述LG基团包括但不限于甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、氟、氯、溴或碘。

具体的，所述LG基团为甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

另一实施例中，步骤1具体包括：式Ⅳ所示的化合物在缚酸剂存在下与乙酰化试剂进行乙酰化反应后，得到式Ⅴ所示的化合物。

具体的，步骤1中，所述缚酸剂选自NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、乙酸钠、吡啶和三乙胺中的一种或多种。

具体的，步骤1包括：将式Ⅳ所示的化合物，乙酸酐，乙酸钠加入到容器中，110~116℃反应，TLC监控至式Ⅳ所示的化合物斑点完全消失，降温，加入乙酸乙酯稀释，继续降温至0～5℃并缓慢滴加氢氧化钠水溶液，分液，水层用乙酸乙酯洗涤两次，分液，合并有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅴ所示的化合物。

具体的，步骤1中，所述乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯和乙酸中的一种或多种。

另一实施例中，步骤2具体包括：式Ⅴ所示的化合物与三氟乙酸反应脱去叔丁基，得到式Ⅵ所示的化合物。

具体的，步骤2包括：将式Ⅴ所示的化合物，三氟乙酸加入到容器中，搅拌并升温，保温50℃反应，TLC监控至式Ⅴ所示的化合物斑点完全消失，即为反应完全。反应液加入甲苯，减压浓缩至无液体流出，向残液中加入乙酸乙酯搅拌溶清，0~10℃缓慢向体系中加入纯化水，之后控温0～10℃滴加氢氧化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用纯化水和饱和食盐水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式Ⅵ所示的化合物。

另一实施例中，步骤3具体包括：式Ⅵ所示的化合物在第一反应溶剂中在水合肼或/和乙醇胺作用下脱除邻苯二甲酰保护基，然后将得到的产物和磷酸成盐得到式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦。

具体的，步骤3中，步骤3具体包括：式Ⅵ所示的化合物在第一反应溶剂中在乙醇胺作用下脱除邻苯二甲酰保护基，然后将得到的产物和磷酸成盐得到式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦。

具体的，步骤3包括：向容器中投入式Ⅵ所示的化合物，加入乙醇胺，搅拌并升温至90℃反应。TLC监控至式Ⅵ所示的化合物斑点完全消失，即为反应完全。加水稀释，乙醚萃取，乙醚相依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品用乙醇溶解，加入85%的磷酸，室温搅拌有大量固体析出，冰浴搅拌，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，再次用正庚烷洗涤，50℃真空干燥，得式Ⅰ所示化合物，即磷酸奥司他韦。

具体的，步骤3包括：向容器中投入式Ⅵ所示的化合物，加入无水乙醇，氮气保护下水合肼加入到反应体系，搅拌回流，然后用浓度为5 M的盐酸淬灭，硅藻土过滤，滤液浓缩干，用20%的氢氧化钠水溶液调节pH至9~10，用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、浓缩。粗产品用乙醇溶解，加入85%的磷酸，室温搅拌有大量固体析出，冰浴搅拌，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，再次用30 mL正庚烷洗涤，50℃真空干燥，得式Ⅰ所示化合物，即磷酸奥司他韦。

具体的，步骤3中，第一反应溶剂为乙醇胺或/和无水乙醇。

另一实施例中，所述式Ⅳ所示的化合物的制备方法具体包括：

式Ⅲ所示的化合物在第二反应溶剂中先和磺化试剂反应，接着再被亲核试剂取代得到式Ⅳ所示的化合物。

另一实施例中，所述磺酰化试剂为甲磺酰氯或/和对甲苯黄磺酰氯。

具体的，所述磺酰化试剂为甲磺酰氯；所述亲核试剂为叔丁胺。

具体的，所所述第二反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。

所述式Ⅳ所示的化合物的制备方法具体包括：将上步制备的式Ⅲ所示的化合物加入含有甲苯的容器中，氮气保护，控温0~10℃滴加磺化试剂，滴毕，在此温度下搅拌反应，之后控温0~15℃滴加亲核试剂，滴毕，在此温度下搅拌反应，反应体系升温至60~65℃反应，TLC监控至式Ⅲ所示的化合物斑点完全消失，即为反应完全。控温10~15℃滴加碳酸钾水溶液，分液，有机层用水洗两次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅳ所示的化合物。

另一实施例中，所述式Ⅲ所示的化合物的制备方法具体包括：

将式Ⅱ所示的化合物在碱的作用下，在第三反应溶剂中与邻苯二甲酰亚胺发生取代反应，得到式Ⅲ所示的化合物。

另一实施例中，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钙、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；

所述第三反应溶剂选自DMF、DMA、DMSO、DMI和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。

具体的，所述碱为碳酸铯；所述第三反应溶剂为DMF。

另一实施例中，所述式Ⅱ所示的化合物与所述邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：（1~2）；所述式Ⅱ所示的化合物与所述碱的摩尔比为1：（1~3）；所述取代反应的温度为60℃~100℃。

具体的，所述式Ⅱ所示的化合物与所述邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1.5；所述式Ⅱ所示的化合物与所述碱的摩尔比为1：1.5；所述取代反应的温度为90℃。

具体的，所述式Ⅲ所示的化合物的制备方法具体包括：将邻苯二甲酰亚胺、碳酸铯、式Ⅱ所示的化合物），加入第三反应溶剂，搅拌并升温至60℃~100℃，反应2~4 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释第三反应溶剂，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到23.13 g式Ⅲ所示的化合物。

本申请提供了一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括以下步骤：式Ⅳ所示的化合物经乙酰化、脱叔丁基、脱邻苯二甲酰保护基和磷酸成盐，即得到产物式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦。本申请的巧妙之处在于避免使用剧毒易爆的叠氮化钠引入产物结构中的含氮官能团，自由氨基是通过邻苯二甲酰亚胺引入的。相比之前的路线，避免了昂贵钯催化剂（如钯/碳催化剂或醋酸钯）的使用，不存在重金属残留的问题。整个合成路线没有用到价格昂贵的原料，收率高，操作方便，本申请的合成路线较短，不产生肼类副产物，无需后处理，可实现工业化的大规模生产。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本申请实施例提供的磷酸奥司他韦的合成路线；

图2为Roche公司提供的第一种磷酸奥司他韦合成路线；

图3为Roche公司提供的第二种磷酸奥司他韦合成路线。

具体实施方式

解决现有合成磷酸奥司他韦方法中使用高危试剂带来的生产安全问题、昂贵钯催化剂带来的的成本高、重金属残留问题，本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，为一种无需昂贵金属催化剂，高效安全，步骤简单，无重金属残留易于工业化生成的磷酸奥司他韦合成方法。

下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

其中，以下实施例所用原料或试剂均为市售或自制。

以下实施例中磷酸奥司他韦的合成路线如图1所示，

1、以式Ⅱ所示的化合物为起始原料，在碱的作用下，在溶剂中与邻苯二甲酰亚胺发生取代反应或在溶剂中与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应转化成式Ⅲ所示的化合物；

；

2、将式Ⅲ所示的化合物与叔丁胺反应转化成式Ⅳ所示的化合物；

；

3、将式Ⅳ所示的化合物在乙酸钠存在下，用乙酸酐进行乙酰化，形成式Ⅴ所示的化合物；

；

4、式Ⅴ所示的化合物在三氟乙酸作用下脱除叔丁基，形成式Ⅵ所示的化合物；

；

5. 将式Ⅵ所示的化合物脱除邻苯二甲酰保护基，形成式I所示的化合物（即磷酸奥司他韦）。

实施例1

本申请实施例提供了式Ⅲ所示的化合物的制备，具体包括：

向100mL三口瓶中依次投入邻苯二甲酰亚胺（13.23 g，0.09 mol）、碳酸铯（29.32g，0.09 mol）、原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 甲磺酰氧基）（21.00 g，0.06 mol），加入60mL DMF作为溶剂，搅拌并升温至90℃，反应3 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物，LG =甲磺酰氧基）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释DMF，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到23.13 g式Ⅲ所示的化合物，收率96%，纯度98.6%。

实施例2

本申请实施例提供了式Ⅲ所示的化合物的制备，具体包括：

向100mL三口瓶中依次投入邻苯二甲酰亚胺（13.23 g，0.09 mol）、碳酸铯（29.32g，0.09 mol）、原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 对甲苯磺酰氧基）（25.59 g，0.06 mol），加入60 mL DMF作为溶剂，搅拌并升温至90℃，反应8 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物，LG= 对甲苯磺酰氧基）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释DMF，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到22.16 g式Ⅲ所示的化合物，收率92%，纯度98.7%。

实施例3

本申请实施例提供了式Ⅲ所示的化合物的制备，具体包括：

向100mL三口瓶中依次投入邻苯二甲酰亚胺（13.23 g，0.09 mol）、碳酸铯（29.32g，0.09 mol）、原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 三氟甲磺酰氧基）（24.26 g，0.06 mol），加入60 mL DMF作为溶剂，搅拌并升温至60℃，反应3 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物，LG= 三氟甲磺酰氧基）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释DMF，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到20.72 g式Ⅲ所示的化合物，收率86%，纯度98.2%。

实施例4

本申请实施例提供了式Ⅲ所示的化合物的制备，具体包括：

向100mL三口瓶中依次投入邻苯二甲酰亚胺（13.23 g，0.09 mol）、碳酸铯（29.32g，0.09 mol）、原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 氟）（16.46 g，0.06 mol），加入60 mL DMF作为溶剂，搅拌并升温至90℃，反应12 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 氟）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释DMF，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到11.08 g式Ⅲ所示的化合物，收率46%，纯度98.4%。

实施例5

本申请实施例提供了式Ⅲ所示的化合物的制备，具体包括：

向100mL三口瓶中依次投入邻苯二甲酰亚胺（13.23 g，0.09 mol）、碳酸铯（29.32g，0.09 mol）、原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 氯）（17.45 g，0.06 mol），加入60 mL DMF作为溶剂，搅拌并升温至90℃，反应12 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 氯）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释DMF，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到15.18 g式Ⅲ所示的化合物，收率63%，纯度98.4%。

实施例6

本申请实施例提供了式Ⅲ所示的化合物的制备，具体包括：

向100mL三口瓶中依次投入邻苯二甲酰亚胺（13.23 g，0.09 mol）、碳酸铯（29.32g，0.09 mol）、原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 溴）（20.11 g，0.06 mol），加入60 mL DMF作为溶剂，搅拌并升温至90℃，反应12 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 溴）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释DMF，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到19.99 g式Ⅲ所示的化合物，收率83%，纯度98.4%。

实施例7

本申请实施例提供了式Ⅲ所示的化合物的制备，具体包括：

向100mL三口瓶中依次投入邻苯二甲酰亚胺（13.23 g，0.09 mol）、碳酸铯（29.32g，0.09 mol）、原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 碘）（22.93 g，0.06 mol），加入60 mL DMF作为溶剂，搅拌并升温至90℃，反应12 h，TLC监控至原料（式Ⅱ所示的化合物，LG = 碘）斑点完全消失。反应结束后，加入水稀释DMF，乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，得到19.51 g式Ⅲ所示的化合物，收率81%，纯度98.5%。

实施例8

本申请实施例提供了式Ⅳ所示的化合物的制备，具体包括：

将上步制备的式Ⅲ所示的化合物（21.66 g，0.054 mol）加入含有60 mL甲苯的100mL三口瓶中，氮气保护，控温5℃滴加甲磺酰氯（6.80 g，0.059 mol），滴毕，在此温度下搅拌反应1 h，之后控温5℃滴加三乙胺（10.93 g，0.108 mol），滴毕，在此温度下搅拌反应30min，反应体系升温至65℃反应2 h，TLC监控至式Ⅲ所示的化合物斑点完全消失，即为反应完全。控温15℃滴加碳酸钾水溶液，分液，有机层用水洗两次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅳ所示的化合物（22.91 g，0.050 mol），收率93%，纯度98.1%。

实施例9

本申请实施例提供了式Ⅳ所示的化合物的制备，具体包括：

将上步制备的式Ⅲ所示的化合物（21.66 g，0.054 mol）加入含有60 mL甲苯的100mL三口瓶中，氮气保护，加入对甲苯磺酰氯（11.24 g，0.059 mol）60℃搅拌2 h，之后加入三乙胺（10.93 g，0.108 mol），继续反应6 h，TLC监控至化合物（III）斑点完全消失，即为反应完全。控温10～15℃滴加碳酸钾水溶液，分液，有机层用水洗两次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅳ所示的化合物（22.44 g，0.050 mol），收率91%，纯度98.4%。

实施例10

本申请实施例提供了式Ⅴ所示的化合物的制备，具体包括：

将上步制备的式Ⅳ所示的化合物（22.91g，0.050 mol），乙酸酐（25.52 g，0.25mol），乙酸钠（6.15 g，0.075 mol）加入到100 mL三口瓶中，110~116℃反应4.5 h，TLC监控至式Ⅳ所示的化合物斑点完全消失，降温，加入乙酸乙酯稀释，继续降温至0～5℃并缓慢滴加20%氢氧化钠水溶液，分液，水层用乙酸乙酯洗涤两次，分液，合并有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到式Ⅴ所示的化合物（21.43 g，0.043 mol），收率86%，纯度98.6%。

实施例11

本申请实施例提供了式Ⅵ所示的化合物的制备，具体包括：

将上述制得的式Ⅴ所示的化合物（21.43 g，0.043 mol），三氟乙酸30 ml加入到100 mL三口瓶中，搅拌并升温，保温50℃反应2 h，TLC监控至式Ⅴ所示的化合物斑点完全消失，即为反应完全。反应液加入甲苯，于60℃减压浓缩至无液体流出，向残液中加入乙酸乙酯搅拌溶清，0℃缓慢向体系中加入纯化水，之后控温0℃滴加4mol/L氢氧化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用纯化水和饱和食盐水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式Ⅵ所示的化合物（17.25 g，0.039 mol），收率88%，纯度99.5%。

实施例12

本申请实施例提供了式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦的制备，具体包括：

向100 mL三口瓶中投入式Ⅵ所示的化合物（16.80 g，0.039 mol），加入50 mL乙醇胺，搅拌并升温至90℃，反应1 h。TLC监控至式Ⅵ所示的化合物斑点完全消失，即为反应完全。加水稀释，乙醚萃取，乙醚相依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品用乙醇溶解，加入85%的磷酸（4.50 g，0.039 mol），室温搅拌有大量固体析出，冰浴搅拌2小时，抽滤，滤饼用30 mL无水乙醇洗涤，再次用30 mL正庚烷洗涤，50℃真空干燥8小时，得式Ⅰ所示化合物，即磷酸奥司他韦（14.78 g，0.036 mol），收率93.5%，HPLC含量99.88%。

实施例13

向100 mL三口瓶中投入式Ⅵ所示的化合物（16.80 g，0.039 mol），加入50 mL无水乙醇，氮气保护下水合肼（5.56 mL，0.117 mol）加入到反应体系，搅拌回流2小时，然后用12mL浓度为5 M的盐酸淬灭，硅藻土过滤，滤液浓缩干，用20%的氢氧化钠水溶液调节pH至10，用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、浓缩。粗产品用乙醇溶解，加入85%的磷酸（4.50 g，0.039mol），室温搅拌有大量固体析出，冰浴搅拌2小时，抽滤，滤饼用30 mL无水乙醇洗涤，再次用30 mL正庚烷洗涤，50℃真空干燥8小时，得式Ⅰ所示化合物，即磷酸奥司他韦（14.24 g，0.035 mol），收率89%，HPLC含量99.35%。

从上述实施例可知，本申请的合成方法避免使用剧毒易爆的叠氮化钠引入产物结构中的含氮官能团，自由氨基的引入是通过邻苯二甲酰亚胺开环、脱保护引入的。相比之前的路线，避免了昂贵钯催化剂的使用，降低了成本，也避免了重金属残留的问题。整个合成路线没有用到价格昂贵的原料。本申请的合成路线更短，制备方法涉及的反应是基本的取代、上保护、脱保护反应，操作更简便，更易实现工业化生产，不采用贵金属催化剂可降低操作要求以及省去后处理步骤。因此，本申请的方法是一种合成收率高，操作方便，安全性高、成本低的磷酸奥司他韦工业化生产方法。

以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。