CN107935871A - 一种地西泮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种地西泮中间体的制备方法，包括如下步骤：N‑甲基‑3‑苯基‑5‑氯‑2,1‑苯并异噁唑甲基季铵盐（Ⅱ）的水溶液，在一甲胺水溶液催化下，与水合肼水溶液发生还原反应，得到2‑甲氨基‑5‑氯二苯甲酮（Ⅰ）。与现有的合成方法比较，本方法具有合成方法简便，催化活性高，产物易于分离纯化，产品纯度高，收率高，三废排放少，环境污染小，适于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种地西泮中间体的制备方法。
背景技术
地西泮，俗称安定，由罗氏公司开发，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。沈怡平等【医药工业，1982，5，1-2】报道了地西泮的合成方法，其工艺路线如下：
该路线以对硝基氯苯和苯乙腈为起始原料经缩合反应，得到3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑；再经硫酸二甲酯甲化得到N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐；铁粉还原，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮；再经过氯乙酰氯酰化，乌洛托品环合，制得地西泮。2-甲氨基-5-氯二苯甲酮是制备地西泮的关键中间体。
文献报道的制备方法，主要有两种：
（1）直接甲化法
将2-氨基-5-氯二苯甲酮经单甲基化得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。
Bell等【J Org. Chem., 1962, 27, 562】和Sternbach等【J Org. Chem., 1962,27, 3781】将2-甲基-5-氯二苯甲酮先磺酰化生成对甲苯磺酰胺，然后硫酸二甲酯甲基化，再经浓硫酸水解脱磺酰基，或以苯甲酰氯使成苯甲酰胺，再甲基化、水解。可保证实现N-单甲基化，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。缺点是：使用硫酸二甲酯作甲基化试剂，吡啶为溶剂，毒性大，反应后处理麻烦；步骤较多，总收率较低77.6%，成本高。
Mouzin等【Synthesis, 1981, 6, 448】和Ramrao等【Synthetic Communications,1991, 21(10-11), 1129-1135】报道，用相转移法进行甲基化反应时，在四氢呋喃或者苯中，四正丁基溴化铵催化下，以粉状氢氧化钠和硫酸二甲酯进行N-甲基化。缺点是：使用硫酸二甲酯作甲基化试剂，毒性大，反应后处理麻烦；使用粉状氢氧化钠不方便，非均相反应作用不完全；以四氢呋喃或者苯作反应溶剂，后处理时需要使用乙酸乙酯，溶剂成本高。
Oklobdzija等【Synthesis, 1975, 596】报道，用多磷酸甲酯进行N-甲基化。反应需要在惰性气体保护下进行，反应液比较粘稠，不易搅拌，而且会产生大量的气泡；反应温度达到160℃，温度太低会减慢甚至阻止反应的进行。缺点是：反应后处理过程复杂，需要过柱子分离；反应缺乏选择性，N-单甲基化产物2-甲氨基-5-氯二苯甲酮仅有25%，N-双甲基化产物杂质高达53%。
（2）甲化-还原法
由3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑经硫酸二甲酯甲基化，生成N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐；再用铁粉还原制得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。
沈怡平等【医药工业，1982，5，1-2】首先报道了该合成方法。管作武等【医药工业，1983，14（3），9-10】将甲基化和还原二步连续进行，不分离甲基化产物。该方法使用铁粉还原工艺，反应为固液两相反应，反应时间长，反应不完全，产生大量的铁泥，后处理难度大，对环境污染大。
国家发改委早在产业结构调整目录中就明确指出铁粉还原法工艺属于淘汰类。原因在于还原过后产生大量难于处理的铁泥，属于高污染工艺。国家危险废物名录中规定化学药品反应过程中的反应残渣为危险废物。铁粉经过还原反应后的铁泥中含有大量的苯胺化合物，有毒，属于危险固体废弃物。
因此，寻找毒性低、绿色、安全的2-甲氨基-5-氯二苯甲酮合成方法有着十分重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种地西泮中间体的制备方法。与现有的合成方法比较，本方法具有合成方法简便，催化活性高，产物易于分离纯化，产品纯度高，收率高，三废排放少，环境污染小，适于工业化生产等优点。
为克服现有合成方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。
一种地西泮中间体的制备方法，N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐（Ⅱ）的水溶液，在一甲胺水溶液催化下，与水合肼水溶液发生还原反应，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅰ），反应方程式如下：
。
一种地西泮中间体的制备方法，所述的一甲胺水溶液的浓度是一甲胺重量百分比为40%，一甲胺水溶液与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.005：1～0.015：1。
一种地西泮中间体的制备方法，所述的水合肼水溶液的浓度是水合肼重量百分比为40%，水合肼水溶液与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.3：1～0.6：1。
一种地西泮中间体的制备方法，所述的还原反应温度为20～40℃。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1）革除了已经淘汰的铁粉还原工艺，同时也摒弃了毒性较大的反应溶剂甲苯，直接以水为反应溶剂，三废排放少，环境污染小；
2）上步反应制备的N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐无需分离，可直接进行反应。合成方法简便，催化剂催化活性和选择性高；
3）后处理简单，产物直接析出，过滤得到产品，分离简便，产品纯度高，收率高。
具体实施方式
N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐按照文献方法合成：以3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑为原料，经硫酸二甲酯甲基化，得到N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐（Ⅱ）的水溶液，其中Ⅱ的重量百分含量为40%。
以下实施例是对本发明的进一步说明，但不应将其视为对本专利的限制。
实施例1：
反应瓶中加入N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐的水溶液500g（含有N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐200g）、一甲胺水溶液1.6g和水合肼水溶液100g。30～35℃反应5h。降温，过滤，200g纯化水洗涤滤饼，干燥，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮133g，收率96.3%，熔点94.3～95.2℃，HPLC纯度99.2%。
实施例2：
反应瓶中加入N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐的水溶液500g（含有N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐200g）、一甲胺水溶液1g和水合肼水溶液120g。35～40℃反应7h。降温，过滤，200g纯化水洗涤滤饼，干燥，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮133g，收率96.3%，熔点94.4～95.2℃，HPLC纯度98.9%。
实施例3：
反应瓶中加入N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐的水溶液500g（含有N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐200g）、一甲胺水溶液2.4g和水合肼水溶液60g。25～30℃反应5h。降温，过滤，200g纯化水洗涤滤饼，干燥，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮135g，收率97.7%，熔点94.3～95.1℃，HPLC纯度99.3%。
实施例4：
反应瓶中加入N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐的水溶液500g（含有N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐200g）、一甲胺水溶液1.8g和水合肼水溶液80g。25～30℃反应6h。降温，过滤，200g纯化水洗涤滤饼，干燥，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮134g，收率97.0%，熔点94.4～95.3℃，HPLC纯度99.1%。
实施例5：
反应瓶中加入N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐的水溶液500g（含有N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐200g）、一甲胺水溶液3g和水合肼水溶液70g。20～25℃反应5h。降温，过滤，200g纯化水洗涤滤饼，干燥，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮136g，收率98.5%，熔点94.2～95.0℃，HPLC纯度99.1%。
上面所述的实施例仅仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种地西泮中间体的制备方法，其特征在于：N-甲基-3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑甲基季铵盐（Ⅱ）的水溶液，在一甲胺水溶液催化下，与水合肼水溶液发生还原反应，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅰ），反应方程式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种地西泮中间体的制备方法，其特征在于：所述的一甲胺水溶液的浓度是一甲胺重量百分比为40%，一甲胺水溶液与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.005：1～0.015：1。
3.如权利要求1所述的一种地西泮中间体的制备方法，其特征在于：所述的水合肼水溶液的浓度是水合肼重量百分比为40%，水合肼水溶液与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.3：1～0.6：1。
4.如权利要求1所述的一种地西泮中间体的制备方法，其特征在于：所述的还原反应温度为20～40℃。
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