CN110172045B - 一种用于制备噻奈普汀钠的中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备噻奈普汀钠的中间体化合物的制备方法，所述中间体化合物如式所示。本发明的合成方法是以对氯甲苯为起始原料，与氯磺酸反应得到磺酰氯，然后与N‑甲基苯胺在碱性条件下进行酰胺化反应得到磺酰胺，其水溶液再与空气以一定比例连续泵入载有固载催化剂的固定床反应器经氧化得到羧酸，再在固体酸催化下环合得到目标化合物。该方法步骤简短，原材料价格低廉，利用固定床反应器和固体酸催化剂，催化剂可重复回收套用，减少三废排放，生产过程绿色环保，更适合于工业化生产。

Description

一种用于制备噻奈普汀钠的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种噻奈普汀钠中间体的制备方法，属于有机化学领域。
背景技术
噻奈普汀钠商品名达体朗，化学名为：7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c，f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸-S,S-二氧化物钠盐。是法国施维雅公司研制的治疗精神障碍的药物。噻奈普汀钠于2001年12月在国内进口注册，用于治疗轻、中或重度抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等，在人体对与抑郁有关的焦虑症具有作用。噻奈普汀钠是一种五羟色胺再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁细胞树突的重塑，其副作用发生率及严重程度均较传统的三环类抗抑郁药少而轻，患者对药物的耐受性及依从性均较好，是一种新型、安全、有效的抗抑郁药物。
式1示化合物Ⅰ(3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物)是一种用于合成噻奈普汀钠的重要中间体，CAS号：26638-53-9
Figure BDA0002085971500000011
目前，中间体Ⅰ的合成方法报道极少，现有生产工艺的合成路线如下(式2)。
Figure BDA0002085971500000021
其合成路线是以2-氨基-4氯苯甲酸为起始原料，经酯化、重氮化成磺酰氯，再磺酰胺化后水解，与氯化亚砜反应成酰氯后发生分子内付克酰化反应得到关键中间体Ⅰ。该方法路线虽简短，但会产生大量三废，重氮化反应产生大量废水；环合反应需使用三氯化铝，反应后水解液含有大量铝盐，环保处理压力大。
《武汉工程大学学报》，2009,31(12)，5-7和《精细化工中间体》，2009,39(3)，34-36报道了一种噻奈普汀钠中间体的制备方法，其合成路线如下(式3)
Figure BDA0002085971500000022
式3的反应路线是以2-氨基-5-甲基苯磺酸为起始原料，经Sandmeyer反应，高锰酸钾氧化，酯化，氯化反应，与苯胺进行酰胺化反应，氮甲基化，在氢化钠条件下水解后用多聚磷酸脱水环合得到关键中间体Ⅰ。该工艺路线冗长，反应过程中产生大量废水废渣；氢化钠的使用，无疑增加了工业生产中的安全风险；多聚磷酸具有腐蚀性，用量大，使用不便，后处理后同样会产生大量磷酸废水。
发明内容
本发明的目的是提供一种可克服现有技术存在的不足，具有反应条件温和、工艺步骤简短、操作简单、减少三废排放，更加适应产业化生产需要的制备3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物的方法。本发明的一种用于制备如式1所示噻奈普汀钠的中间体Ⅰ的制备方法的反应历程如式4至式7所示，即：
Figure BDA0002085971500000031
(1)将对氯甲苯与氯磺酸反应得到化合物2；
(2)再将步骤(1)所得反应产物化合物2与N-甲基苯胺在碱性条件下反应得到磺酰胺化合物3，所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者N-甲基吗啉或者吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)或者1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)或者1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种；
(3)将步骤(2)的反应产物化合物3与水混合，用进样泵将反应物经载有固载催化剂的固定床反应器进行氧化，产物经水中析晶过滤，得到化合物4；
(4)将步骤(3)的反应产物化合物4在酸催化下环化得到目标化合物Ⅰ。
优选地，本发明所述的噻奈普汀钠中间体的制备方法的步骤(1)中的反应温度为0～150℃；步骤(2)中的碱为三乙胺或吡啶。
优选地，本发明所述的噻奈普汀钠中间体的制备方法，其步骤(4)的催化剂为固体酸催化剂，其中，所使用的催化剂按照专利CN201410315952制备。
相对于已经报道的噻奈普汀钠中间体的合成方法，本发明提供的方法步骤简短，原材料价格低廉；利用固定床反应器的高效热质传递特性，使本发明显著区别于现有釜式合成工艺；固体酸催化的环化反应，催化剂可重复回收套用，减少三废排放，生产过程绿色环保；固定床反应器可精确控制反应工艺参数；产品质量稳定，更适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例一：
化合物2的制备
将化合物1(12.6g，0.1mol)置于100mL三口瓶中，冰水浴冷却下加入氯磺酸(47g，0.4mol)。反应混合物缓慢升至室温，继续搅拌反应1h。将反应液倒入500g碎冰中，搅拌30min，过滤，冰水洗涤。烘干后石油醚重结晶得产物15.7g，收率70％。
化合物3的制备
于250mL三口瓶中将N-甲基苯胺(11.8g，0.11mol)溶于120mL二氯甲烷，加入三乙胺(12.1g，0.12mol)。搅拌均匀后，分批加入化合物2(22.5g，0.1mol)，反应混合物加热至回流反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗。二氯甲烷相用稀盐酸洗涤，干燥，减压回收溶剂，得产物28g，收率95％。
化合物4的制备
用空气作为氧源。将化合物3(3.0g，0.01mol)与水的混合物料与空气以一定比例经混合后送入220℃预热器，再将预热后的原料和过热空气送入其中装填有前述固载催化剂的固定床反应器进行氧化反应。反应产物经过产品收集罐冷却收集，过滤得产物2.1g,收率65％。
化合物Ⅰ的制备
于500mL三口瓶中将化合物4(32.6g，0.1mol)溶于250mL二氯苯，加入16g全氟磺酸树脂催化剂。加热至回流分水反应10小时，冷却至室温，过滤，固体用二氯苯淋洗，密封包装下次直接套用。滤液减压回收溶剂，粗品用乙醇重结晶，得产物23.3g，收率76％。
实施例二：
化合物2的制备
于250mL三口瓶中，将化合物1(12.6g，0.1mol)溶于60mL氯仿，冰水浴冷却下加入氯磺酸(36g，0.3mol)。反应混合物缓慢升至室温，继续搅拌反应1h。将反应液倒入500g碎冰中，搅拌30min，分出有机相，水洗涤后干燥，减压浓缩回收溶剂。粗品用石油醚重结晶得产物17g，收率76％。
化合物3的制备
于250mL三口瓶中将N-甲基苯胺(11.8g，0.11mol)溶于120mL乙酸乙酯，加入吡啶(9.5g，0.12mol)。搅拌均匀后，分批加入化合物2(22.5g，0.1mol)，反应混合物加热至回流反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。乙酸乙酯相用稀盐酸洗涤，干燥，减压回收溶剂，得产物26g，收率93％。
化合物4的制备
用空气作为氧源。将化合物3(3.0g，0.01mol)与水的混合物料与空气以一定比例经混合后送入220℃预热器，再将预热后的原料和过热空气送入其中装填有前述固载催化剂的固定床反应器进行氧化反应。反应产物经过产品收集罐冷却收集，过滤得产物2.1g,收率65％。
化合物Ⅰ的制备
于500mL三口瓶中将化合物4(32.6g，0.1mol)溶于250mL二甲苯，加入32g全氟磺酸树脂催化剂。加热至回流分水反应10小时，冷却至室温，过滤，固体用二甲苯淋洗，密封包装下次直接套用。滤液减压回收溶剂，粗品用乙醇重结晶，得产物24.6g，收率80％。
本发明所使用的固载催化剂制备方法可参见中国发明专利201410315952.2，其具体制备方法如下：称取68g五氧化二钒、5g硝酸铁，7.5g钼酸铵，9g硝酸铬，5g硝酸铋，4.5g氯化钾，12g五氧化二磷加入800mL草酸水溶液中，在60-90℃温度下搅拌溶解，再加Al2O3：180g，TiO2：40g的催化剂载体进行浸渍，然后将浸渍后的固体在100℃-200℃充分干燥，再于500℃-900℃下焙烧3-10小时，筛分为大小约30目的颗粒。

Claims (3)

1.一种如式1所示噻奈普汀钠的中间体Ⅰ的制备方法，其反应历
Figure FDA0004140028730000011
程如式2至式5所示，包括以下步骤：
(1)将对氯甲苯与氯磺酸反应得到化合物2；
(2)再将步骤(1)所得反应产物化合物2与N-甲基苯胺在碱性条件下反应得到磺酰胺化合物3，所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者N-甲基吗啉或者吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)或者1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)或者1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种；
(3)将步骤(2)的反应产物化合物3与水混合，用进样泵将反应物经载有固载催化剂的固定床反应器进行氧化，产物经水中析晶过滤，得到化合物4，其中所使用述的固载催化剂的制备方法为：称取68g五氧化二钒、5g硝酸铁，7.5g钼酸铵，9g硝酸铬，5g硝酸铋，4.5g氯化钾，12g五氧化二磷加入800mL草酸水溶液中，在60-90℃温度下搅拌溶解，再加Al2O3：180g，TiO2：40g的催化剂载体进行浸渍，然后将浸渍后的固体在100℃-200℃充分干燥，再于500℃-900℃下焙烧3-10小时，筛分为大小约30目的颗粒；
(4)将步骤(3)的反应产物化合物4用固体酸催化剂环化得到目标化合物Ⅰ，所述的固体酸催化剂为全氟磺酸树脂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的反应温度为0～150℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中的碱为三乙胺或吡啶。
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