CN103420937A - 噻奈普汀钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物噻奈普汀钠的合成工艺。目前成盐方法如将水解好的噻奈普汀酸，氢氧化钠水溶液溶解后直接冻干成盐，该方法也能得到纯度收率较高的产品，其成本较高。本发明的目的是研制一种新的噻奈普汀钠的合成方法。其方法以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二笨并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料通过缩合反应，水解，然后喷雾干燥成盐合成噻奈普汀钠的合成方法，即7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备，第二步：噻奈普汀酸的制备，第三步：噻奈普汀钠的制备。优点是简化工艺流程、成盐工艺过程高效环保、提高产品收率及纯度。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物噻奈普汀钠的合成工艺，专指以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料通过缩合反应，水解，然后喷雾干燥成盐合成噻奈普汀钠的合成方法。
二、背景技术
噻奈普汀钠(Tianeptine sodium)，化学名7-[(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并-[c，f][1，2]噻唑平-11-基)氨基]庚酸钠，其主要用于治疗轻、中或重度抑郁症患者，包括神经源性和反应性抑郁症、躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症、酒精依赖病人在戒断过程中出现的焦虑抑郁症。噻奈普汀钠是一种5-HT再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，副作用发生率低，是安全有效的抗抑郁药物。
现有的成盐方法如溶媒法：方法一：将7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯，加氢氧化钠，无水乙醇水解后直接蒸干得粗品盐，然后再用乙醇重结晶，得成品。其不足之处是由于成盐和水解同时进行，反应结束后产品为油状黏稠物，需要多次重结晶才能得到固体成品，并且产品纯度较低收率不高。
方法二：将其做成噻奈普汀酸与异锌酸钠在丙酮，中成盐得噻奈普汀钠成品。其不足之处是成盐异新酸钠成本较高。
方法三(冻干法)：将水解好的噻奈普汀酸，氢氧化钠水溶液溶解后直接冻干成盐，该方法也能得到纯度收率较高的产品，但其成本较高。
三、发明内容
夲发明的目的是研制一种新的噻奈普汀钠的合成方法。本发明对当前的合成工艺是一种优化改进，并提出了自己的一种新的噻奈普汀钠的合成方法，该方法是通过缩合，水解，成盐来完成噻奈普汀钠的合成。达到简化工艺流程、成盐工艺过程高效环保、提高产品收率及纯度、合成路线总体反应条件温和、实验操作简单、易于实现工业化的目的。
本发明的技术解决方案：
一种噻奈普汀钠的合成方法，该方法是通过缩合，水解，成盐三步来完成噻奈普汀钠的合成，其噻奈普汀钠的合成方法具体如下：
第一步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备：
该合成方法以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料，与7-氨基庚酸乙酯盐酸盐缩合，其两者的摩尔比为1：(1.0-1.25)，加5倍量的乙腈做溶剂乙腈，搅拌均匀，再加入1：(2.0-2.25)当量的三乙胺，加热至50℃-60℃保温反应2小时后减压浓缩干；加二氯甲烷，水搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用水洗涤，合并有机相，减压浓缩得红棕色、粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯，收率81％，纯度98.5％；
第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备，简称噻奈普汀酸的制备：
将上述红棕色、粘稠物1.31mol加入乙醇、10％氢氧化钠水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值PH=8-9，反应结束后，减压蒸出乙醇，得粘稠残留物，加去离子水，二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干；加无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空干燥20～24小时，即得噻奈普汀酸粗品白色粉末；其粗品再次加热溶液解于乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀酸精制品7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸白粉末，收率80％，纯度99.5％；
第三步：噻奈普汀钠的制备
取噻奈普汀酸0.9mol投入反应釜中，加去离子水，搅拌均匀后，加热至45℃，物料呈悬浊液；将15％的氢氧化钠水溶液，30min内滴毕，保持内温38℃～45℃，搅拌溶清30分钟后，加入活性炭，加热到55℃-60℃，继续搅拌保温2小时；用0.45微米孔径的滤膜过滤，滤液降至室温后用喷雾干燥机直接喷雾干燥成盐，得成白色粉末噻奈普汀钠330g，收率82.5％，纯度99.7％。
本发明的优点和效果：
成盐工艺过程高效环保，产品收率及纯度高，晶型好。高效环保主要是因为该方法使用无毒无腐蚀性机溶剂，并且不产生废气废渣，而且可短时间内拿到产品，比起普通方法时间短，效率高。其产品纯度能达到99.5以上。
本工艺的最主要的发明点就是通过喷雾干燥成盐，产品的纯度好，收率也比较高。
根据现有技术，申请人通过独特的喷雾干燥的方式成盐干燥，相比其他的成盐方式如溶媒法，冻干法，不但简化了工艺流程，还提高了产品收率及纯度；另外，本合成路线总体反应条件温和，实验操作简单，易于实现工业化生产。
四、具体实施例
首先说明：在没有特殊注来源的的条件下，在本行业、本发明都视之为市售的原料，也都视之为在常温常压下为工艺条件。
实施例1：
第一步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备：
向5L的反应瓶中，按顺序加入540g，1.64mol(3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物)；430g，2.05mol7-氨基庚酸乙酯盐酸盐，2.6L乙腈，搅拌均匀，再加入368g，3.64mol三乙胺，加热至50℃-60℃保温反应2小时后减压浓 缩干；加二氯甲烷2.2L，水1.0L搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用1L水洗涤，合并有机相，减压浓缩得粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯610g，收率81％，纯度98.5％，红棕色，黏稠状物体。
第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备简称噻奈普汀酸的制备：
将上述粘稠物610g，1.31mol加入1.4L乙醇，450mL10％氢氧化钠水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值PH=8-9，反应结束后，减压蒸出乙醇，得粘稠残留物，加700mL去离子水，500mL二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，分出有机相，水相用250mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干；加5L无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空干燥20～24小时，即得噻奈普汀酸粗品500g类白色粉末；其粗品再次加热溶液解于10倍的乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀酸精制品452g白粉末，收率80％，纯度99.5％。
第三步：噻奈普汀钠的制备
取上述噻奈普汀酸400g，0.9mol投入2L反应瓶中，加去离子水1200g，搅拌均匀后，加热至45℃，物料呈悬浊液；将15％的氢氧化钠水溶液200ml，30min内滴毕，保持内温38℃～45℃，搅拌溶清30分钟后，加入活性炭6g，加热到55℃-60℃，继续搅拌保温2小时；用0.45微米孔径的滤膜过滤，滤液降至室温后用喷雾干燥机直接喷雾干燥成盐，得成白色粉末噻奈普汀钠330g，收率82.5％，纯度99.7％，产品为白色固体。
实施例2：
本发明噻奈普汀钠的合成方法基本同实施例1，不同点是在第二步酯的水解反应中用了其它的无机碱氢氧化钾，和第一步水解反应使用的碱不一样。具体说明如下：
第一步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基) 氨基〕庚酸乙酯的制备：
向5L的反应瓶中，按顺序加入540g(3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物)，433g7-氨基庚酸乙酯盐酸盐，2500ml乙腈，370g三乙胺，加热到50℃-60℃保温2小时后减压浓缩干；冷冻降温至室温，加入二氯甲烷2L，水1L搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用水1L洗涤，合并机相，减压浓缩得粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯棕色黏稠物600g，收率81％，纯度98％。
第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备：
将上述粘稠物加入1.4L乙醇搅拌，加入450mL，10％氢氧化钾水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值大于等于8。反应结束后，减压蒸出乙醇，加入600mL去离子水，500mL二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，取有机相，水相用500mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩至干。加入5L无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空烘干20～24小时，即得类白色粉末噻奈普汀酸粗品500g。其粗品再次加热溶液解于10倍的乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀钠精制品425g，收率75％，纯度99.5％。
第三步：噻奈普汀钠的制备：具体说明如下：
将噻奈普汀酸400g投入2L反应瓶中，加去离子水1200ml，搅拌均匀后，加热升温至45℃，物料呈悬浊液。将15％氢氧化钠水溶液200ml，30min内滴加完毕，保持内温38℃～45℃，搅拌溶清30分钟后，加入活性炭6g，加热到55℃-60℃，继续搅拌保温2小时。保温毕，用0.45微米孔径的滤膜过滤，滤液降至室温后用喷雾干燥机直接喷雾干燥成盐，得白色粉末成品噻奈普汀钠340g，收率85％，纯度99.8％。
实施例3：
本发明噻奈普汀钠的合成方法同实施例1，不同点是与实例1不提之处在于，对两个起始反应物的摩尔比进行了调整。
第一步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备：
向5L的反应瓶中，按顺序加入540g(3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物)，379g7-氨基庚酸乙酯盐酸盐，2500ml乙腈，375g三乙胺，加热 到50℃-60℃保温2小时后减压浓缩干。冷冻降温至室温，加入二氯甲烷2L，水1L搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用水1L洗涤，合并机相，减压浓缩得粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯棕色黏稠状物600g，收率81％，纯度98％。
第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备：
将上述粘稠物加入1.4L乙醇搅拌，加入450mL，10％氢氧化钾水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值大于等于8。反应结束后，减压蒸出乙醇，加入600mL去离子水，500mL二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，取有机相，水相用500mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩至干。加入5L无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空烘干20～24小时，即得噻奈普汀酸粗品500g。其粗品再次加热溶液解于10倍的乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀钠精制品425g白色粉末，收率75％，纯度99.5％。
第三步：噻奈普汀钠的制备：
将噻奈普汀酸400g投入2L反应瓶中，加去离子水1200ml，搅拌均匀后，加热升温至45℃，物料呈悬浊液。将15％氢氧化钠水溶液200ml，30min内滴加完毕，保持内温38℃～45℃，搅拌溶清30分钟后，加入活性炭6g，加热到55℃-60℃，继续搅拌保温2小时。保温毕，用0.45微米孔径的滤膜过滤，滤液降至室温后用喷雾干燥机直接喷雾干燥成盐，得成品白色粉末状固体噻奈普汀钠340g，收率85％，纯度99.8％。
本工艺的最主要的发明点就是通过喷雾干燥成盐，产品的纯度好，收率也比较高。
Claims (1)
1.一种噻奈普汀钠的合成方法，该方法是通过缩合，水解，成盐三步来完成噻奈普汀钠的合成，其噻奈普汀钠的合成方法具体如下：
第一步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备：
该合成方法以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料，与7-氨基庚酸乙酯盐酸盐缩合，其两者的摩尔比为1：(1.0-1.25)，加5倍量的乙腈做溶剂乙腈，搅拌均匀，再加入1：(2.0-2.25)当量的三乙胺，加热至50℃-60℃保温反应2小时后减压浓缩干；加二氯甲烷，水搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用水洗涤，合并有机相，减压浓缩得红棕色、粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯，收率81％，纯度98.5％；
第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备，简称噻奈普汀酸的制备：
将上述红棕色、粘稠物1.31mol加入乙醇、10％氢氧化钠水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值PH=8-9，反应结束后，减压蒸出乙醇，得粘稠残留物，加去离子水，二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干；加无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空干燥20～24小时，即得噻奈普汀酸粗品白色粉末；其粗品再次加热溶液解于乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀酸精制品7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11 基)氨基〕庚酸白粉末，收率80％，纯度99.5％；
第三步：噻奈普汀钠的制备
取噻奈普汀酸0.9mol投入反应釜中，加去离子水，搅拌均匀后，加热至45℃，物料呈悬浊液；将15％的氢氧化钠水溶液，30min内滴毕，保持内温38℃～45℃，搅拌溶清30分钟后，加入活性炭，加热到55℃-60℃，继续搅拌保温2小时；用0.45微米孔径的滤膜过滤，滤液降至室温后用喷雾干燥机直接喷雾干燥成盐，得成白色粉末噻奈普汀钠330g，收率82.5％，纯度99.7％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131204 |