CN111004192A - 一种噻萘普汀的精制方法 - Google Patents

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王永广
张涛
赵忠贵
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噻萘普汀的精制方法，该方法可以去除噻萘普汀中的杂质A[7‑[N(3‑氯‑6,11‑二氢‑5,5‑二氧‑6‑甲基二苯并‑[c,f][1,2]噻唑平‑11‑基)N‑乙基]氨基]庚酸。该方法将含有杂质A的噻萘普汀在乙醇和水混合溶剂中加热溶清后，加入浓硫酸析晶后过滤除杂；降温再析晶得到噻萘普汀精品。采用本发明精制方法得到噻萘普汀精品，精制收率92%以上。精制后的噻萘普汀液相纯度达到99.7%以上，杂质A降到0.1%以内。

Description

一种噻萘普汀的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噻萘普汀的精制方法，该方法可以去除噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基] 氨基]庚酸。
背景技术
噻萘普汀化学名称：7-[(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基) 氨基]庚酸，结构式如下：
Figure RE-GDA0002403692150000011
噻萘普汀用于治疗轻度、中度或重度抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症，酒精依赖病人在戒断过程中出现的焦虑抑郁症。噻萘普汀对焦虑症状有效，且第6周末HAMA减分率稍高于阿米替林，与文献报道一致。总之，本结果显示噻萘普汀抗抑郁疗效肯定，不良反应少、程度轻。患者服药耐受性好、依从性高，适合临床应用。另有研究表明：噻萘普汀可改善儿童哮喘，委内瑞拉和美国的研究者报道，噻萘普汀能使临床严重哮喘突然获得戏剧性的改善。本品的抗抑郁疗效与TCA相似，安全性与耐受性优于TCA(三环类抗抑郁药)。本品疗效与SSRI的氟西汀类似。动物用药实验表明具有：增加海马部位锥体细胞的自发性活动，并加速其功能受抑制后的恢复；增加大脑皮质和海马部位神经元对5-羟色胺的再吸收作用。
噻萘普汀生产中很容易水解产生一种杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基]氨基]庚酸，杂质A结构式如下：
Figure RE-GDA0002403692150000012
噻萘普汀内控质量标准中要求杂质A≦0.10％，杂质A和噻萘普汀化学性质非常接近，以往的文献没有报道去除噻萘普汀中杂质A的方法；从工艺角度分析，其杂质A是无法避免的，常规的重结晶、活性炭吸附和溶剂萃取等方法很难去掉，由此可见去除杂质A的难度。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种噻萘普汀的精制方法，该方法可以有效去除噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11- 基)N-乙基]氨基]庚酸，精制收率达到92％以上。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种噻萘普汀的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1).将低分子醇和水置于反应釜中，搅拌下加入需要精制的噻萘普汀；
(2).将步骤(1)中的悬浊液加热升温，溶清；
(3).将步骤(2)中溶液加入浓硫酸水溶液，热过滤生成的固体；
(4).将步骤(3)过滤后溶液所在釜，通冰盐水降温，析晶完毕后离心，用甲醇或乙醇洗涤，湿品烘干得到高纯度噻萘普汀。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(1)中低分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种；所述步骤(3)中酸为浓硫酸或浓盐酸。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(1)中低分子醇为乙醇；所述步骤(3) 中酸为含量98％以上的浓硫酸。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(1)中，噻萘普汀、低分子醇、水的重量比为1：5-7：2-4。
优选的，上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(1)中噻萘普汀，乙醇、水的重量比为1：6：3。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(1)中，噻萘普汀与酸重量比为1：0.01-0.02。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(2)中反应温度为60-80℃。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(4)中的降温温度为-10-10℃。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中，所述步骤(4)中，降温析晶的最佳温度是-5-0℃。
上述噻萘普汀的精制方法，包括如下步骤：
(1)将500kg乙醇和250kg水置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg噻萘普汀，得到混合液；
(2)将步骤(1)中的悬浊液加热升温至60-80℃，溶清；
(3)步骤(2)中溶液加入1-2kg浓硫酸加水50kg溶液，热过滤掉固体；
(4)在步骤(3)，滤液所在釜通冰盐水降温至-10-10℃，析晶完毕后离心，用乙醇洗涤，湿品烘干得到高纯度的合格品噻萘普汀。精制收率达到92％以上。
在本发明中如非特指，所有的量、份均为重量单位，所有的原材料、设备均可以从市场购得。
与现有技术相比，本发明有益之处在于：
(1)本发明提供的一种噻萘普汀的精制方法，可以有效除去噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯 -6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基]氨基]庚酸，解决了噻萘普汀中难以去除杂质A的难题，填补了这项技术空白。
(2)采用本发明精制得到的噻萘普汀精品，液相纯度达到99.7％以上，杂质A降到0.1％以内，更有利于生产中噻萘普汀质量的提高，从而进一步提高和满足药品的质量安全需求。
附图说明
图1为本发明实施例中粗品噻萘普汀的液相检测图谱。
图2为本发明实施例1得到的噻萘普汀精品的液相检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
本申请中所用的噻萘普汀均为本公司自制。。粗品噻萘普汀的液相检测图谱见图1，图1中可以看出，按照面积归一化法计算，粗品噻萘普汀的液相纯度97.909％(噻萘普汀峰保留时间4.835min)，杂质A含量1.787％(杂质A峰保留时间23.300min)。
实施例1
将600kg乙醇，250kg水置于2000L反应釜中搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品(液相纯度97.909％，杂质A1.787％)，加热至70℃溶清，再慢慢加入1kg浓硫酸和50kg水的稀释液，注意缓慢加入，反应3小时析出固体，离心除去固体。反应釜中滤液用冰盐水降温析晶，当温度降至-5-0℃时离心，固体料用30kg冷乙醇淋洗，得到噻萘普汀湿品，烘料得到干品 93.8kg，精制收率93.8％。精制后的噻萘普汀液相检测图谱见图2，图2中可以看出，按照面积归一化法计算，精品噻萘普汀的液相纯度99.857％(噻萘普汀峰保留时间4.833min)，杂质A0.074％(杂质A峰保留时间23.304min)。
实施例2
将600kg甲醇，250kg水置于2000L反应釜中搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品(液相纯度97.909％，杂质A1.787％)，加热至60℃溶清，再慢慢加入1.5kg浓硫酸和50kg水的稀释液，注意缓慢加入，反应3小时析出固体，离心除去固体。反应釜中滤液用冰盐水降温析晶，当温度降至-5-0℃时离心，固体料用30kg冷甲醇淋洗，得到噻萘普汀湿品，烘料得到干品92.5kg，精制收率92.5％，液相纯度99.708％，杂质A0.083％。
实施例3
将500kg乙醇，160kg水置于1000L反应釜中搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品(液相纯度97.909％，杂质A1.787％)，加热至75℃溶清，再慢慢加入1kg浓硫酸和40kg水的稀释液，注意缓慢加入，反应3小时析出固体，离心除去固体。反应釜中滤液用冰盐水降温析晶，当温度降至-5-0℃时离心，固体料用30kg冷乙醇淋洗，得到噻萘普汀湿品，烘干得到干品 94.7kg，精制收率94.7％，液相纯度99.764％，杂质A0.076％。

Claims (9)

1.一种噻萘普汀的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1).将低分子醇和水置于反应釜中，搅拌下加入需要精制的噻萘普汀；
(2).将步骤(1)中的悬浊液加热溶清；
(3).将步骤(2)中溶液加入酸，热过滤生成的固体；
(4).将步骤(3)过滤后的溶液所在釜，通冰盐水降温，析晶完毕后离心，用冷甲醇或乙醇洗涤，湿品烘干得到高纯度噻萘普汀。
2.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中低分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述步骤（3）中酸为浓硫酸或浓盐酸。
3.根据权利要求2所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中低分子醇为乙醇；所述步骤（3）中酸为浓硫酸。
4.根据权利要求3所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中，噻萘普汀、乙醇、水重量比为1：5-7：2-4。
5.根据权利要求4所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中噻萘普汀、乙醇、水的重量比为1：6：3。
6.根据权利要求3所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(3)中，噻萘普汀与浓硫酸重量比为：1：0.01-0.02。
7.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(4)中的降温温度为-10-10℃。
8.根据权利要求7所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(4)中，析晶的温度为-5-0℃。
9.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将500kg乙醇和160kg水置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品，得到混合液；
(2)将步骤(1)中的悬浊液加热升温至60-80℃，溶清；
(3)步骤(2)中溶液加入1-2kg浓硫酸和40kg水溶液，反应3小时析出部分固体，热过滤掉固体；
(4)在步骤(3)所得滤液析晶釜通冰盐水降温至-10-10℃，析晶完毕后离心，用乙醇洗涤，湿品烘干得到高纯度的合格品噻萘普汀。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010070667A2 (en) * 2008-11-19 2010-06-24 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate
CN103420937A (zh) * 2013-06-25 2013-12-04 陕西方舟制药有限公司 噻奈普汀钠的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010070667A2 (en) * 2008-11-19 2010-06-24 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate
CN103420937A (zh) * 2013-06-25 2013-12-04 陕西方舟制药有限公司 噻奈普汀钠的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NCBI: "《Database Pubchem Compound [Online]》", 3 March 2017 *
刘志文: "噻萘普汀钠的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》 *

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