CN111004192A - 一种噻萘普汀的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种噻萘普汀的精制方法,该方法可以去除噻萘普汀中的杂质A[7‑[N(3‑氯‑6,11‑二氢‑5,5‑二氧‑6‑甲基二苯并‑[c,f][1,2]噻唑平‑11‑基)N‑乙基]氨基]庚酸。该方法将含有杂质A的噻萘普汀在乙醇和水混合溶剂中加热溶清后,加入浓硫酸析晶后过滤除杂;降温再析晶得到噻萘普汀精品。采用本发明精制方法得到噻萘普汀精品,精制收率92%以上。精制后的噻萘普汀液相纯度达到99.7%以上,杂质A降到0.1%以内。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种噻萘普汀的精制方法,该方法可以去除噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基] 氨基]庚酸。
背景技术
噻萘普汀化学名称:7-[(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基) 氨基]庚酸,结构式如下:
噻萘普汀用于治疗轻度、中度或重度抑郁症,神经源性和反应性抑郁症,躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症,酒精依赖病人在戒断过程中出现的焦虑抑郁症。噻萘普汀对焦虑症状有效,且第6周末HAMA减分率稍高于阿米替林,与文献报道一致。总之,本结果显示噻萘普汀抗抑郁疗效肯定,不良反应少、程度轻。患者服药耐受性好、依从性高,适合临床应用。另有研究表明:噻萘普汀可改善儿童哮喘,委内瑞拉和美国的研究者报道,噻萘普汀能使临床严重哮喘突然获得戏剧性的改善。本品的抗抑郁疗效与TCA相似,安全性与耐受性优于TCA(三环类抗抑郁药)。本品疗效与SSRI的氟西汀类似。动物用药实验表明具有:增加海马部位锥体细胞的自发性活动,并加速其功能受抑制后的恢复;增加大脑皮质和海马部位神经元对5-羟色胺的再吸收作用。
噻萘普汀生产中很容易水解产生一种杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基]氨基]庚酸,杂质A结构式如下:
噻萘普汀内控质量标准中要求杂质A≦0.10%,杂质A和噻萘普汀化学性质非常接近,以往的文献没有报道去除噻萘普汀中杂质A的方法;从工艺角度分析,其杂质A是无法避免的,常规的重结晶、活性炭吸附和溶剂萃取等方法很难去掉,由此可见去除杂质A的难度。
发明内容
为了解决上述的技术问题,本发明提供了一种噻萘普汀的精制方法,该方法可以有效去除噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11- 基)N-乙基]氨基]庚酸,精制收率达到92%以上。
本发明是通过下述的技术方案来实现的:
一种噻萘普汀的精制方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1).将低分子醇和水置于反应釜中,搅拌下加入需要精制的噻萘普汀;
(2).将步骤(1)中的悬浊液加热升温,溶清;
(3).将步骤(2)中溶液加入浓硫酸水溶液,热过滤生成的固体;
(4).将步骤(3)过滤后溶液所在釜,通冰盐水降温,析晶完毕后离心,用甲醇或乙醇洗涤,湿品烘干得到高纯度噻萘普汀。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(1)中低分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种;所述步骤(3)中酸为浓硫酸或浓盐酸。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(1)中低分子醇为乙醇;所述步骤(3) 中酸为含量98%以上的浓硫酸。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(1)中,噻萘普汀、低分子醇、水的重量比为1:5-7:2-4。
优选的,上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(1)中噻萘普汀,乙醇、水的重量比为1:6:3。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(1)中,噻萘普汀与酸重量比为1:0.01-0.02。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(2)中反应温度为60-80℃。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(4)中的降温温度为-10-10℃。
上述的一种噻萘普汀的精制方法中,所述步骤(4)中,降温析晶的最佳温度是-5-0℃。
上述噻萘普汀的精制方法,包括如下步骤:
(1)将500kg乙醇和250kg水置入1000L反应釜中,搅拌下加入100kg噻萘普汀,得到混合液;
(2)将步骤(1)中的悬浊液加热升温至60-80℃,溶清;
(3)步骤(2)中溶液加入1-2kg浓硫酸加水50kg溶液,热过滤掉固体;
(4)在步骤(3),滤液所在釜通冰盐水降温至-10-10℃,析晶完毕后离心,用乙醇洗涤,湿品烘干得到高纯度的合格品噻萘普汀。精制收率达到92%以上。
在本发明中如非特指,所有的量、份均为重量单位,所有的原材料、设备均可以从市场购得。
与现有技术相比,本发明有益之处在于:
(1)本发明提供的一种噻萘普汀的精制方法,可以有效除去噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯 -6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基]氨基]庚酸,解决了噻萘普汀中难以去除杂质A的难题,填补了这项技术空白。
(2)采用本发明精制得到的噻萘普汀精品,液相纯度达到99.7%以上,杂质A降到0.1%以内,更有利于生产中噻萘普汀质量的提高,从而进一步提高和满足药品的质量安全需求。
附图说明
图1为本发明实施例中粗品噻萘普汀的液相检测图谱。
图2为本发明实施例1得到的噻萘普汀精品的液相检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明,以便本领域的技术人员更了解本发明,但并不因此限制本发明。
本申请中所用的噻萘普汀均为本公司自制。。粗品噻萘普汀的液相检测图谱见图1,图1中可以看出,按照面积归一化法计算,粗品噻萘普汀的液相纯度97.909%(噻萘普汀峰保留时间4.835min),杂质A含量1.787%(杂质A峰保留时间23.300min)。
实施例1
将600kg乙醇,250kg水置于2000L反应釜中搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品(液相纯度97.909%,杂质A1.787%),加热至70℃溶清,再慢慢加入1kg浓硫酸和50kg水的稀释液,注意缓慢加入,反应3小时析出固体,离心除去固体。反应釜中滤液用冰盐水降温析晶,当温度降至-5-0℃时离心,固体料用30kg冷乙醇淋洗,得到噻萘普汀湿品,烘料得到干品 93.8kg,精制收率93.8%。精制后的噻萘普汀液相检测图谱见图2,图2中可以看出,按照面积归一化法计算,精品噻萘普汀的液相纯度99.857%(噻萘普汀峰保留时间4.833min),杂质A0.074%(杂质A峰保留时间23.304min)。
实施例2
将600kg甲醇,250kg水置于2000L反应釜中搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品(液相纯度97.909%,杂质A1.787%),加热至60℃溶清,再慢慢加入1.5kg浓硫酸和50kg水的稀释液,注意缓慢加入,反应3小时析出固体,离心除去固体。反应釜中滤液用冰盐水降温析晶,当温度降至-5-0℃时离心,固体料用30kg冷甲醇淋洗,得到噻萘普汀湿品,烘料得到干品92.5kg,精制收率92.5%,液相纯度99.708%,杂质A0.083%。
实施例3
将500kg乙醇,160kg水置于1000L反应釜中搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品(液相纯度97.909%,杂质A1.787%),加热至75℃溶清,再慢慢加入1kg浓硫酸和40kg水的稀释液,注意缓慢加入,反应3小时析出固体,离心除去固体。反应釜中滤液用冰盐水降温析晶,当温度降至-5-0℃时离心,固体料用30kg冷乙醇淋洗,得到噻萘普汀湿品,烘干得到干品 94.7kg,精制收率94.7%,液相纯度99.764%,杂质A0.076%。
Claims (9)
1.一种噻萘普汀的精制方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1).将低分子醇和水置于反应釜中,搅拌下加入需要精制的噻萘普汀;
(2).将步骤(1)中的悬浊液加热溶清;
(3).将步骤(2)中溶液加入酸,热过滤生成的固体;
(4).将步骤(3)过滤后的溶液所在釜,通冰盐水降温,析晶完毕后离心,用冷甲醇或乙醇洗涤,湿品烘干得到高纯度噻萘普汀。
2.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,所述步骤(1)中低分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种;所述步骤(3)中酸为浓硫酸或浓盐酸。
3.根据权利要求2所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,所述步骤(1)中低分子醇为乙醇;所述步骤(3)中酸为浓硫酸。
4.根据权利要求3所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,所述步骤(1)中,噻萘普汀、乙醇、水重量比为1:5-7:2-4。
5.根据权利要求4所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,所述步骤(1)中噻萘普汀、乙醇、水的重量比为1:6:3。
6.根据权利要求3所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,所述步骤(3)中,噻萘普汀与浓硫酸重量比为:1:0.01-0.02。
7.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,所述步骤(4)中的降温温度为-10-10℃。
8.根据权利要求7所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,所述步骤(4)中,析晶的温度为-5-0℃。
9.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将500kg乙醇和160kg水置入1000L反应釜中,搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品,得到混合液;
(2)将步骤(1)中的悬浊液加热升温至60-80℃,溶清;
(3)步骤(2)中溶液加入1-2kg浓硫酸和40kg水溶液,反应3小时析出部分固体,热过滤掉固体;
(4)在步骤(3)所得滤液析晶釜通冰盐水降温至-10-10℃,析晶完毕后离心,用乙醇洗涤,湿品烘干得到高纯度的合格品噻萘普汀。
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WO2010070667A2 (en) * | 2008-11-19 | 2010-06-24 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate |
CN103420937A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-12-04 | 陕西方舟制药有限公司 | 噻奈普汀钠的合成方法 |
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