CN112062734A - 一种噻萘普汀钠的制备方法 - Google Patents

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王坤鹏
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Nanjing Huanran Bio Tech Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种噻萘普汀钠的制备方法，具体涉及以3‑氯‑6‑甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑11(6H)‑酮5,5‑二氧化物和7‑氨基庚腈为原料，经还原反应、水解反应两步高效合成噻萘普汀钠，本发明提供的噻萘普汀钠的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

Description

一种噻萘普汀钠的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种噻萘普汀钠的制备方法。
背景技术
噻萘普汀钠临床主要用于治疗抑郁症(轻度、中度或重度)，其不良反应(如镇静、抗胆碱能及心血管系统的不良反应)明显比三环类抗抑郁药少。另据国外报道，噻萘普汀钠还有治疗哮喘的明显作用。噻萘普汀钠2001 年由法国施维雅(Servier)公司在国内上市，商品名为Stablon。噻萘普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，患者对药物的耐受性及依从性较好，是一种安全、有效的抗抑郁药。
目前噻萘普汀钠常规的合成路线如下：
《精细化工中间体》第42卷第5期，2012年10月，Vol.42 No.5报道了一种合成噻萘普汀钠的方法，路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
该方法以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物为原料，经还原反应、氯化反应、取代反应、水解反应四步合成噻萘普汀钠。该方法存在的问题是步骤长、三废多、成本高、收率低等缺点。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种噻萘普汀钠的制备方法，具体涉及以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物和7-氨基庚腈为原料，经还原反应、水解反应两步高效合成噻萘普汀钠，本发明提供的噻萘普汀钠的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
本发明解决以上技术问题的技术方案是：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入摩尔比为1：1的7-氨基庚腈和3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物，加入路易斯酸，分批加入还原剂，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，滴加NaHCO3溶液淬灭，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，水洗，烘干，得中间体Ⅰ。所述路易斯酸与7-氨基庚腈的质量比为1.13:1。所述还原剂与7-氨基庚腈的摩尔比为10-15:1。
（2）将中间体Ⅰ加入溶剂Ⅱ中，加入氢氧化钠，升温反应。反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得产品噻萘普汀钠。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一种。
步骤（1）中所述升温温度为20℃~60℃。
步骤（1）中所述还原剂为NaBH3CN、NaBH(OAc)3中的一种。
步骤（1）中所述路易斯酸为Ti(OPr-i)4、HOAc、AlCl3、TiCl4中的一种。
步骤（2）中所述温度为30℃~60℃。
步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
本发明一种噻萘普汀钠的制备方法优点：
1）步骤短；
2）三废少；
3）成本低、收率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种噻萘普汀钠的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入10L二氯甲烷，加入265g 7-氨基庚腈和616g 3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物，加入300g HOAc，分十批加入1000g NaBH(OAc)3，室温反应，中控跟踪。反应完毕后，滴加NaHCO3溶液淬灭，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，水洗，烘干，得686g中间体Ⅰ，收率82%。
（2）将418g中间体Ⅰ加入3L乙醇中，加入80g 氢氧化钠，升温60℃反应。反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得427g产品噻萘普汀钠，收率93%。1HNMR(D2O)δ:7.576(s,1H),7.031～7.183(m,6H),4.732(s,1H),3.061(s,3H),2.126～2.145(d,2H),1.841～1.879(t,2H), 1.142～1.218(m,4H), 0.901(s,4H)。
实施例2
一种噻萘普汀钠的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入10L二氯乙烷，加入265g 7-氨基庚腈和616g 3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物，加入300g Ti(OPr-i)4，分十批加入1000gNaBH3CN，20℃反应，中控跟踪。反应完毕后，滴加NaHCO3溶液淬灭，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，水洗，烘干，得680g中间体Ⅰ。
（2）将418g中间体Ⅰ加入3L甲醇中，加入80g 氢氧化钠，升温30℃反应。反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得410g产品噻萘普汀钠，收率为89%。
实施例3
一种噻萘普汀钠的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入10L甲醇，加入265g 7-氨基庚腈和616g 3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物，加入300g AlCl3，分十批加入1000g NaBH(OAc)3，60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，滴加NaHCO3溶液淬灭，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，水洗，烘干，得670g中间体Ⅰ。
（2）将418g中间体Ⅰ加入3L异丙醇中，加入80g 氢氧化钠，50℃反应。反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得420g产品噻萘普汀钠，收率为91%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。

Claims (7)

1.一种噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入摩尔比为1：1的7-氨基庚腈和3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物，加入路易斯酸，所述路易斯酸与7-氨基庚腈的质量比为1.13:1，分批加入还原剂，升温反应，中控跟踪；反应完毕后，滴加NaHCO3溶液淬灭，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，水洗，烘干，得中间体Ⅰ；
将中间体Ⅰ加入溶剂Ⅱ中，加入氢氧化钠，升温反应，反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得产品噻萘普汀钠。
2.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述升温温度为20℃~60℃。
4.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述还原剂为NaBH3CN、NaBH(OAc)3中的一种。
5.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述路易斯酸为Ti(OPr-i)4、HOAc、AlCl3、TiCl4中的一种。
6.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述升温温度为30℃~60℃。
7.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
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