CN108368072A - 用于cdkl5失调的治疗的三环二苯并硫氮杂卓类化合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗CDKL5失调的三环二苯并硫氮杂卓化合物。具体而言，用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物，其中通式I化合物包含：(i)通式1或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物，其中：R1和R3在本文使用时在每次出现时各自独立地表示H或C1至C5烷基；R2表示卤代；R4和R5各自独立表示H；R6表示‑C(O)OR9；X表示CH2、O或S；R9表示H或C1至C5烷基；以及m是包括1至6在内的整数。

Description

用于CDKL5失调的治疗的三环二苯并硫氮杂卓类化合物
发明领域
本发明涉及用于在患有CDKL5失调的个体(即，哺乳动物例如动物或人，特别是人)中治疗CDKL5失调的三环二苯并硫氮杂卓类化合物。特别地，虽然不是唯一的，本发明涉及在个体中用通式I的三环二苯并硫氮杂卓类化合物缓解CDKL5失调，其中CDKL5失调作为医学疾病状态的结果。此外，本发明涉及包含通式I的三环二苯并硫氮杂卓类化合物的药物组合物，以及这样的组合物作为药物，特别是人用药物的用途。
发明背景
包括噻奈普汀在内的其中X＝CH2的通式I的化合物最初描述于法国专利2,104,728中，已报道其可用于治疗神经退行性病理学、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征和肠易激综合征。其中X＝O或S的通式I的类似化合物描述于WO2012143703中，将其通过引用并入本文。先前未描述通式I化合物对CDKL5失调的作用。
细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)是在脑中高度表达的丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶。X-连锁的CDKL5基因的突变导致早发性癫痫性脑病。尽管CDKL5失调与Rett综合征(由X-连锁的MECP2基因的突变引起的神经发育障碍)有许多共同的特点，但是最近的工作评估数据表明，它应该被视为独特的临床实体，这主要是由于其早期发作，并且在一段正常发育后缺乏临床消退(Fehr S,et al.(2013)Eur J Hum Genet 21(3)266–273)。这两种病况也以不同的基因型表征，Rett’s综合征与Mecp2缺陷有关，而CDKL5失调涉及Cdkl5基因中的缺陷。CDKL5失调的主要临床特征是早期癫痫发作、运动强直、运动障碍、刻板的手部动作，以及不足的语言习得。另外的表型特征包括受损的学习能力、受损的记忆力、呼吸功能障碍以及自闭症的方面。另外一些特征已在一些载体中被注意到，包括胃肠道问题、磨牙症，以及特征性斜视(Bahi-Buisson N et al.(2008)Brain 131:2647–2661)。该失调最常与无意义或推定的有害错义突变相关，并被认为是由CDKL5功能的丧失引起的，尽管已报道在突变的类型或位置与症状严重性之间没有明确的关系。该失调更经常在女性中报道(1:8)，可能是由于显性X-连锁突变在男性中比在女性中造成严重的后果。最近的证据表明，CDKL5参与神经元可塑性。使用突触前和突触后发育的标记物(突触蛋白1和GluR2)测量了CDKL5随神经元成熟的调节(见Montanara et al,J Biol Chem.2015；290(7):4512–4527,其内容通过引用并入)。GluR2是AMPA受体的亚基，其影响受体组装和运输并在长期突触可塑性中起关键作用。作为GluR2，其是CREB(cAMP反应元件结合蛋白)-响应性即刻早期基因之一。GluR2也是突触后标记物。
发明概述
根据第一方面，本发明提供通式I的化合物，或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物，或在患有CDKL5失调的个体(即，哺乳动物，如动物或人，特别是人)中用于治疗运动缺陷的含有任一前述物质的药物组合物或兽用组合物，其中通式I的化合物包含：
或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物，其中：
R1和R3在本文使用时在每次出现时各自独立地表示，
H或C1至C5烷基；
R2表示卤代；
R4和R5各自独立地表示H；
R6表示-C(O)OR9；
X表示CH2、O或S；
R9表示H或C1至C5烷基；
以及
m是包括1至6在内的整数。
附图说明
图1是显示硫酸噻奈普汀的给药如何影响CDKL5沉默及其对AMPA受体亚基GluR2的表达和对磷酸化的GluR2(在丝氨酸-880处磷酸化)的后续作用的蛋白质印迹。
图2显示了研究硫酸噻奈普汀的给药如何影响CDKL5沉默及其对AMPA受体亚基GLUR2的表达的后续作用的免疫荧光研究的结果。
图3是显示2-(4-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧化-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)丁氧基)乙酸、盐酸盐(TIOX)的给药如何影响CDKL5沉默及其对AMPA受体亚基GluR2的表达和对磷酸化的GluR2(在丝氨酸-880处磷酸化)的后续作用的蛋白质印迹。
优选实施方案的描述
通过本文所用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”，我们包括治疗性(治愈性)、姑息性和预防性治疗。换言之，如本文所用，术语治疗包括“预防”。适当地，通过对个体施用治疗有效量的通式I化合物、或其药理活性代谢物、或其药学上或兽医学上可接受的盐、或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物或含有任何前述物质的药物组合物或兽用组合物来完成CDKL5失调的治疗。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现所期望的疗效的试剂的量或剂量。这个量可以根据待实现的效果、使用的试剂和个体的体重而变化。通常，待施用的通式I化合物、或其药理活性代谢物、或其药学上或兽医学上可接受的盐、或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物的治疗有效量为2mg/天至约600mg/天，优选约5mg/天至约400mg/天，更优选约10mg/天至300mg/天。剂量取决于许多种因素，如年龄，体重和性别，并可以由技术人员确定。给药方案也可由技术人员管理，但是，例如，通式I化合物可每日给药一次或两次，或者更通常地，例如每日给药3、4或5次(特别是对于短效化合物)。
优选地，在通式I化合物中R1表示C1至C5烷基，更优选地，R1表示C1至C4烷基，甚至更优选地，表示直链的C1至C4烷基。最优选地，R1表示甲基。
优选地，在通式I化合物中R2是氢、氟或氯，更优选地，是氢或氯。最优选地，R2是氯。
优选地，在通式I化合物中R3表示H或C1至C4烷基。更优选地，R3表示H或直链的C1至C4烷基。最优选地，R3表示H。
优选地，在通式I化合物中m为包括1至6在内的整数，更优选地，为包括2至6在内的整数，特别是4至6。最优选地，m是4。
特别优选的通式1化合物是：噻奈普汀(7-[(3-氯-6,1′-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基]庚酸S,S-二氧化物)，其中在通式I化合物中，R1是甲基，R2是氯，R3是氢，R4是氢，R5是氢，m是4；或噻奈普汀的药理活性代谢物，被称为“MC5代谢物”(7-[(3-氯-6,1′-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基]戊酸S,S-二氧化物)，其中在通式I化合物中，R1是甲基，R2是氯，R3是氢，R4是氢，R5是氢，m是2。
在一些实施方案中，通式I化合物是2-(4-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧化-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)丁氧基)乙酸，盐酸盐(TIOX；通式1其中X＝O，m＝4，R6＝CO2H；R4、R5＝H；R2＝Cl；R1、R3＝Me)。
噻奈普汀，其系统名称为7-[(3-氯-6,1′-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基]庚酸S,S-二氧化物，是二苯并硫氮杂卓类的三环抗抑郁药。噻奈普汀的钠盐目前在欧洲上市，商标名为已知噻奈普汀具有精神兴奋、抗抑郁、镇痛、镇咳、抗组胺和抗胃分泌的特性。噻奈普汀的推荐日剂量为37.5mg，由于其作用时间短，每天三次以分剂量给药。噻奈普汀在人体中的血浆半衰期为2.5+/-1.1小时。
如本文所定义的，术语“C1至C5烷基”(R1和R3可以各自独立地表示C1至C5烷基)，除非另有规定，当有足够数量的碳原子时，可以是直链的或支链的，是环状的、无环的或部分环状的/无环的。优选地，烷基是无环的烷基，更优选直链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。
本文所用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
为避免疑惑，本文中提到的每个R1、R2和R3基团分别独立于其它R1、R2和R3基团。例如，如果R1和R3都表示C1至C5烷基，那么两个单独的烷基取代基彼此独立，并不一定相同(尽管这种可能性不排除在外)。
通式I化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此以两个或多个立体异构形式存在。在通式I的化合物中，用星号(*)标记的脂肪族碳表示不对称碳原子，关于该碳的绝对构型可以是根据Cahn Ingold Prelog系统指定的(R)-或(S)-。本发明包括关于用星号(*)标记的脂肪族碳的通式I化合物的单独的(R)-和(S)-对映体形式及其混合物(例如外消旋体)。根据优选的实施方案，本发明包括关于用星号(*)标记的脂肪族碳的通式I化合物的单独的(R)-和(S)-对映体形式。因此，这样的单独的(R)-和(S)-对映体形式具有光学活性。
如本文所用，外消旋体的单独对映体形式是指基本上由单一立体异构体组成的组合物，即，基本上不含其它立体异构体，其含有至少80重量％，优选至少90重量％，更优选至少95重量％，甚至更优选至少98重量％的这种单一立体异构体。因此，术语“基本上不含(S)-对映体形式的(R)-对映体形式”是指包含至少80重量％或更多的(R)-对映体(优选至少90重量％，更优选至少95重量％，甚至更优选至少98重量％的(R)-对映体)的化合物，并且同样地含有20重量％或更少的(S)-对映体(优选小于10重量％，更优选小于5重量％，甚至更优选小于2重量％的(S)-对映体)作为污染物。术语“基本上不含(R)-对映体形式的(S)-对映体形式”是指包含至少80重量％或更多的(S)-对映体(优选至少90重量％，更优选至少95重量％，甚至更优选至少98重量％的(S)-对映体)的化合物，并且同样地含有20重量％或更少的(R)-对映体(优选小于10重量％，更优选小于5重量％，甚至更优选小于2重量％的(R)-对映体)作为污染物。
本文所用的“光学活性”是指材料使平面偏振光的平面旋转的性质。光学活性的化合物在其镜像上是不可重叠的。如本文所用的，物体在其镜像上的不可重叠性称为“手性”。最常见的产生手性的结构特征是不对称的碳原子；即，具有四个非等价基团连接到其上的碳原子。
本文所用的“对映体”是指具有光学活性的纯化合物的两个不可重叠的异构体中的每一个。根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定单一对映体，这是众所周知的一套用于给连接于不对称碳的四个基团排序的优先级规则。参见，例如March,Adv Org Chem 4th Ed.,(1992),p.109。
本文所用的“外消旋体”或“外消旋化合物”是指两个对映体的50-50混合物，以至于该混合物不旋转平面偏振光。
通式I化合物的单一对映体，特别是关于用星号(*)标记的脂肪族碳的通式I化合物，可以由相应的光学纯中间体制备或通过拆分制备，或者使用合适的手性载体通过HPLC对外消旋体进行拆分，或者在适当的情况下，通过外消旋体与合适的光学活性的酸或碱的反应而形成的非对映异构体盐的分步结晶来拆分。
应该理解，在通式I化合物中除了用星号(*)标记的脂肪族碳之外，本发明的化合物还可以包含一个或多个另外的不对称碳原子，这取决于每个取代基R1、R2、R3、R4和R5的特性。为避免疑义，通式I化合物的所有立体异构体和非对映异构体均包括在本发明的范围内。
因此，根据优选实施方案，通式I的化合物表示如上文所定义的噻奈普汀，特别是(R)-噻奈普汀，基本上不含相应的(S)-对映体形式，关于通式I化合物中用星号(*)标记的碳；或者(S)-噻奈普汀，基本上不含相应的(R)-对映体形式，关于通式I化合物中用星号(*)标记的碳。
根据另一优选实施方案，通式I化合物表示如上文所定义的噻奈普汀的MC5代谢物，特别是(R)-对映体形式，基本上不含相应的(S)-对映体形式，关于通式I化合物中用星号(*)标记的碳；或者(S)-对映体形式，基本上不含相应的(R)-对映体形式，关于通式I化合物中用星号(*)标记的碳。
为了分离出噻奈普汀的单独的(R)-对映体和(S)-对映体，必须拆分外消旋体。可以通过将外消旋的噻奈普汀转化为一对非对映异构体来实现拆分，例如通过与光学活性部分共价键合或通过与光学活性的碱或酸形成盐来实现该转化。这两种方法都提供了具有第二手性中心的分子，从而产生一对非对映异构体。然后非对映异构体对可通过常规方法，例如结晶法或色谱法分离。
外消旋的噻奈普汀也可以不形成非对映异构体而被分离成对映体，例如，通过在色谱(例如HPLC)柱的手性固定相上的差异吸收来实现。适用于非对映异构体分离的制备性HPLC色谱柱是可商购的，其具有多种填充材料，适用于广泛的分离应用。适用于拆分噻奈普汀的固定相包括：(i)大环糖肽，例如硅胶键合的万古霉素，其包含围绕三个口袋或空腔的18个手性中心；(ii)手性α1-酸糖蛋白；(iii)人血清白蛋白；以及(iv)纤维二糖水解酶(CBH)。
通式I化合物，例如噻奈普汀及MC5代谢物，可通过已知的合成方法制备，例如，所述合成方法描述于法国专利2,104,728；英国专利申请1,269,551；美国专利第4,766,114、3,758,528和3,821,249号，发明人均为Malen等人；以及Blanchard等人的美国专利6,441,165。其中X＝O或S的通式I化合物可以根据WO2012143703中描述的方法制备。
通式I化合物的药学上或兽医学上可接受的盐是，例如，与无机酸或有机酸形成的无毒的酸加成盐或者碱加成盐。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括脂肪族的有机酸、脂环族的有机酸、芳香族的有机酸、芳脂族(araliphatic)的有机酸、杂环类有机酸、羧酸类有机酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟乙烷磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
通式I化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由钙、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或者由N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、精氨酸和普鲁卡因制成的有机盐。
可以以常规方式制备通式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如，用合适的酸以净形式或在合适的溶剂中处理游离碱的溶液，并且通过过滤或通过真空蒸发反应溶剂来分离所得的盐。通过用合适的碱处理通式I化合物的溶液，可以以类似的方式获得药学上可接受的碱加成盐。两种类型的盐都可以使用离子交换树脂技术形成或相互转化。有关合适的药用盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.,Sci.,66,1-19,1977。高度优选的盐是钠盐。
通式I化合物的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物包括其水合物。
本发明还包括适于生物学研究的通式I化合物的放射性标记的和同位素标记的衍生物。这种衍生物的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、35S和36Cl。
某些通式I化合物可以以多晶或无定形形式存在。所有物理形式和多晶型物都包括在本发明的范围内。
本领域技术人员会认识到，通式I化合物的某些衍生物本身可能不具有药理活性，但是，在某些情况下，可以被口服或肠胃外给药，然后在体内代谢，形成具有药理活性的通式I化合物。因此这样的衍生物可以被描述为“前药”。此外，某些通式I化合物可以作为其它通式I化合物的前药起作用。通式I化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
另外，通式I化合物可以在个体的体内被代谢，形成活性代谢物。施用这些代谢物治疗运动障碍也在本发明的范围内。噻奈普汀被代谢为7-[(3-氯-6,1′-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基]戊酸S,S-二氧化物，被称为“MC5代谢物”的活性代谢物。因此，根据本发明的优选方面，本发明延伸至噻奈普汀和MC5代谢物、或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物、或含有任一前述物质的药物组合物或兽用组合物治疗哺乳动物、例如动物或人、特别是人的运动障碍的用途。
医学用途
通式I化合物是有用的，因为它们具有治疗个体(即，哺乳动物，特别是人)的CDKL5失调的药理学活性。因此，它们被表明为药物以及用作兽药，以减少或抑制动物和人的CDKL5失调。
本文所用的术语“减少”或“抑制”是指在通式I化合物、优选噻奈普汀的存在下，与不存在这种化合物时的CDKL5失调的水平相比，个的CDKL5失调减少。
通过本文所指的术语“个体”，我们意指“哺乳动物”，其包括动物和人，特别是人。因此，术语“哺乳动物”还可以包括家养的和常见的实验室哺乳动物，例如非人灵长类、马、猪、山羊、绵羊、狗、猫、兔、小鼠、大鼠等。最优选的哺乳动物是人个体。
本发明的方法和组合物针对患有CDKL5失调的个体。因此，本发明提供了在需要治疗的个体(即，哺乳动物)中治疗，例如减少或抑制，CDKL5失调的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如本文所定义的通式I化合物，或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物或含有任一前述物质的药物组合物或兽用组合物。优选地，通式I化合物是噻奈普汀或MC5代谢物。
因此，发明还提供了通式I化合物，或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物或含有任一前述物质的药物组合物或兽用组合物治疗个体(即，哺乳动物)的CDKL5失调的用途。优选地，通式I化合物是噻奈普汀或MC5代谢物，或通式I化合物，其中R1和R3各自表示甲基，R2表示氯，R4和R5各自独立地表示H，R6表示-C(O)OH，X表示O，m是4。
药物制剂
通式I化合物通常以药物制剂的形式口服给药或通过任何肠胃外途径给药，所述药物制剂包含活性成分，任选地以无毒的有机或无机、酸或碱、加成盐形式，以药学可接受的剂型形式。取决于待治疗的病症和患者以及给药途径，该组合物可以以不同剂量给药。
本领域技术人员可以通过考虑诸如个体的体积、体重、年龄和性别，疾病侵入或持续的程度和症状的严重程度以及给药途径等因素容易地确定待给药的通式I化合物的有效量。通常，向个体给药的通式I化合物例如噻奈普汀的有效量为约2mg/天至约600mg/天，优选约5mg/天至约400mg/天，更优选约10mg/天至300mg/天。也考虑更高或更低的剂量。
通式I化合物可通过任何途径施用于个体，例如通过肠内(例如口服，直肠，鼻内等)和肠胃外给药。肠胃外给药包括，例如，静脉内、肌内、动脉内、腹膜内(ip)、阴道内、膀胱内(例如进入至膀胱内)、皮内、局部或皮下给药。在本发明的范围内还考虑将通式I化合物滴注入个体体内，例如在控释制剂中，随着时间的推移或在稍迟的时间全身或局部释放化合物。优选地，通式I化合物，例如噻奈普汀，被定位在储库中用于控释到血液循环中或诸如胃肠道的局部位点中。
通式I化合物，例如噻奈普汀，可以与药学上或兽医学上可接受的载体一起给药。药物制剂可以包含0.1至99.99重量％的通式I化合物，例如噻奈普汀。药物组合物可根据药物制剂领域中的标准实践来配制。参见Alphonso Gennaro,ed.,Remington'sPharmaceutical Sciences.18th Ed.,(1990)Mack Publishing Co.,Easton,Pa.。合适的剂型可以包括，例如，片剂、胶囊剂、溶液剂、肠胃外溶液剂、锭剂、栓剂或混悬剂。
“药学上可接受的载体”是指与组合物的其它成分相容的任何稀释剂或赋形剂，并且对接受者无毒无害。根据标准的药学实践，药学上可接受的载体可以根据所期望的给药途径选择。
用于肠胃外给药的药物组合物可以采取水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂的形式。制备用于肠胃外给药的药物组合物时，通式I化合物，例如噻奈普汀，可与合适的药学上可接受的载体混合，例如水、油(特别是植物油)、乙醇、盐水溶液(例如生理盐水)、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关的糖溶液、甘油、或二元醇类，如丙二醇或聚乙二醇。用于肠胃外给药的药物组合物优选含有通式I化合物(例如噻奈普汀)的水溶性盐。也可以将稳定剂、抗氧化剂和防腐剂加入用于肠胃外给药的药物组合物中。合适的抗氧化剂包括亚硫酸盐、抗坏血酸、柠檬酸及其盐，以及EDTA钠。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及氯丁醇。
在制备用于口服给药的药物组合物时，可以将通式I化合物，例如噻奈普汀，与一种或多种固体或液体非活性成分组合以形成片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或其它合适的口服剂型。例如，可以将通式I化合物(例如噻奈普汀)与至少一种药学上可接受的载体组合，所述载体例如溶剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、溶液缓凝剂、吸收促进剂、润湿剂、吸收剂或润滑剂。在一个实施方案中，通式I化合物，例如噻奈普汀，与羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、甘露醇和淀粉组合，并通过常规压片方法形成片剂。
在一个实施方案中，控释药物组合物包含通式I化合物(例如噻奈普汀)和控释组分。优选地，控释药物组合物能够以期望的速率释放通式I化合物(例如噻奈普汀)进入个体体内，以便在给定的时间段内保持基本恒定的药理活性。本文所用的“控释组分”是暴露于某一生理化合物或条件时，诱导通式I化合物(例如噻奈普汀)受控释放至个体内的化合物，例如聚合物、聚合物基质、凝胶、可渗透膜、脂质体和/或微球。例如，控释组分可以是可生物降解的，通过暴露于某一pH或温度，通过暴露于水性环境或通过暴露于酶来活化。通过暴露于某一温度而被活化的控释组分的实例是溶胶-凝胶。在这个实施方案中，噻奈普汀被并入在室温下为固体的溶胶-凝胶基质中。将该溶胶-凝胶基质植入个体内，个体的体温足够高以诱导溶胶-凝胶基质的凝胶形成，从而将活性成分释放至个体内。合适的控释制剂描述于，例如，美国专利第5,674,533号(液体剂型)、美国专利第5,591,767号(液体储库透皮贴剂)、美国专利第5,120,548号(包含可溶胀聚合物的装置)、美国专利第5,073,543号(神经节苷脂-脂质体载体)、美国专利第5,639,476号(用疏水性丙烯酸聚合物包衣的稳定的固体制剂)以及美国专利第5,888,542号(在通过口服途径给药后，使噻奈普汀的钠盐延长释放的基质片剂。可生物降解的微粒也可用于配制合适的控释药物组合物，如美国专利5,354,566和5,733,566所描述的。
通常，在人体中，药物制剂形式的通式I化合物的口服给药或静脉内给药是优选的给药途径。
因此，本发明还提供了用于治疗人的CDKL5失调的药物组合物，该组合物包含与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合的本文所定义的通式I化合物、或其药学上可接受的盐、或任一实体的药学上可接受的溶剂化物。适当地，本发明还延伸至通过将这种药物组合物施用于人来治疗(例如抑制或减轻)人的CDKL5失调的方法。适当地，本发明延伸至这种药物组合物治疗人的CDKL5失调的用途。
因此，根据另一方面，本发明提供了本文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂化物，在制备用于治疗人的CDKL5失调的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供了用于治疗动物的CDKL5失调的兽用组合物，其包含与兽医学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合的通式I化合物、或其兽医学上可接受的盐、或任一实体的兽医学上可接受的溶剂化物。适当地，本发明还延伸至通过将这种兽用组合物施用于动物来治疗(例如抑制或减轻)动物的CDKL5失调的方法。适当地，本发明延伸至这种兽用组合物用于治疗或预防动物的CDKL5失调的用途。
因此，根据另一方面，本发明提供了用于治疗人的CDKL5失调的药物组合物。与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合的本文所定义的通式I化合物、或其药学上可接受的盐、或任一实体的药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。优选地，这样的药物组合物用于口服给药。
对于向人类患者口服给药和肠胃外给药，通式I化合物或其盐或溶剂化物的日剂量水平通常为2mg/天至约600mg/天，优选为约5mg/天至约400mg/天，更优选为10mg/天至300mg/天。
因此，例如，通式I化合物或其盐或溶剂化物的片剂或胶囊剂可以含有2.5mg至250mg的活性化合物以一次给药一粒或两粒或更多粒，视情况而定。在任何情况下，医生将确定最适于任何个体患者的实际剂量，并且剂量随着特定患者的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是平均情况的示例。当然，可以有个别情况，其中较高或较低的剂量范围是理所当然的，并且这在本发明的范围内。
本发明将通过以下非限制性实施例来举例说明。
实施例
实施例1：片剂制剂
通常，片剂制剂通常可以包含约2.5mg至250mg的通式I化合物(或其盐)，而片剂填充重量可以为50mg至1000mg。示例性说明250mg片剂的示例配方：
实施例2：CDKL5基因沉默实验
方法
神经元培养-由胚胎第17天(E17)的CD1小鼠胚胎的海马制备原代海马培养物，将用阴道栓的当天视为E0。简要地，通过轻轻的研磨，使神经元在具有10％马血清的DMEM(HS，Life Technologies)中分离，并接种于在聚-L-赖氨酸涂覆的平皿或盖玻片上的含有2％B27补充物和2mM谷氨酰胺的Neurobasal中，并且在37℃，5％CO2下孵育。对于蛋白质印迹和免疫染色，神经元的密度是3.7x104/cm2。
CDKL5敲低–在铺板之前，通过向神经元中添加慢病毒颗粒，使CDKL5表达沉默。慢病毒载体含有克隆至pLentiLox 3.7(pLL 3.7)的HpaI和XhoI位点内的shRNA-编码序列。shRNA的靶序列如下：shCDKL5#1：CTATGGAGTTGTACTTAA；shCDKL5#2：GCAGAGTCGGCACAGCTAT；针对LacZ的shRNA用作对照。构建体从独立的启动子表达GFP，从而允许经感染的神经元可视化。
蛋白质印迹-在体外第18-21天(DIV)时分析AMPA-R表达。在Laemmli缓冲液中收获神经元，并通过SDS-PAGE(8％)分离对应于约10μg的量的提取物。以下抗体用于确认CDKL5的沉默并分析GluR1/GluR2表达和GluR2-Ser880磷酸化：CDKL5 1:1000(Sigma AldrichHPA002847)、GluR1 1:1000(Abcam,ab86141)、GluR2 1:1000(Millipore,MAB397)、GluR2磷酸-Ser880 1:500(Biorbyt orb256572)和Tubulinβ3 1:10000(Biolegend,811801)。
免疫荧光–在DIV18时将神经元用4％多聚甲醛/PBS固定15分钟，并在室温下在非透化(non-permeabilizing)条件下用封闭溶液(含5％马血清的PBS)孵育1小时，然后用封闭溶液中的一抗孵育(在4℃过夜)。针对GluR2的胞外表位的一抗用于定量细胞表面表达的GluR2。随后，将抗-MAP2加入透化溶液(封闭溶液w.0.2％Triton X-100)。漂洗3次后，将细胞与二抗(Molecular Probes(分子探针))在室温下孵育1小时。使用ProLong GoldAntifade试剂(Molecular Probes，P36930)对盖玻片封片以用于显微镜检查。以下列浓度使用抗体：GluR2 1:100(Millipore,MAB397)、MAP2 1:1000(Abcam,ab11267)、GFP 1:1000(Millipore,AB16901)。在配备有Retiga R1(QImaging)CCD照相机的Olympus BX51荧光显微镜上进行显微分析。在GFP-和MAP2-阳性神经突的片段上用Image J软件进行表面表达的GluR2的定量。
药物处理–在DIV11时开始，将噻奈普汀和2-(4-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧化-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)丁氧基)乙酸[盐酸盐]加入至神经元培养物中(终浓度10μM)，每两天(DIV13、15和17)补满，直到DIV18---胚胎第17天(E17)的CD1小鼠胚胎，将用阴道栓的当天视为E0。简要地，通过轻轻的研磨，使神经元在具有10％马血清的DMEM(HS，Life Technologies)中分离，并接种于在聚-L-赖氨酸涂覆的平皿或盖玻片上的含有2％B27补充物和2mM谷氨酰胺的Neurobasal上，并且在37℃，5％CO2下孵育。对于蛋白质印迹和免疫染色，神经元的密度是3.7x104/cm2。
结果
从图1中可以看出，通过蛋白质印迹确定，从DIV11至DIV18，每隔天(DIV11-13-15-17)施用硫酸噻奈普汀(10μM)逆转了CDKL5沉默对AMPA受体亚基GluR2的表达和对磷酸化的GluR2(在丝氨酸-880处磷酸化)的作用。
从图2中可以看出，通过免疫荧光确定，从DIV11至DIV18，每隔天(DIV11-13-15-17)施用硫酸噻奈普汀(10μM)在斑点数方面逆转了CDKL5沉默对AMPA受体亚基GluR2的表达的作用。
从图3中可以看出，通过蛋白质印迹确定，从DIV15至DIV18每隔天(DIV15-17)，或从DIV11至DIV18每隔天(DIV11-13-15-17)施用2-(4-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧化-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)丁氧基)乙酸[盐酸盐](TIOX)(10μM)逆转了CDKL5沉默对AMPA受体亚基GluR2的表达和对磷酸化的GluR2(在丝氨酸-880处磷酸化)的作用。GluR2也是突触后标记物，并且显示出使用本发明的化合物解决了在该蛋白质中的CDKL5-调节的缺陷。
总之，噻奈普汀和TIOX都逆转了CDKL5基因沉默的影响。因此，预期这些化合物(和在本发明范围内的类似物)可用于治疗CDKL5失调。
实施例3：CDKL5失调的动物模型中运动协调的改善
可以按照Wang,I.-T.J等人(2012)PNAS 109:21516–21521中描述的方法进行Cdkl5敲除小鼠的产生和运动协调的旋转棒评估，如下所述：
简要地，在6周龄开始给予噻奈普汀的Cdkl5敲除小鼠的单独群体中评估运动表现，以评估在有症状的小鼠中的作用，以及在3周龄开始给予噻奈普汀的Cdkl5敲除小鼠的单独群体中评估运动表现，以评估在主要的运动损伤发作之前的作用。在测试的第一组中，将噻奈普汀给予6周龄的Cdkl5敲除小鼠和野生型(WT)小鼠(n＝7-8/组)，持续4周。在治疗前一周(基线)和在治疗期间每周一次使用旋转棒评估运动表现；在先前的噻奈普汀注射之后18小时发生后一项试验。预期结果如下：介质处理的Cdkl5敲除小鼠在出生后6周表现出明显的旋转棒损伤。在4周的治疗和测试后，用噻奈普汀治疗的Cdkl5敲除小鼠的评分高于给予介质的Cdkl5敲除小鼠的评分，但是低于WT分值。因此，在运动缺陷发作后开始的4周的噻奈普汀治疗改善了Cdkl5敲除小鼠的运动协调和平衡测试的评分。类似地，在3周龄时，在运动缺陷发作之前治疗的Cdkl5敲除小鼠中，相对于未治疗的小鼠，噻奈普汀能够增加小鼠在掉落之前在旋转棒上保持的时间。

Claims (13)

1.用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物，其中通式I化合物包含：
或其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂化物，
其中：
R1和R3在本文使用时在每次出现时各自独立地表示H或C1至C5烷基；
R2表示卤代；
R4和R5各自独立地表示H；
R6表示-C(O)OR9；
X表示CH2、O或S；
R9表示H或C1至C5烷基；
以及
m是包括1至6在内的整数。
2.如权利要求1所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中在通式I化合物中R1表示C1至C4烷基基团。
3.如权利要求1或2所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中在通式I化合物中R2表示卤代。
4.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中在通式I化合物中R3表示H。
5.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中在通式I化合物中m是包括2至6在内的整数。
6.如权利要求1所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中所述通式I化合物是噻奈普汀，因此在通式I化合物中，R1是甲基，R2是氯，R3是氢，R4是氢，R5是氢，并且m是4。
7.如权利要求1所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中通式I化合物是噻奈普汀的MC5代谢物，因此在通式I化合物中，R1是甲基，R2是氯，R3是氢，R4是氢，R5是氢，并且m是2。
8.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中所述通式I化合物是关于用星号(*)标记的脂肪族碳的(R)-对映体形式，并且基本上不含关于用星号(*)标记的脂肪族碳的(S)-对映体形式。
9.如权利要求1-7中任一项所述的用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的通式I化合物，其中所述通式I化合物是关于用星号(*)标记的脂肪族碳的(S)-对映体形式，并且基本上不含关于用星号(*)标记的脂肪族碳的(R)-对映体形式。
10.用于治疗人的CDKL5失调的药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合的治疗有效量的前述权利要求中任一项所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂化物。
11.用于治疗哺乳动物的CDKL5失调的权利要求1至9中任一项所述的通式I化合物，其中所述哺乳动物是人。
12.用于治疗动物的CDKL5失调的兽用组合物，其包含与兽医学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合的权利要求1至9中任一项所定义的通式I化合物，或其兽医学上可接受的盐，或任一实体的兽医学上可接受的溶剂化物。
13.治疗例如减少或抑制哺乳动物的CDKL5失调的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用权利要求1至9中任一项所定义的通式I化合物、权利要求10所述的药物组合物，或权利要求12所述的兽用组合物。
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