MXPA00011353A - Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria - Google Patents

Abstract

La invención proporciona los métodos y composiciones para el tratamiento de estados depresivos refractarios al tratamiento con terapias antidepresivas tradicionales solas. Estos métodos y composiciones emplean un compuesto que tiene actividad como un antipsicótico atípico y un inhibidor de la recaptación de serotonina. Esta invención también proporciona los métodos para proporcionar tratamientos de inicio rápido de las depresiones mayores, que emplean un compuesto que tiene actividad como un antipsicótico atípico y un inhibidor de la recaptación de serotonina.

Description

TERAPIA COMBINADA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN REFRACTARIA Descripción de la Invención La presente invención pertenece a los campos de la farmacología, la medicina y la química medicinal, y proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de la depresión refractaria o los respondedores parciales. La depresión en sus muchas variaciones se ha vuelto recientemente mucho más visible para el público en general que lo que era previamente. Esta es reconocida ahora como un desorden extremadamente dañino, y uno que afecta a una fracción sorprendentemente grande de la población. El suicidio es el síntoma más extremo de la depresión, para millones de personas, no tan drásticamente afectados, viven en la miseria o en la inutilidad parcial o completa, y afectan a sus familias, también por su aflicción. La introducción de la fluoxetina, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (SRI), fue un punto de penetración en el tratamiento de la depresión, y es mucho más probable que las personas depresivas sean hoy en día Ref: 12 916 diagnosticadas y tratadas que lo que eran sólo hace una década. La depresión está frecuentemente asociada con otras enfermedades y condiciones, o provocada por otras condiciones tales. Por ejemplo, ésta está asociada con el mal de Parkinson; con la infección por VIH; con la enfermedad de Alzheimer; y con el abuso de esteroides anabólicos. La depresión puede también estar asociada con el abuso de cualquier substancia, o puede estar asociada con problemas conductuales que resultan de o que ocurren en combinación con daños a la cabeza, retardo mental o apoplejía. A pesar de la naturaleza muy específica de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina en el tratamiento de la depresión, un número de pacientes que sufren de depresión mayor no responden, o responden sólo parcialmente al tratamiento con SRIs u otros modos tradicionales de tratamiento de la depresión, incluyendo los tricíclicos más viejos. La presente invención se dirige a esto al ofrecer métodos de tratamiento de los pacientes que sufren de la depresión refractaria, que responden parcialmente. Además, ya que existe frecuentemente un periodo de tiempo significativo antes del tratamiento con SRIs, puede haber un efecto terapéutico, y esta invención proporciona un beneficio terapéutico en la provisión de los métodos de tratamiento de la depresión por un inicio más rápido, mientras que atenúa los eventos adversos frecuentemente asociados con la medicación de antidepresivos convencionales. La invención proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de o que es susceptible a la depresión refractaria, que comprende el administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un primer componente que es un antipsicótico atípico, en combinación con una cantidad efectiva de un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina. Además, esta invención proporciona un método para tratar a un paciente que responde parcialmente al tratamiento para la depresión, el cual comprende el administrar al paciente una cantidad efectiva de un primer componente que es un antipsicótico atípico, en combinación con una cantidad efectiva de un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina. Esta invención proporciona, además, un método para atenuar los eventos adversos asociados con el tratamiento de un paciente que sufre de o que es susceptible a la depresión refractaria, el cual comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un primer componente el cual es antipsicótico atípico, en combinación con una cantidad efectiva de un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina. Esta invención también proporciona un método para proveer tratamiento de inicio rápido de la depresión a un paciente, que comprende el administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un primer componente el cual es un antipsicótico atípico, en combinación con una cantidad efectiva de un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina. La invención también proporciona una composición farmacéutica que proporciona un primer componente que es un antipsicótico atípico, y un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina, estando presentes los dos componentes en una cantidad efectiva en el tratamiento de la depresión refractaria a la intervención farmacéutica tradicional. Por "respuesta parcial" se entiende un mejoramiento de al menos 50% sobre la HAMD-21 o Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg, preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 49%, más preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 49%, más preferentemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 49%. El termino "atenuación" significa la disminución del número, la severidad o la frecuencia de los efectos secundarios o eventos adversos asociados con el tratamiento de la depresión con medicamentos antidepresivos convencionales, incluyendo tucylics y SSRIs, cuando tales productos son utilizados a dosis que producen efectos benéficos sobre los síntomas de la enfermedad. El término "activación" significa agitación.

El término "disfunción sexual" significa una perturbación o variación en el patrón de respuesta sexual humana (fase de excitación, fase de meseta, fase orgásmica y fase de resolución) , Masters et al., Human Sexual Response, Little Brown and Company, Boston, 1966 y Human Sexual Inadequacy, Little Brown and Company, Boston, 1970. Se incluyen los desordenes relacionados a la respuesta eréctil en mamíferos masculinos, y el deseo sexual y los reflejos sexuales (excitación y orgásmico) en mamíferos masculinos o femeninos tal como libido disminuida, disfunción eréctil, eyaculación retardad y anorgasmia. En este documento, todas las temperaturas se describen en grados Celsius, y todas las cantidades, proporciones de cantidades y concentraciones se describen en unidades en peso a no ser que se establezca de otro modo.

Los Compuestos En las expresiones generales de la presente invención, el primer componente es un compuesto que actúa como un antipsicótíco atípico. La característica esencial de un antipsicótico atípico es síntomas extrapiramidales menos agudos, especialmente distonias, asociadas con la terapia en comparación a un antipsicótico atípico tal como el haloperidol. La Clozapina, el antipsicótico atípico prototípico, difiere de los antipsicót icos típicos por las siguientes características. (1) mayor eficacia en el tratamiento de la psicopatología general en pacientes con esquizofrenia que no responde a los antipsicóticos típicos; (2) mayor eficacia en el tratamiento de síntomas negativos de la esquizofrenia; y (3) incrementos menos frecuentes y cuantitativamente más pequeños en las concentraciones de prolactina en suero, asociadas con la terapia (Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14(2), 11-123, (1996)) . Los antipsicóticos atípicos incluyen, pero no están limitados a: Olanzapina, 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -lOH-tieno [2, 3-b] [ 1 , 5] benzodiazepina, es un compuesto conocido y se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,229,382 como útil para el tratamiento de la esquizofrenia, desorden esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad leves, y psicosis. La Patente de los Estados Unidos No. 5,2 9,382 es incorporada en la presente por referencia, en su totalidad; La Clozapina, 8-cloro-ll (4-metil-l-piperazinil ) -5H-d?benzo [b, e] [ 1, 4 ] diazepina, se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,539,573, la caal es incorporada por referencia en la presente en su totalidad. La eficacia clínica en el tratamiento de la esquizofrenia se describe (Hanes, et al., Psychopharmacol . Bull., 24, 62 (1988)); La risperidona 3- [2- [4- ( 6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona, y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas, se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,804,663, la cual se incorpora por referencia en la presente, en su totalidad; El sertindol, 1- [2- [4- [5-cloro-l- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il]-l-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona, se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,710,500. Su uso en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,112,838; y 5,238,945. las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,710,500; 5,112,838; y 5,238,945 son incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad; La quetiapina 5- [ 2- ( -dibenzo [b, f] [ 1 , 4]tiazepin-11-il- 1-piperazinil ) etoxi]etanol , y su actividad en ensayos que demuestran la utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia, se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,879,288, la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. La quetiapina es típicamente administrada como su sal de (E) -2-buten ioato (2:1); y La ziprasidona 5- [2- [4- ( 1, 2-benzoisotiazol-3-il)-l-piperazinil]etil]-6-cloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, es típicamente administrada como el clorohidrato monohidratado . El compuesto se describe en la Patente de los Estados Unidos Nos. 4,831,031 y 5,312,925. Su actividad en los ensayos que demuestran la utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,831,031. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,831,031 y 5,312,925 se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad. Similarmente, cuando la invención es considerada en su sentido más amplio, el compuesto del segundo componente es un compuesto que funciona como un inhibidor de la recaptación de serotonina. La medición de la actividad de un compuesto en esa utilidad es ahora un ensayo farmacológico estándar. ong, et. al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993). Muchos compuestos, incluyendo aquellos discutidos anteriormente, tienen tal actividad, y sin duda muchos más serán identificados en el futuro. En la práctica de la presente invención, se pretende incluir los inhibidores de la recaptación que muestran 50% de concentraciones efectivas de aproximadamente 1000 nM o menos, en el protocolo descrito por ong supra. Los inhibidores de la recaptación de serotonina incluyen, pero no estén limitados a: La fluoxetina N-metil-3- (p-trifluorometil ) - 3-fenilpropilamina, es comercializada en la forma de sal de clorhidrato, y como la mezcla racémica de sus dos enantiómeros. La Patente de los Estados Unidos 4,314,081 es un primera referencia del compuesto. Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988), mostraron la separación de los enantiómeros R y ? de la fluoxetina, y mostraron que su actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina, es similar uno al otro. En este documento, la palabra "fluoxetina" será utilizada para dar a entender cualquier sal por adición de ácido o la base libre, y para incluir, ya sea la mezcla racémica o cualquiera de los enantiómeros R y S; La duloxetina, N-metil-3- ( 1-naftaleniloxi ) - 3- ( 2-tienil ) propanamina, es usualmente administrada como la sal de clorhidrato y como el enantiómero ( + ) . Ésta fue primeramente mostrada por la Patente Norteamericana No. 4,956,388, la cual muestra su alta potencia. La palabra "duloxetina" será utilizada aquí para referirse a cualquier sal por adición de ácido o la base libre de la molécula; La venlafaxina es conocida en la literatura, y su método de síntesis y su actividad como un inhibidor de la serotonina y la captación de la norepinefriña son mostrados por la Patente de los Estados Unidos 4,761,501. La venlafaxina es identificada como el compuesto A en esa patente; El ilnacipran (N, N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclopropancarboxamida) es mostrada por la Patente de los Estados Unidos 4,478,836, la cual preparó el milnacipran como su Ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como antidepresores. Moret et al., Neuropharmacology 24, 121-19 (1985), describe sus actividades farmacológicas como un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina; El citalopram 1- [ 3- (dimetilamino ) propil]-l-(4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo , se describe en la Patente de los estados Unidos 4,136,193 como un inhibidor de la recaptación de serotonina. Su farmacología se describe por Christensen et al., Eur. J. Pharmacol . 41 , 153 (1977), y los reportes de su efectividad clínica en la depresión pueden ser encontrados en --- - ati*i¿ir.. - íih..

Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol . 2, 225 (1987), y Timmerman et al., ibid., 239; La fluvoxamina, 0- (2-aminoetil) oxima de la 5-metoxi-l- [4- (trifluorometil) fenil]-l-pentanona, es mostrada por la Patente de los estados Unidos No. 4,085,225. Los artículos científicos respecto al fármaco han sido publicados por Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 05 (1977); y De ilde et al-, J. Affective Disord, 4, 249 (1982); y Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986). La paroxetina, la trans- ( - ) -3- [ ( 1 , 3-benzodioxol-5-iloxi) metil]-4- ( 4-fluorofenil ) piperidina, puede ser encontrada en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,912,743 y 4,007,196. Los reportes de la actividad del fármaco están en Lassen Eur. J. Pharmacol, 47, 351 (1978); Hassan et al., Brit . J. Clin. Pharmacol, 19, 705 (1985); Laursen et al., Acta Psychiat. Scand, 71, 249 (1985); y Battegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985); y La sertralina, el clorhidrato de (l?-cis)-4- (3,4-diclorofenil)-l,2,3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftilamina es un inhibidor de la recaptación de serotonma que es comercializado como un antidepresor. Esto se escribe en la Patente de los Estados Unidos 4,536,518.

Todas las Patentes de los Estados Unidos que han sido mencionadas anteriormente en conexión con los compuestos utilizados en la presente invención, son incorporadas en la presente por referencia. Se entenderá que mientras que el uso de un antipsicótico atípico simple como un primer compuesto componente es preferido, las combinaciones de dos o más antipsicóticos atípicos pueden ser utilizadas como un primer componente si es necesario o deseado. Similarmente, mientras que es preferido el uso de un inhibidor de la recaptación de serotonina simple, como un segundo compuesto componente, se pueden utilizar combinaciones de dos o más inhibidores de la recaptación de serotonina, como un segundo componente, si es necesario o deseado . Mientras que todas las combinaciones del primero y segundo compuestos componentes son útiles y valiosas, ciertas combinaciones son particularmente valiosas y son preferidas, como sigue : o lanzapina/ f luoxet ina o lanzapma/venla f axina o l an z apina/ c i tralopram o l anz apina/ f luvoxamina olanzapina/paroxetina olanzapina/sertralina olanzapina/milnicipran olanzapiña/duloxetina clozapina/fluoxetina rispepdona/fluoxetina sertindol/fluoxetina quetiapina/ fluoxetina ziprasidona/ fluoxetina En general, son preferidas las combinaciones y los métodos de tratamiento que utilizan olanzapina como el primer componente. Además, son preferidas las combinaciones y métodos de tratamiento que utilizan fluoxetina como segundo componente. Especialmente preferidas son las combinaciones y métodos de tratamiento que utilizan olanzapina como el primer componente y fluoxetina como el segundo componente . Se prefiere especialmente que cuando el primer componente sea olanzapina, éste será el polimorfo de olanzapina de la Forma II que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, típico, como es representado por los siguientes espaciamientos interplanares : JtjíjAá d .2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 .4849 .2181 .1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 Un ejemplo típico de un patrón de difracción de rayos X para la Forma II es como sigue, en donde d representa el espaciamiento interplanar y I/Ii representa las intensidades relativas típicas: .2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4 .4787 14.72 4. .3307 1.48 4, .2294 23.19 4. .141 11.28 3, .9873 9.01 3. .7206 14.04 3, .5645 2.27 3, .5366 4.85 3, .3828 3.47 3. .2516 1.25 3, .134 0.81 3. .0848 0.45 3. .0638 1.34 3, .0111 3.51 2. ,8739 0.79 2, .8102 1.47 2. .7217 0.20 2. .6432 1.26 2. .6007 0.77 Los patrones de difracción de rayos X descritos en la presente fueron obtenidos utilizando un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 que tiene una fuente de radiación de cobre Ka de longitud de onda, 1 = 1.541 Angstroms. Se prefiere además que el polimorfo de olanzapina de la Forma II sea administrado como el polimorfo de la olanzapina de la Forma II substancialmente puro. Como se utiliza en la presente "substancialmente puro" se refiere a la Forma II asociada con menos de aproximadamente 5% de la Forma I, preferentemente menos de aproximadamente 2% de la Forma I, y más preferentemente menos de aproximadamente 1% de la Forma I. Además, la Forma II "substancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente 0.5% de substancias relacionadas, en donde "substancias relacionadas" se refiere a las impurezas químicas no deseadas o al solvente o agua residual. En particular, la Forma II "substancialmente pura" debe contener menos de 0.05% de acetonitrilo, más preferentemente, menos de aproximadamente 0.005% de acetonitrilo. Además, el polimorfo de la invención debe contener menos de aproximadamente 0.5% de agua asociada. El polimorfo obtenible mediante el proceso mostrado en la patente '582 será designado como la Forma I y tiene un patrón de difracción de polvo de Rayos X típico substancialmente como sigue, obtenido utilizando un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D-5000, en donde d representa el espaciamiento interplanar; d 9.9465 8.5579 8.2445 6.8862 6.5787 6.2459 5.5895 5.3055 4.9815 .8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 5.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 Un ejemplo típico de un patrón de difracción de rayos X para la Forma I es como sigue, en donde d representa el espaciamiento interplanar y I/Ii representa las intensidades relativas típicas : 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 »*a»L .a - 6..5787 ^.25 6. .2439 5.21 . .5895 1.10 . .3055 0.93* 4. .9815 6.14 4. .8555 68.57 4. .7255 21.88 4, .6286 5.82 4. .555 17.85 4. .4624 5.02 4. .2915 9.19 4. .2546 18.88 4. .0855 17.29 3. .8254 6.49 3. .7489 10.64 3. .6985 14.65 3. .5817 5.04 3. .5064 9.25 3. ,3392 4.67 3. .2806 1.96 3. .2158 2.52 3. .1118 4.81 3. .0507 1.96 2. .948 2.40 2. .8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6556 1.10 2.5956 1.75 Los patrones de difracción de rayos X en la presente fueron obtenidos con una Ka de cobre de longitud de onda de 1= 1.541 Angstroms. Los espaciamientos interplanares en la columna marcada "d" están en Angstroms. Las intensidades relativas típicas están en la columna marcada "I/I.". Aunque la olanzapina de la Forma II es preferida, se entenderá que, como se utiliza en la presente, el término "olanzapina" abarca todas las formas de solvato y polimórficas , a no ser que se indique específicamente.

Preparación 1 Olanzapina Grado Técnico Intermediario 1 En un matraz de tres bocas adecuado, se agregó lo siguiente: Sulfóxido de dimetilo (analítico) 6 volúmenes Intermediario 1 75 grs N-metilpiperazina (reactivo) 6 equivalentes El Intermediario 1 puede ser preparado utilizando los métodos conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, la preparación del Intermediario 1 es mostrada en la Patente '582 anteriormente referida. "*»- -a* Una línea de purga de nitrógeno subsuperficial se agregó para remover el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calentó a 120°C y se mantuvo a esta temperatura a todo lo largo de la duración de la reacción. Las reacciones se siguieron mediante HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) hasta que 5 % del intermediario 1 fue dejado sin reaccionar. Después de que se completo la reacción, la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta 20°C (aproximadamente 2 horas) . La mezcla de reacción se transfirió luego a un matraz de fondo redondo, de tres bocas, apropiado, y a un baño de agua. A esta solución con agitación se agregaron 10 volúmenes de metanol grado reactivo y la reacción se agitó a 20°C por 50 minutos. Se agregaron tres volúmenes de agua lentamente en 30 minutos. La suspensión de reacción se enfrió de cero a 5°C y se agitó por 30 minutos. El producto se filtró y la torta húmeda se lavó con metanol frío. La torta húmeda se secó a vacío a 45°C por toda la noche. El producto se identificó como olanzapina técnica.

Rendimiento: 76.7%; Potencia: 98.1? Preparación 2 Polimorfo de olanzapina Forma II Una muestra de 270 gramos de 2-metil-4- ( 4-metil-1-piperazinil) -lOH-tieno [2, 5-b] [1, 5]benzodiazepina grado técnico, se suspendió en 2.7 utos de acetato de etilo anhidro. La mezcla se calentó a 76°C y se mantuvo a 76°C por 50 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta 25°C. El producto resultante se aisló utilizando filtración a vacío. El producto se identificó como la Forma II utilizando análisis de polvo de rayos X. Rendimiento: 197 grs. El proceso descrito anteriormente para la elaboración de la Forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante que tiene potencia > 97%, substancias totales relacionadas < 0.5% y un rendimiento aislado > 75%. Podrá ser entendido por el lector experto que la mayoría o todos los compuestos utilizados en la presente invención son capaces de formar sales, y que las formas salinas de los productos farmacéuticos son comúnmente utilizados, frecuentemente debido a que éstas son más fácilmente cristalizadas y purificadas que lo que son las bases libres. En todos los casos, el uso de los productos farmacéuticos descritos anteriormente como sales es contemplado en la descripción en la presente, y frecuentemente es preferido, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos son incluidas en los nombres de ellos. Muchos de los compuestos utilizados en esta invención son aminas, y en consecuencia reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales por adición de ácido, farmacéuticamente aceptables. Ya que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres a sus sales por adición de ácido, farmacéuticamente aceptables, para facilidad de manejo y administración, ya que las últimas son rutinariamente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido etansulfónico, ácido oxálico, ácido p_-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son de este modo las sales de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butil-1 , 4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, b-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquéllas formadas con ácido clorhídrico, ácido oxálico u ácido fumárico.

Administración Las dosis de los fármacos utilizados en la presente invención deben, en el análisis final, ser ajustadas por el médico a cargo del caso, utilizando el conocimiento de los fármacos, las propiedades de los fármacos en combinación, como se determina en las pruebas clínicas, y las características del paciente, incluyendo las enfermedades diferentes de aquéllas para las cuales el médico está tratando al paciente. Los lineamientos generales de las dosificaciones, y algunas dosificaciones preferidas, pueden y serán proporcionados aquí. Los lineamientos de dosificación para algunos de los fármacos serán primeramente dados separadamente; con el fin de crear un lineamiento para cualquier combinación deseada, se podrían elegir los lineamientos para cada uno de los fármacos componentes. Olanzapina: de aproximadamente 0. 5 a 100 mg, una vez al día; preferido, de 1 a 50 mg, una vez al día; y más preferentemente de 1 a 25 mg una vez al día; Clozapina: de aproximadamente 12.5 a 900 mg al día, preferido de aproximadamente 150 a 450 mg al día; Risperidona: de aproximadamente 0.25 a 16 mg al día; preferido de aproximadamente 2-8 mg al día; ?ertindol: de aproximadamente 0.0001 a 1.0 mg/kg al día; Quetiapina: de aproximadamente 1.0 a 40 mg/kg dado una vez al día o en dosis divididas; Ziprasidona: de aproximadamente 5 a 500 mg al día; preferido de aproximadamente 50 a 100 mg al día; Fluoxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, una vez al día; preferido de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg una vez al día; preferido para la bulimia y enfermedad obsesivo-compulsiva de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg una vez al día; Duloxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 160 mg una vez al día (o hasta 80 mg dos veces al día); preferido, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg una vez al día; Venlafaxina: de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg de una a tres veces al día; preferido, de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 mg tres veces al día; Milnacipran: de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de una a dos veces al día; preferido, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg dos veces al día; Citalopram: de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg una vez al día; preferido, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg una vez al día; Fluvoxamina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg una vez al día; preferido, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg una vez al día Paroxetina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg una vez al día; preferido, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg una vez al día; Sertralina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg una vez al día; preferido, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg una vez al día. En términos más generales, se podría crear una combinación de la presente invención al elegir una dosis del primero y segundos compuestos componentes de acuerdo al espíritu de los lineamientos anteriores. Las proporciones preferidas de al día en peso incluyen: 1/5 6/25 12.5/25 25/50 17.5/50 25/75 La terapia adjunta de la presente invención es llevada a cabo mediante la administración de un primer componente junto con un segundo componente de cualquier manera que proporcione niveles efectivos de los compuestos en el cuerpo al mismo tiempo. Todos los compuestos en cuestión son oralmente disponibles y son normalmente administrados oralmente, y así pues la administración oral de la combinación adjunta es preferida. Estos pueden ser administrados conjuntamente con una forma de dosis simple, o pueden ser administrados separadamente. No obstante, la administración oral no es la única ruta o incluso la única ruta preferida. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para pacientes quienes son olvidadizos o renuentes respecto a la toma oral del medicamento. Uno de los fármacos puede ser administrado por una ruta, tal como la oral, y los otros pueden ser administrados por la ruta transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o intrarrectal , en circunstancias particulares. La ruta de administración puede ser variada de cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los fármacos y la conveniencia del paciente y del personal al cuidado de la salud. La combinación adjunta puede ser administrada como una composición farmacéutica simple, y así pues las composiciones farmacéuticas que incorporan ambos compuestos son modalidades importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden tomar cualquier forma física la cual sea farmacéuticamente aceptable, pero son particularmente preferidas las composiciones farmacéuticas oralmente utilizadas. Tales composiciones farmacéuticas adjuntas contienen una cantidad efectiva de cada uno de los compuestos, cuya cantidad efectiva está relacionada a la dosis diaria de los compuestos que van a ser administrados. Cada unidad de dosis adjunta puede contener las dosis diarias de todos los compuestos, o puede contener una fracción de las dosis diarias, tal como un tercio de las dosis. Alternativamente, cada unidad de dosis puede contener la dosis completa de uno de los compuestos, y una fracción de la dosis de los otros compuestos. En tal caso, el paciente podría tomar diariamente una de las unidades de dosificación en combinación, y una o más unidades que contienen solamente los otros compuestos. Las cantidades de cada fármaco que va a estar contenido en cada unidad de dosis, depende de la identidad de los fármacos elegidos para la terapia, y de otros factores tales como la indicación para la cual está siendo administrada la terapia adjunta. Los ingredientes inertes y la manera de formulación de las composiciones farmacéuticas adjuntas son convencionales, excepto por la presencia de la combinación de la presente invención. Los métodos usuales de formulación usados en la ciencia farmacéutica pueden ser utilizados aquí. Todos los tipos usuales de composiciones pueden ser usados, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, rocíos mtranasales o polvos, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% de los compuestos en total, dependiendo de las dosis deseadas y del tipo de composición que va a ser utilizada. La cantidad de los compuestos, sin embargo, es mejor definida como la cantidad efectiva, es decir, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente en necesidad de tal tratamiento. La actividad de las combinaciones adjuntas no depende de la naturaleza de la composición, de modo que las composiciones son elegidas y formuladas solamente para conveniencia y economía. Cualquiera de las combinaciones puede ser formulada de cualquier forma deseada de la composición. Alguna discusión de las diferentes composiciones será proporcionada, seguida por algunas formulaciones típicas. Las cápsulas son preparadas mediante el mezclado del compuesto con un diluyente adecuado y el relleno de la cantidad apropiada de la mezcla, en cápsulas. Los diluyentes usuales incluyen substancias inertes en polvo tales como almidón de muchos diferentes tipos, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sucrosa, harinas de grano y polvos comestibles similares. Las tabletas se preparan mediante compresión directa, mediante granulación en húmedo, o mediante granulación en seco, sus formulaciones usualmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, sulfato o fosfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo son también útiles. Los aglutinantes típicos para tabletas son substancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructuosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas son también convenientes, incluyendo la goma de acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras pueden también servir como aglutinantes. Un lubricante es necesario en una formulación de tabletas, para prevenir que la tableta y los punzones se peguen en el troquel o matriz. El lubricante es elegido de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tabletas son substancias que se hincharán cuando sean humectados, para romper la tableta y liberarán el compuesto. Éstos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, se pueden utilizar almidones de maíz y de papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio. Las formulaciones entéricas son frecuentemente utilizadas para proteger un ingrediente activo de los contenidos fuertemente ácidos del estómago. Tales formulaciones son creadas mediante el recubrimiento de una forma de dosificación sólida con una película de un polímero que es insoluble en ambientes ácidos, y soluble en ambientes alcalinos. Las películas ejemplares son ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se prefiere formular la duloxetina y las combinaciones que contienen duloxetina como composiciones entéricas, y aún más preferentemente formularlas como pellas entéricas. Una formulación entérica preferida de duloxetina es una formulación en pellas que comprenden a) un núcleo que consiste de duloxetina y un excipiente farmacéuticamente aceptable; b) una d capa de separación opcional; c)una capa entérica que comprende succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y un excipiente farmacéuticamente aceptable; d) una capa de acabado opcional. Esta formulación entérica se describe en la Patente de los Estados Unidos No .5, 508 , 276, incorporada por referencia en la presente en su totalidad. Las tabletas son f ecuentemente recubiertas con azúcar como un saborizante y un sellador. Los compuestos pueden también ser formulados como tabletas masticables, mediante el uso de grandes cantidades de substancias de sabor placentero tales como manitol en la formulación, como es ahora práctica bien establecida. Las formulaciones similares de tabletas que se disuelven instantáneamente son ahora también f ecuentemente utilizadas para asegurar que el paciente consuma la forma de dosificación, y evitar la dificultad de tragar objetos sólidos que molestan a algunos pacientes . Cuando se desea administrar la combinación como un supositorio, se pueden utilizar bases usuales. La manteca de cacao es una base para supositorio tradicional, la cual puede ser modificada mediante la adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Las bases para supositorio miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilenglicol, de diversos pesos moleculares, están en uso amplio también. Los parches transdérmicos se han vuelto populares recientemente. Estos comprenden típicamente una composición resinosa en la cual los fármacos se disolverán, o se disolverán parcialmente, el cual es mantenido en contacto con la piel por una película que protege la composición. Muchas patentes han aparecido en este campo recientemente. Otras composiciones de parche más complicadas están también en uso, particularmente aquéllas que tienen una membrana perforada con innumerables poros a través de los cuales son bombeados los fármacos mediante la acción osmótica.

Las siguientes fórmulas típicas son proporcionadas para el interés e información del científico farmacéutico: Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Olanzapina 25 mg Fluoxetina, racémica, clorhidrato 20 Almidón, anhidro 150 Estearato de magnesio 10 Total 210 mg Formulación 2 Se prepara una tableta utilizando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/tableta) Olanzapina 10 Fluoxetina, racémica, clorhidrato 10 Celulosa, microcristalina 275 Dióxido de silicio, ahumado 10 Ácido esteárico 5_ Total 310 mg Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas que pesan cada una 465 mg .

Formulación 3 Se prepara una solución para aerosol que contiene los siguientes componentes: Peso Risperidona 5 mg (+) -duloxetina, clorhidrato 10 Etanol 25.75 Propelente 22 (Clorodifluorometano) 60.00 Total 100.75 mg El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se agrega a una porción del propelente 22, se enfría a -50°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es luego alimentada a un recipiente de acero inoxidable y diluida con el resto del propelente. Se ajustan luego unidades de válvula al recipiente.

Formulación 4 Tabletas, que contienen cada una 80 mg del ingrediente activo, se elaboran como sigue: Sertindol 60 mg (+) duloxetina, clorhidrato 20 mg Almidón 50 mg Celulosa microcristalina 20 mg Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua) 4 mg Carboximetilalmidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 140 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla Norteamericana No. 45 y se mezclan perfectamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla se hace luego pasar a través de un tamiz de malla Norteamericana No. 14. Los granulos producidos asi son secados a 50°C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla Norteamericana No .18. El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla Norteamericana, No.60, son luego agregados a los granulos, los cuales después del mezclado son comprimidos en una máquina formadora de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 170 mg .

Formulación 5 Se elaboran cápsulas que contienen cada una 150 mg del ingrediente activo, como sigue: Quetiapina 70 mg Fluoxetina, racémica, clorhidrato 30 mg Almidón 39 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 180 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla Norteamericana No. 45, y se llenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 250 mg.

Formulación 6 Se elaboran supositorios que contienen cada uno 45 mg del ingrediente activo, como sigue: Ziprasidona 75 mg (+) -duloxetrina, clorhidrato 5 mg Glicéridos de ácido graso saturado 2.000 mg Total 2,080 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla Norteamericana No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla es luego vaciada en un molde para supositorio de capacidad nominal de 2 gramos y se deja enfriar.

Formulación 7 Se elaboran suspensiones, que contienen cada una 70 mg del ingrediente activo por dosis de 5 ml, como sigue: Olanzapina 20 mg Sertralina 100 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 ml Solución de ácido benzoico 0.10 ml Saborizante cuanto sea suficiente (css) Color css Agua purificada hasta el aforo 5 ml El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla Norteamericana No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el saborizante y el colorante se diluyen con una porción de agua'y se agregan, con agitación. Se agrega luego suficiente agua para producir el volumen requerido.

Formulación 8 Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue: Olanzapina 20 mg Paroxetina 25 mg Solución salina isotónica 1.000 ml Beneficios de la invención La presente invención proporciona la ventaja del tratamiento de respuesta parcial o de depresión refractaria con los antipsicóticos atípicos sin la ganancia en peso concomitante, típicamente observada con tal tratamiento, que confiere un beneficio marcado e inesperado al paciente. La presente invención proporciona además un potenciamiento del incremento en la concentración de la dopamina y/o norepinefriña, observado como un efecto de la administración de un primer compuesto componente, mediante la administración de un segundo compuesto componente . Además, la liberación de DA en la corteza prefrontal, ya sea aunada con el antagonismo de los receptores de 5-HT2 y/o 5-HT3, podría esperarse que atenúe las perturbaciones en la función sexual, comúnmente asociadas con los antidepresores tales como los SSRIS. Además, podría esperarse que los efectos colaterales comunes asociados a SSRI tales como nausea, vómito, diarrea, insomnio, cambio de peso, dolor de cabeza y/o activación, sean reducidos en frecuencia/intensidad con base en la farmacología de esta novedosa combinación.

Ensayos de microdiálisis de monoaminas Ratas Sprague-Dawley (Harían o Charles River) que pesaban 270-500 gramos son quirúrgicamente implantadas con sondas de microdiálisis bajo anestesia con hidrato de cloral/pentobarbital (170 y 56 mg/kg intraperitonealmente en propilenglicol al 30%, 14% de etanol) (Perry y Fuller, Efecto de la fluoxetina sobre la concentración de serotonina y la dopamina en el hipotálamo de rata después de la administración de fluoxetina más L-5-hidroxitriptofano, Life Sci., 50, 1683-90 (1992)). Se utiliza un instrumento estereotáxico David Kopf para implantar la sonda unilateralmente en el hipotálamo en las coordenadas rostral -1.5 mm, lateral -1.3 mm, y ventral -0.9 mm (Paxinos y Watson, 1986) . Después de un periodo de recuperación de 48 horas, las ratas se colocan en un cuenco de plástico grande con un sistema de placa giratoria, de líquido, montada (sistema CMA/120 para que los animales se muevan libremente, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) . El fluido cerebroespinal artificial filtrado (CSF) (cloruro de sodio 150 M, cloruro de potasio 3.0 mM, cloruro de calcio 1.7 mM y cloruro de magnesio 0.9 mM) se perfunde a través de la sonda a una velocidad de 1.0 ml/min. La línea del dializado de salida es ajustada a una válvula de diez compuertas para HPLC con un bucle de 20 ml . Al final de cada periodo de toma de muestra de 50 minutos, el dializado recolectado en el bucle es inyectado sobre una columna analítica (?pherisorb 5m 0D?2, 2X150 mm, Keystone Scientific) . El método usado para medir las monoaminas es como se describe por Perry y Fuller (1992). En resumen, el dializado recolectado en el bucle de 20 ml es evaluado para 5-HT, NE y DA. La inyección de 20 ml va sobre la columna con una fase móvil que resuelve NE, DA, y 5-HT: acetato de potasio 75 mM, ácido etilendiaminotetraacético 0.5 mM, ácido sodio-octansulfónico 1.4 mM y 8% de metanol, pH 4.9. La fase móvil para la columna de amina es distribuida con una bomba programable en flujo a una velocidad de flujo inicial de 0.2 ml/minuto incrementándose hasta 0.5 ml/minuto a los 5 minutos, y luego disminuyendo nuevamente hasta 0.2 ml/minuto a los 26 minutos, con un tiempo de corrida total de 50 minutos. La programación del flujo es utilizada para eluir 5-HT dentro de un periodo de tiempo de 25 minutos. El detector electroquímico (EG&G, Modelo 400) para la columna de amina es ajustado a un potencial de 400 V y a una sensibilidad de 0.2 nA/V. Los niveles básales son medidos por al menos 90 minutos antes de la administración del fármaco. Los fármacos son preparados en agua desionizada, filtrada (volumen 0.25-0.5 ml ) para la administración a las dosis deseadas.

Pruebas Clínicas La eficacia de los métodos de la presente invención en el tratamiento de la depresión refractaria o la provisión de un inicio más rápido de tratamiento de la depresión, fue mostrado en las pruebas clínicas. En un estudio de este tipo, en prueba de doble ciego de 8 semanas, 28 pacientes diagnosticados con depresión mayor resistente al tratamiento fueron distribuidos aleatoriamente hacia uno de los tres brazos de tratamiento: (1) fluoxetina (20-60 mg/día) y placebo; (2) olanzapina (5-20 mg/día) y placebo; o (5) fluoxetina más olanzapina (20-60 mg/día y 5-20 mg/día, respectivamente) . La eficacia del tratamiento fue verificada periódicamente utilizando el HAMD-21 (Hamilton M. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 1960. 23:56-62, y Hamilton M. Desarroll o de una escala de califi caci ón para enfermedad depresi va primari a . British Journal of Social and Clinical Psychology. 1967; 6>:278-296); Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) (Montgomery SA, Asberg M. I7na nueva escala de depresi ón di señada para ser sensibl e al cambi o . British Journal of Psychiatry. 1979; 134:582-389); y Clinical Global Impression (CGI)-Severi dad de l a escal a de cal i fi ca ci ón de Depresi ón (Guy, ECDEU Manual de Evaluación para Farmacología. Revisado ed. US Dept. of Health, Education and Welfare, Bethesda, MD. 1976) . El grupo de olanzapina más fluoxetina experimentó un mejoramiento mayor sobre las escalas totales HAMD-21 y MADRS que cualquiera de los grupos en monoterapia. Fueron también observadas calificaciones superiores de respuesta (por ejemplo, mejoramiento de 50% mayor a partir de la línea base) con esta combinación. Se obtuvieron resultados similares utilizando la escala CGI . El efecto antidepresor de la olanzapina más fluoxetina fue evidente dentro de siete días del comienzo de la terapia. Esto es significativamente ^^ más temprano que lo que es generalmente observado con una monoterapia utilizando el inhibidor de captación de serotonina sólo, sin evidencia de interacción adversa significativa entre el antipsicótico y el inhibidor de la recaptación de serotonina .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de un primer componente el cual es un antisicótico atípico, en combinación con un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión mayor resistente al tratamiento. 2. El uso de un primer componente el cual es un antisicótico atípico, en combinación con un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de respuesta parcial al tratamiento de la depresión mayor.
3. 3. El uso de un primer componente el cual es un antisicótico atípico, en combinación con un segundo componente que es un inhibidor de la recaptación de serotonina, para la fabricación de un medicamento para la atenuación de los eventos adversos asociados con el tratamiento de la depresión mayor, resistente al tratamiento o respuesta parcial al tratamiento de la depresión mayor.
4. 4. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer componente es elegido del grupo que consiste de olanzapina, clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina, y ziprazidona; y el segundo componente se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertlalina, milnacipram, y duloxetina.
5. 5. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde el primer compuesto componente es olanzapina.
6. 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el segundo compuesto componente es fluoxetina.
7. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento es para la administración oral.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el evento adverso se selecciona del grupo que consiste de cambios de peso, disfunción sexual, nausea, vómito, diarrea, insomnio, dolor de cabeza y activación.
9. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 4, 5 ó 6, en donde el primer componente es olanzapina y el segundo componente es fluoxetina.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la cantidad de olanzapina se selecciona del grupo que consiste de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg/día y de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg/día; y la cantidad de fluoxetina se selecciona del grupo que consiste de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg/día y de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg/día.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la proporción de la olanzapina y la fluoxetina en peso se selecciona de un grupo que consiste de 1/5, 6/25,
12. 12.5/25, 25/50, y 25/75. 12. Una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de un paciente que sufre o es susceptible a la depresión mayor resistente al tratamiento o que responde parcialmente al tratamiento para la depresión mayor, o la atenuación de los efectos adversos asociados con el tratamiento de la depresión mayor, la depresión mayor resistente al tratamiento o la respuesta parcial al tratamiento de la depresión mayor, que comprende como ingredientes activos una combinación de un antisicótico atípico y un inhibidor de la recaptación de serotonina.