CN102070654B - 一种头孢硫脒的制备方法 - Google Patents
一种头孢硫脒的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102070654B CN102070654B CN 201110025207 CN201110025207A CN102070654B CN 102070654 B CN102070654 B CN 102070654B CN 201110025207 CN201110025207 CN 201110025207 CN 201110025207 A CN201110025207 A CN 201110025207A CN 102070654 B CN102070654 B CN 102070654B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- cefathiamidine
- temperature
- solvent
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种头孢硫脒的制备方法。该方法是将7-溴乙酰基ACA和N,N-二异丙基硫脲加入单一溶媒中，在有机碱与无机碱复配的碱催化剂存在下进行反应，反应完成后，在不加入析晶溶媒的情况下通过调节溶液pH值和结晶温度进行结晶，得到所述头孢硫脒产品。该方法的能以较高收率得到产品，且所得产品纯度不经重结晶即可达到药典要求。本方法生产头孢硫脒产品，工艺更加简单，生产成本更低，减少了杂质的析出量，得到的产品纯度更高。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种头孢硫脒的制备方法。
技术背景
头孢硫脒（Cefathiamidine），俗称先锋霉素18、头孢菌素18等，属于第一代头孢类抗菌素。因其对革兰氏阳性球菌(包括耐药菌)总有效率达93.61%，所以它的应用范围很广，对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染、灼伤及外科感染、妇科感染、心内膜炎和化脓性脑膜炎等感染均有确切的疗效。
头孢硫脒化学名是(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a-(N,N-二异丙基硫脒基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子结构式如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）。
关于头孢硫脒的合成制备方法，在美国专利USP3,646,025中有详细介绍，但该方法是在7-溴乙酰基ACA和N,N-二异丙基硫脲进行缩合反应后，在加入析晶溶媒强行使其产生结晶，该方法具有两大缺陷，一是将会使用多种溶剂，将生产过程复杂化，增加溶剂的回收难度，大量增加生产成本；二是使用析晶溶媒可能使部分杂质一起析出，从而影响产品的纯度。
近年来，人们对头孢硫脒的合成了大量研究，如专利CN200910085986.6（公开日期2010年12月22日），专利CN200410102519.7（公开日期2005年7月20日），专利CN03142622.0（公开日期2004年5月12日）等也是采用类似USP3,646,025的方法进行结晶，即通过往反应后的体系中，加入大量的微溶溶剂使头孢硫脒晶体析出，但是所得到的晶体只是一种粗晶体，其纯度不能满足药典要求，需要进行重结晶处理进一步提高纯度。
同时，由于头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，且在溶液中易与溶剂形成氢键，产品析出时容易形成无定形粉末造成产品纯度低，储存不稳定。因此，需找一种制备高纯度的头孢硫脒的方法十分必要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有制备头孢硫脒技术中，溶剂使用量大，产品提纯工艺繁琐的缺陷，提供一种头孢硫脒的制备方法，该方法无需另外加入析晶溶媒进行结晶，大大减少了溶剂的使用量和使用种类，并且能够得到高纯度的头孢硫脒产品。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种头孢硫脒的制备方法，为将7-溴乙酰基ACA和N,N-二异丙基硫脲加入单一溶媒中，在碱催化剂存在下进行反应，反应完成后，在不加入析晶溶媒的情况下，调节pH值和结晶温度进行结晶，得到所述头孢硫脒产品；所述碱催化剂为有机碱与无机碱的复合物。
所述头孢硫脒的制备方法，包括如下步骤：
（1）将7-溴乙酰基ACA和N,N-二异丙基硫脲加入单一溶媒内，加入碱催化剂至反应物完全溶解；
（2）控制反应在15~35℃的温度下进行，同时加入活性炭；
（3）反应后的溶液经过无菌过滤至无菌室内，调节溶液pH值为3~6，控制在5~30℃的范围内，且不高于步骤（2）的反应温度的温度下进行结晶；
（4）对晶体进行洗涤和干燥。
所述活性炭的作用为脱色和脱热源。
所述反应的反应方程式如下：
作为一种优选方案，所述单一溶媒优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃。
作为一种最优选方案，所述单一溶媒最优选为二氯甲烷。
反应温度主要影响着7-溴乙酰基ACA与N,N-二异丙基硫脲之间的缩合反应速度，当反应温度过低时，会减慢反应速度，延长晶体析出时间，增加生产成本，反之则会加快反应速度，使晶体析出时间大大提前，易使杂质包裹于晶体中，从而影响产品含量。
作为一种最优选方案，所述反应温度最优选为30℃。
所述的pH值调节可以采用常规的任何一种无机或有机酸碱进行调节。
结晶时需要严格控制体系的pH值，因为头孢硫脒在溶剂中的溶解度随着pH的变化而改变，当体系pH在6.0以上时，头孢硫脒在溶剂中的溶解度较大，不易析晶，反之当pH小于3.0时，则溶解度过低，造成析晶过快，容易粘结成团，不能形成均匀的颗粒，易使杂质包裹其中，使得头孢硫脒产品纯度降低。
作为一种最优选方案，所述pH值最优选为4。
结晶温度除影响到头孢硫脒的溶解度外，还会影响头孢硫脒的生成状态，在头孢硫脒结晶初期，还不能形成稳定均匀的颗粒（即晶种），而是以一种粘稠的状态存在，控制温度有利于这种粘稠的状态转变为稳定的颗粒，从而形成晶种，易于结晶的进行；但温度过低，少量未反应的原料以及一些副产物跟随着结晶析出。
而现有的技术未能很好控制结晶过程，只是采取加入大量的析晶溶媒（如丙酮等），使产品溶解度迅速降低，从而使头孢硫脒迅速大量析出，但由于该类方法使析晶速度过快，结晶颗粒细小，吸附大量杂质，使得纯度偏低，需要进行重结晶提纯。
作为一种最优选方案，所述结晶温度最优选为15℃。
所述碱催化剂为有机碱与无机碱的复合物。所述有机碱与无机碱的质量比为1:0.005~0.03。
在本合成方法中，选用复合的碱性催化剂，除起到通常的碱性催化作用，少量无机碱的存在有利于结晶。随着缩合反应的进行，有微量的无机溴化物不断产生， 因为不溶于二氯甲烷等有机溶剂中，起到类似晶核的作用，有利于产品的结晶。当碱催化剂中无机碱的含量过低，无机溴化物的量减少，使结晶时间变长，不利于实际生产需要；而当无机碱的含量过高时，又会造成多余的无机溴化物难以洗涤而进入最终产品中，致使产品含量降低。因此发明人通过实验证实，选取有机碱与无机碱的质量比范围为1:0.005~0.03是一个较合适的范围。
作为一种优选方案，所述有机碱优选为三乙胺、三丁胺、乙二胺、二甲胺、醋酸钠中的任意一种或几种。
作为一种优选方案，所述无机碱优选为氨水、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或几种。
作为一种最优选方案，所述碱催化剂最优选为三乙胺与溶质质量分数为25%的氨水组成的复合物，所述三乙胺与氨水的体积比最优选为1:0.02（相当于有机碱与无机碱的质量比为1:0.024）。
步骤（4）中，所述洗涤为用溶剂进行洗涤，所述溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、四氯化碳、四氢呋喃、正己烷或环己烷；所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度不高于35℃。
作为一种最优选方案，步骤（4）中，所述洗涤最优选为丙酮。
作为一种最优选方案，步骤（4）中，所述干燥的温度最优选为25℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）整个制备过程仅使用一种溶剂，令溶剂的回收变得更简单，大大节约了生产成本；
（2）整个合成反应一步完成，操作简便，更适宜于工业化生产；
（3）没有使用析晶溶媒，从而减少了杂质的析出量，使得产品的纯度更高，可以免去产品的重结晶提纯步骤。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
在500ml反应瓶中，将10g7-溴乙酰基ACA和5gN,N-二异丙基硫脲加入150ml二氯甲烷中，慢慢加入三乙胺:25%氨水（体积比为1:0.02）混合溶液至体系完全溶解，控制温度在30℃，加入1.0g活性炭搅拌30分钟，经0.45微米滤芯过滤至无菌室，加三乙胺:氨水（体积比为1：0.1）混合溶液调节pH至5.5，降低温度至15℃，待开始析出白色固体后，继续析晶2小时，过滤，用丙酮洗涤两次，每次100ml，最后于25℃下真空干燥3小时。得到产品9.6g，收率75%。
所得产品纯度为98.6%，旋光140°。
实施例2
在500ml反应瓶中，将10g7-溴乙酰基ACA和5gN,N-二异丙基硫脲加入150ml二氯甲烷中，慢慢加入三乙胺:25%氨水（体积比为1:0.02）混合溶液至体系完全溶解，控制温度在25℃，加入1.0g活性炭搅拌30分钟，经0.45微米滤芯过滤至无菌室，加醋酸调节pH至4.0，降低温度至20℃，待开始析出白色固体后，继续析晶3小时， 过滤，用丙酮洗两次，每次100ml，最后于30℃下真空干燥3小时。得到产品9.7g，收率76%。
所得产品纯度为98.4%，旋光140°。
实施例3
在500ml反应瓶中，将10g7-溴乙酰基ACA和5gN,N-二异丙基硫脲加入150ml二氯甲烷中，慢慢加入三乙胺:25%氨水（体积比为1:0.01）混合溶液至体系完全溶解，控制温度在30℃，加入1.0g活性炭搅拌30分钟，经0.45微米滤芯过滤至无菌室，加三乙胺:25%氨水（体积比为1:0.01）混合溶液调节pH至5.5，降低温度至15℃，待开始析出白色固体后，继续析晶3小时， 过滤，用丙酮洗两次，每次100ml，最后于30℃下真空干燥3小时。得到产品9.7g，收率76%。
所得产品纯度为98.6%，旋光140°。
Claims (7)
1.一种头孢硫脒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将7-溴乙酰基ACA和N,N-二异丙基硫脲加入单一溶媒中，加入碱催化剂至反应物完全溶解；
（2）控制反应在15~35℃的温度下进行，同时加入活性炭；
（3）反应后的溶液经过无菌过滤后，调节溶液pH值为3~6，控制在5~30℃的范围内，且不高于步骤（2）的反应温度的温度下进行结晶；
（4）对晶体进行洗涤和干燥；
所述碱催化剂为有机碱与无机碱的复合物；所述碱催化剂中，有机碱与无机碱的质量比为1:0.005~0.03；
所述单一溶媒为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于所述反应温度为30℃。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于所述pH值为4。
4.如权利要求1所述制备方法，其特征在于所述结晶温度为15℃。
5.如权利要求1所述制备方法，其特征在于所述有机碱为三乙胺、三丁胺、乙二胺、二甲胺、醋酸钠中的任意一种或几种；所述无机碱为氨水、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或几种。
6.如权利要求1所述制备方法，其特征在于所述碱催化剂为三乙胺与溶质质量分数为25%的氨水组成的复合物，所述三乙胺与氨水的体积比为1:0.02。
7.如权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤（4）中，所述洗涤为用溶剂进行洗涤，所述溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、四氯化碳、四氢呋喃、正己烷或环己烷；所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度不高于35℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110025207 CN102070654B (zh) | 2011-01-24 | 2011-01-24 | 一种头孢硫脒的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110025207 CN102070654B (zh) | 2011-01-24 | 2011-01-24 | 一种头孢硫脒的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102070654A CN102070654A (zh) | 2011-05-25 |
| CN102070654B true CN102070654B (zh) | 2013-02-27 |
Family
ID=44029432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110025207 Expired - Fee Related CN102070654B (zh) | 2011-01-24 | 2011-01-24 | 一种头孢硫脒的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102070654B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102491986A (zh) * | 2011-12-22 | 2012-06-13 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种制备抗菌素头孢硫脒的方法 |
| CN105440054B (zh) * | 2015-09-17 | 2018-08-14 | 山西振东泰盛制药有限公司 | 一种制备头孢硫脒的工艺 |
| CN105646534A (zh) * | 2016-02-18 | 2016-06-08 | 海南灵康制药有限公司 | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1640878A (zh) * | 2004-12-27 | 2005-07-20 | 托新权 | 头孢硫脒的制备方法 |
| CN101921284A (zh) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 头孢硫脒的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-24 CN CN 201110025207 patent/CN102070654B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1640878A (zh) * | 2004-12-27 | 2005-07-20 | 托新权 | 头孢硫脒的制备方法 |
| CN101921284A (zh) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 头孢硫脒的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王洪林等.头孢硫脒合成工艺改进.《中国现代应用药学》.2010,第27卷(第2期),第126-127、180页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102070654A (zh) | 2011-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101319246B (zh) | 头孢克肟的制备方法 | |
| CN112552288A (zh) | 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法 | |
| KR20080064990A (ko) | 세프디니르의 제조방법 | |
| JP2007536245A5 (zh) | ||
| JP5552422B2 (ja) | （６ｓ）−ｎ（５）−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の安定な、非晶質カルシウム塩の製造方法 | |
| CN101619069A (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN113214239B (zh) | 特地唑胺的精制工艺及磷酸特地唑胺的制备方法 | |
| CN102070654B (zh) | 一种头孢硫脒的制备方法 | |
| WO2008138228A1 (fr) | Procédé de préparation de sodium de cilastatine | |
| CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
| JP2021536497A (ja) | アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス | |
| CN103012305A (zh) | 一种福沙匹坦中间体的制备方法 | |
| ITRM930147A1 (it) | Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico. | |
| CN102617601A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| WO2006006040A2 (en) | News diamine salts of cephalosporin antibiotics and their preparation | |
| CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
| WO2014096214A1 (en) | A process for preparation of rivaroxaban | |
| CN101704827A (zh) | 一种新路线的头孢硫脒化合物 | |
| CN103897025A (zh) | 一种匹多莫德的制备方法 | |
| CN108084212B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
| CN101033234A (zh) | 生产氨基酸二盐酸盐的直接方法 | |
| CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| CN108299470B (zh) | 一种头孢特仑新戊酯的制备方法 | |
| CN111187255B (zh) | 右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法 | |
| JPH029874A (ja) | α‐アミノアセトニトリル塩酸塩類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20110525 Assignee: Hunan Fangsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Guangdong Research Institute Petrochemical Industry Contract record no.: 2015530000073 Denomination of invention: Preparation method of cefathiamidine Granted publication date: 20130227 License type: Common License Record date: 20151230 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EM01 | Change of recordation of patent licensing contract |
Change date: 20170420 Contract record no.: 2015530000073 License type after: Exclusive license License type before: General permission |
|
| EM01 | Change of recordation of patent licensing contract | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130227 Termination date: 20200124 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |