JP5552422B2 - (6s)−n(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の安定な、非晶質カルシウム塩の製造方法 - Google Patents
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Description
− 得られたメチル化反応混合物に、THFの使用量に対して0.70〜0.82当量の塩化カルシウムを添加し、
− そのようにして得られた水溶液から、(6RS)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−葉酸のカルシウム塩を選択的に結晶化して分離し、および
− 対応する(6R)−ジアステレオ異性体の含量が2重量%以下である、式IIIの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の水溶液を得る
ことを特徴とする。
− 対応する(6R)−ジアステレオ異性体の含量が2重量%以下である、式IIIの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の水溶液に、pH値5.5が得られるまでの量の酢酸またはスルホン酸を添加し、
− そのようにして得られた溶液を44℃〜46℃の範囲内の温度に加温し、
− この加温した溶液に、pH値が4.3〜4.4の範囲内になるまでの量の酢酸またはスルホン酸を添加し、それにより、式IVの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の結晶化が始まり、ここでこの結晶化の間、酢酸またはスルホン酸を連続的に添加することによってpH値を4.3〜4.4の範囲内に維持し、および、
− そのようにして得られた結晶性固体を、44℃〜46℃の範囲内の温度で濾別し、そして単離する
ことを特徴とする。
− 請求項4〜7のうちの1項に記載の方法によって製造された、式IVの結晶性(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を、水中に懸濁させ、ここで水の温度は35℃〜41℃であり、
− この懸濁液に、pH値が6.7〜6.9の範囲内になるまでの量のNaOH溶液を分割して添加し、
− そのようにして製造した溶液に、式IVの化合物の使用量に対して0.90当量の塩化カルシウムを添加し、
− そのようにして製造した溶液において、式IVの化合物の濃度を、水の添加または除去のいずれかによって、14重量%〜16重量%の範囲内の値に調節し、
− 式Vの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の沈殿を、予め製造した少量の式Vの化合物を添加することによって開始し、
− そのようにして製造した混合物を1時間、40℃の温度に保ち、
− 次に、2時間以内に、温度を40℃から23℃の温度に低下させ、
− 前記の23℃の温度を16〜18時間維持し、および
− 得られた固体を単離する
ことを特徴とする。
HPLC純度:96.45%
(6S)/(6R)比=99.1:0.9(キラルHPLCによって測定)
HPLC純度:98.75%
(6S)/(6R)比=99.75:0.25(キラルHPLCによって測
定)
Claims (15)
- 図1に示される式IIIの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の水溶液の製造方法であって、
ここで対応する(6R)−ジアステレオ異性体の含量が4重量%〜8重量%の範囲内である、図1に示される式IIの(6S)−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸は、水中でメチル化され、
− 得られたメチル化反応混合物に、THFの使用量に対して0.70〜0.82当量の塩化カルシウムを添加し、
− そのようにして得られた水溶液から、(6RS)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−葉酸のカルシウム塩を選択的に結晶化して分離し、および
− 対応する(6R)−ジアステレオ異性体の含量が2重量%以下である、式IIIの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の水溶液を得る
ことを特徴とする、前記製造方法。 - 塩化カルシウムを固体の形態または水溶液の形態で添加することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- (6RS)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の選択的結晶化が、(6RS)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の予め製造した結晶を入れ(seeding)、その後温度を室温から3℃〜5℃の範囲内の温度に低下させることにより実施されること、および、この温度を16〜18時間維持すること、を特徴とする請求項1〜2のうちの1項に記載の方法。
- 図1に示される式IVの安定な、結晶性(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の製造方法であって、
− 対応する(6R)−ジアステレオ異性体の含量が2重量%以下である、図1に示される式IIIの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の水溶液に、pH値5.5が得られるまでの量の酢酸またはスルホン酸を添加し、
− そのようにして得られた溶液を44℃〜46℃の範囲内の温度に加温し、
− この加温した溶液に、pH値が4.3〜4.4の範囲内になるまでの量の酢酸またはスルホン酸を添加し、それにより、式IVの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の結晶化が始まり、ここでこの結晶化の間、酢酸またはスルホン酸を連続的に添加することによってpH値を4.3〜4.4の範囲内に維持し、および、
− そのようにして得られた結晶性固体を、44℃〜46℃の範囲内の温度で濾別し、そして単離する
ことを特徴とする、前記方法。 - 得られた結晶性固体を、約40℃の温度の水で洗浄することを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- スルホン酸がp−トルエンスルホン酸であることを特徴とする、請求項4〜5のうちの1項に記載の方法。
- 対応する(6R)−ジアステレオ異性体の含量が2重量%以下である、式IIIの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の水溶液が、請求項1〜3のうちの1項に記載の方法によって製造されることを特徴とする、請求項4〜6のうちの1項に記載の方法。
- ジアステレオ異性体純度が少なくとも99%である、図1に示される式IVの安定な、(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の結晶。
- − 図2aに示される“示差走査熱量測定”プロファイル、DSC、
− 図2bに示される熱重量測定プロファイル、TGA、
− 図3aに示されるX線粉末回折図、および
− 図3bに示される、約±0.2度の誤差を有する2シータ値
を有することを特徴とする、請求項8に記載の安定な、(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の結晶。 - 対応するX線粉末回折図が以下の特徴的な2シータ値:
15.0
15.6
17.4
18.7
19.9
22.2
24.3および
29.5
を有することを特徴とする、請求項8〜9のうちの1項に記載の安定な、(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の結晶。 - 請求項8〜10のうちの1項に記載の、図1に示される式IVの安定な、(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の結晶を有効成分として含む栄養補助食品。
- 請求項8〜10のうちの1項に記載の、図1に示される式IVの安定な、(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の結晶を有効成分として含む医薬品。
- 図1に示される式Vの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸の安定な、非晶質カルシウム塩の製造方法であって、
− 請求項4〜7のうちの1項に記載の方法によって製造された、図1に示される式IVの結晶性(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を、水中に懸濁させ、ここで水の温度は35℃〜41℃であり、
− この懸濁液に、pH値が6.7〜6.9の範囲内になるまでの量のNaOH溶液を分割して添加し、
− そのようにして製造した溶液に、式IVの化合物の使用量に対して0.90当量の塩化カルシウムを添加し、
− そのようにして製造した溶液において、式IVの化合物の濃度を、水の添加または除去のいずれかによって、14重量%〜16重量%の範囲内の値に調節し、
− 式Vの(6S)−N(5)−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の沈殿を、予め製造した少量の式Vの化合物を添加することによって開始し、
− そのようにして製造した混合物を1時間、40℃の温度に保ち、
− 次に、2時間以内に、温度を40℃から23℃の温度に低下させ、
− 前記の23℃の温度を16〜18時間維持し、および
− 得られた固体を単離する
ことを特徴とする、前記方法。 - 得られた固体を、約10℃の温度の水で洗浄し、洗浄した固体を室温で94%水性エタノール中に懸濁させた後、そのように処理した固体を濾過によって単離することを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 塩化カルシウムを固体の形態または水溶液の形態で添加することを特徴とする、請求項13〜14のうちの1項に記載の方法。
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