JP4898081B2 - 安定な結晶性(6s)−テトラヒドロ葉酸 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、結晶性N- 〔4- 〔〔(2- アミノ -1,4,5,6,7,8- ヘキサヒドロ -4- オキソ-(6S)-及び-(6R)-プテリビニル)メチル〕アミノ〕ベンゾイル〕 -L- グルタミン酸(以下結晶性(6S)-又は(6R)-テトラヒドロ葉酸と呼称する。)、その使用方法並びにその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
テトラヒドロ葉酸- 誘導体は2個の不斉中心を含有する。その際葉酸、すなわちN-(プテロイル)-L- グルタミン酸からこの誘導体を合成することに基づきグルタミン酸残基中に含有される光学的に活性なC- 原子はL- 型で存在し、一方常法でプロテイル−残基の5,6- 位にある二重結合の水素化することによって生じる光学的に活性なC- 原子は6位にラセミ性(6R,S)-型で存在する。したがってテトラヒドロ葉酸の誘導体は、2個のジアステレオマーの1:1混合物から成る。
【0003】
薬剤としてテトラヒドロ葉酸塩を主に5- ホルミル -5,6,7,8- テトラヒドロ葉酸(ロイコボリン) の又は5- メチル -5,6,7,8- テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩として巨大赤芽球性葉酸欠乏- 貧血の治療に、解毒薬として癌治療(“抗葉酸救済”)に於けるフッ素- 拮抗剤、特にアミノプテリン及びメトトレキサートの相容性の強化のために、フッ素化されたピリミジンの治療効果の及び自己免疫疾患、たとえば乾癬及びリュウマチ性関節炎の治療の強化のために、特定の駆虫剤、トリメトプリム- スルフアメトキサゾールの相容性の強化のために並びに化学療法に於けるジデアザテトラヒドロホラートの毒性の減少のために使用する。同様にテトラヒドロ葉酸は多様なテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造用基本物質として使用される。
【0004】
テキラヒドロ葉酸を薬剤として又は多様なテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための基本物質として直接使用することは、従来薬学的有効物質として容認できる純度を有するテトラヒドロ葉酸の製造で困難につきあたり、そしてテトラヒドロ葉酸の著しい不安定性が障害となる。この際特に高い酸化敏感性が注目される〔A.L.フィツフーフ(Fitzhugh)、Pteridines 4(4),187−191(1993)参照〕。この不安定性の克服するために、種々の方法が開発されている。但しドイツ特許出願公開第2,323,124号公報には本発明に関連することが特に述べられている。テトラヒドロ葉酸の製造法及び本発明との関連がヨーロッパ特許第600460号明細書中に同様、具体的に述べられている。しかし従来まだ高純度及び優れた安定性を有するテトラヒドロ葉酸の製造に適し、同時にテトラヒドロ葉酸の薬学的使用を可能にする、工業的に実施できる方法を見い出すことができなかった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
今や、驚くべきことに本発明者は、高い化学的及び光学的純度及び優れた安定性を有する(6S)-又は(6R)-テトラヒドロ葉酸が次の様にして得られることを見い出した。すなわち光学的に純粋な(6S)-又は光学的に純粋な(6R)-、濃厚な(6S)-又は濃厚な(6R)−、又は(6R,S)-テトラヒドロ葉酸を結晶化する。得られた結晶性(6S)-及び(又は)(6R)-テトラヒドロ葉酸は、先ずこれを薬剤として又は高い純度を有する他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の工業的製造のための出発化合物として使用することができる。
【0006】
【課題を解決するための手段】
その際(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶は、極性媒体からpH- 値≧3.5で行われ、(6R)-テトラヒドロ葉酸の結晶化は極性媒体からpH- 値≧2で行われる。
【0007】
極性媒体として、特に水又は水及び水と混和しうる有機溶剤、たとえばアルコール、たとえばメタノール、エタノール、n- プロパノール、イソ- プロパノール、エチレングリコール、低級脂肪族水溶性カルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、乳酸又は水溶性アミド、たとえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1- メチルピロリドン、2- メチルピロリドン、2- ピペリジノンから成る混合物が適する。使用される溶剤の種類及び混合割合に関して特別の制限はない。というのは結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸及び結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸が一般に対応する非晶質形に比してより低い溶解度を有するからである。
【0008】
(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の開始時には特にpH- 値3.6〜6.5が適する。(6R)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の開始時には特にpH- 値2〜5.5が適する。結晶化の開始時の最適なpH- 値は、使用される材料及び所望の目的に依存し、簡単な試験によって特定化することができる。一般に塩含有量が出発溶液中で高くなればなるほど、結晶化開始時のpH- 値はますます低下するが、結晶化開始時のpH- 値が低くければ低いほど、結晶化はますますゆっくり行わねばならない。というのは更に約3のpH- 値で非晶質のテトラヒドロ葉酸が沈殿するからである。葉酸の水素化ホウ素- 還元により得られた反応溶液から(6S)-テトラヒドロ葉酸を直接結晶化するために、たとえば結晶化開始時のpH- 値は≦4.8が必ず必要である。結晶化の開始後、pH- 値を変えることができる。
【0009】
(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の間及び(6R)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の間も、pH- 値は増加するか又はpH- 値を酸又は緩衝液の添加によって一定に保つことができる。(6S)-テトラヒドロ葉酸の光学的増加が結晶化の目的の場合、結晶化の間4.5〜5.5のpH- 値が好ましいといえる。安定な結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸の製造が結晶化の目的の場合、結晶化の間3.5〜4.5のpH- 値が好ましい。(6R)-テトラヒドロ葉酸の結晶化に対して、所望の目的に関係なく結晶化の間のpH- 値3.5〜4.5が好ましい。結晶化は、夫々室温で、高められた温度で、しかしまたより低い温度で実施することができる。
【0010】
結晶化時間は、2〜3分〜数日である。より長い結晶化時間は、一般に高められた純度及び安定な生成物を生じる。
(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸の結晶化は、pH- 値の徐々の調整によって対応する異性体の結晶化の開始時に適するpH- 値よりも小さいpH- 値から又は好ましくは高められたpH- 値から自然発生的に生じる。結晶化を、対応する結晶性テトラヒドロ葉酸を用いて結晶種を注入することによって対応する異性体の結晶化開始時に適するpH- 範囲内で生じることができる。
【0011】
結晶化の出発材料としてラセミ性(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、濃厚な(6S)-又は(6R)-テトラヒドロ葉酸及び非晶質の(6S)-又は(6R)-テトラヒドロ葉酸を使用することができる。その際、単離された固体、たとえば(6R,S)-テトラヒドロ葉酸、(6S)-テトラヒドロ葉酸- 硫酸及びスルホン酸- 付加塩──これらはヨーロッパ特許第495,204号明細書に従って製造される──及びその場で接触水素化又は水素化ホウ素- 還元によって葉酸から製造されるテトラヒドロ葉酸が出発材料として適する。(6R)-テトラヒドロ葉酸の結晶化は(6S)-テトラヒドロ葉酸- 結晶化の母液から直接行うことができる。2つの異性体の結晶化は、たとえばpH- 値>7又は<2の調整によって得られる溶液から及び懸濁液から行うことができる。
【0012】
非晶質の又は結晶性光学的に純粋なテトラヒドロ葉酸又はその塩を結晶化に対する出発材料として使用することによって、本法によって従来決して得られなかった純度(>98%)及び従来同様に決して得られなかった安定性の結晶性テトラヒドロ葉酸が得られる。
【0013】
本発明は、結晶性(6S)-及び(又は)(6R)-テトラヒドロ葉酸を薬剤の製造のための成分として又は他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための成分として使用することに関する。というのは結晶性(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸が固形でその優れた安定性に基づき、時間的に実質上制限されない、一定の極めて良好な品質を所持するからである。同様に、本発明は結晶性(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸を含有する薬学的調製物にも関する。薬学的調製物の製造は、公知方法、たとえば凍結乾燥によって行われる。その使用は、公知物質の使用と同様にテトラヒドロホラート、たとえば5- ホルミル -5,6,7,8- テトラヒドロ葉酸の領域から行われる。
【0014】
更に、本発明は、(6R,S)-テトラヒドロ葉酸を2つのジアステレオマー(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸に分別結晶によって分離する方法に関する。この方法は、極めて簡単かつ生産性が高い。粗ラセミ性(6R,S)-テトラヒドロ葉酸の最初の結晶ですでに75%以上の(6S)-割合を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸が70%以上の収率で及び80%以上の(6R)-割合を有する結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸が50%以上の収率で得られる。同様な条件下で別の結晶化によって95%以上の異性体純度を有する結晶性(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸を得ることができる。
【0015】
(6R)-又は(6S)-テトラヒドロ葉酸を、単離せずに他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造に使用することもできる。したがってたとえば(6R)-テトラヒドロ葉酸溶液にホルムアルデヒドを添加することによって極めて簡単に濃厚な5,10- メチレン-(6S)-テトラヒドロ葉酸を製造することができる。
【0016】
【実施例】
以下に本発明を説明するために、例によって説明する。例中に記載されるテトラヒドロ葉酸の含有量および異性体割合を、夫々HPLCで測定する。すべてのテトラヒドロ葉酸- 含有量は無水のものに対してである。
〔例1〕(安定性)
結晶性(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸の安定性測定のために、物質を比較試料と一緒に負荷条件下で60℃で空気中下に保存する。周期的間隔でテトラヒドロ葉酸の残存含有量を測定し、出発値と比較して記載する。
【0017】
【表1】
【0018】
結晶性(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸は、比較的長い負荷期間後60℃で空気中でまだ極めて明るく、ほとんど白である。これに反して他の比較生成物は速やかに、極めて著しく変色する。
【0019】
安定性試験に使用される物質を下記の様に製造する:
・結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸。
本発明の例6に従って。
・結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸。
【0020】
本発明の例9に従って。
・“ヤマノウチによる結晶性(6R,S)-テトラヒドロ葉酸”。
ドイツ特許出願公開第2,323,124号明細書例3に従って。
・非晶質の(6S)-テトラヒドロ葉酸。
【0021】
(6S)-テトラヒドロ葉酸を酢酸中に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させる。
・非晶質の(6R)-テトラヒドロ葉酸。
【0022】
(6R)-テトラヒドロ葉酸を酢酸中に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させる。
・非晶質の(6R,S)-テトラヒドロ葉酸。
【0023】
(6R,S)-テトラヒドロ葉酸を酢酸中に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させる。
〔例2〕(粉末X線図)
結晶性(6S)-及び(6)−テトラヒドロ葉酸の構造性質(結晶度)を調べるために、これらの物質と比較物質よって同一条件下で粉末X線図(回析スペクトル)を採用する。
【0024】
結晶性(6S)-及び(6R)-テトラヒドロ葉酸は2つの十分に分割された異なる、鮮明なバンド及び低い基底を有するスペクトルを生じる。これに反して“ヤマノウチによる結晶性(6R,S)-テトラヒドロ葉酸”は、不良に分割された不鮮明なバンド(ぼやけ最大)及び高い基底を有するスペクトルを生じる。このスペクトルは、ほんの僅かの結晶性部分を有する、主に存在する非晶質の(6R,S)-テトラヒドロ葉酸を示す。
【0025】
粉末X線の測定のために、使用される物質を下記の様に製造する:
・結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸。
本発明の例6に従って。
・結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸。
【0026】
本発明の例9に従って。
・“ヤマノウチによる結晶性(6R,S)-テトラヒドロ葉酸”。
ドイツ特許出願公開第2,323,124号明細書例3に従って。
〔例3〕
a)(6R,S)-テトラヒドロ葉酸4gを、水16ml中に懸濁し、25%アンモニアでpH9に調整する。生じる溶液を50℃で塩酸によりpH5に、その後苛性ソーダ溶液で徐々に所望されるpH- 値に調整する。記載のpH- 値で夫々2ml- 試料を取り出し、濾取し、少量の水で洗滌する。
【0027】
b)(6R,S)-テトラヒドロ葉酸4gを、水16ml中に懸濁し、25%アンモニアでpH9に調整する。生じる溶液を50℃で塩酸によりpH5に、その後塩酸で徐々に所望されるpH- 値に調整する。記載のpH- 値で夫々2ml - 試料を取り出し、濾液し、少量の水で洗滌する。
【0028】
c)(6R,S)-テトラヒドロ葉酸4gを、水16ml中に懸濁し、25%アンモニアでpH9に調整する。生じる溶液を50℃で塩酸によりpH5に、その後塩酸で徐々に所望されるpH- 値に調整する。記載のpH- 値で夫々2ml - 試料を取り出し、濾取し、少量の水で洗滌する。
【0029】
d)(6R,S)-テトラヒドロ葉酸10gを、水80ml中に懸濁し、1N塩酸でpH1.3に調整する。生じる溶液を室温で1.8Nアンモニアにより徐々に所望されるpH- 値に調整する。記載のpH- 値で夫々2ml- 試料を取り出し、濾取し、少量の水で洗滌する。
【0030】
表a)〜d)中に記載された値は、最適な処理パラメーターに相当しない。というのはすべての試験が、比較しやすくするために一定に実施されているからである。
〔例4〕
(6R,S)-テトラヒドロ葉酸5g夫々を水50ml中に懸濁し、5日間室温で又は40℃で放置する。濾取(濾過温度=結晶化温度)及び洗滌後に、次の値が得られる。
【0031】
1) ドイツ特許出願公開第2,323,124号明細書、例3と同様に、(6R,S)-テトラヒドロ葉酸の懸濁時のpH- 値(未補正)
2) 苛性ソーダ溶液で所望のpH- 値に調整。
【0032】
表中に記載された値は、最適な処理パラメーターに相当しない。というのはすべての試験が、比較しやすくするために一定に実施されているからである。
〔例5〕
(6R,S)-テトラヒドロ葉酸40gを水160ml中に懸濁し、25%アンモニアでpH9.3に調整する。生じる溶液を50℃で塩酸で徐々にpH5.1に調整し、引続きの結晶化の間pH5.1〜5.2に保つ。結晶化を行った後に、0〜5℃に冷却し、濾過し、水洗する。
【0033】
化学含有量95.9%及び(6S)−割合80.5%を有する結晶性(6S)−テトラヒドロ葉酸19gが得られる。
母液の半分から、エタノールによる沈殿によって化学含有量63.3%及び(6R)−割合75.9%を有する、濃厚な非晶質の(6R)−テトラヒドロ葉酸が得られ、母液のもう半分から塩酸でpH−値3.5を速やかに調整することによって、化学含有量84.8%及び(6R)−割合75.9%を有する、濃厚な非晶質の(6R)−テトラヒドロ葉酸6.3gが得られる。
〔例6〕
ヨーロッパ特許第495204号明細書に従って製造された(6S)−割合99.9%を有する(6S)−テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホン酸−付加塩60gを水240ml中に懸濁し、1.8Nアンモニア63ml又は2N苛性ソーダ溶液55.2mlでpH5.5に調整する。pH−値を5.5で保つ。次いで白色の濃い懸濁液を30%苛性ソーダ溶液でpH9.3に調整し、生じる澄明溶液を50℃に加熱する。
【0034】
pH5.2に塩酸でpH- 値を引続き徐々に調整後、結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸を接種後、化学含有量96.8%及び(6S)-割合99.9%を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸43.0gが得られる。
【0035】
水160ml中にpH9で得られた結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸40gを溶解し、塩酸でpH- 値を4.2で引続き徐々に調整して、結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸を接種後、化学含有量98.5%及び(6S)-割合100.0%を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸32.5gが得られる。
【0036】
pH4.2で更に再結晶して、化学含有量>99%及び(6S)-割合100.0%を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸が得られる。
室温で水中での得られた結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸の溶解度は、0.0022%である。
〔例7〕
(6R,S)-テトラヒドロ葉酸40gを水160ml及びメタノール40ml中に懸濁し、25%アンモニアでpH9.1に調整する。生じる溶液を50℃で塩酸で徐々にpH5.1に調整し、引続きの結晶化の間pH5.1〜5.2に保つ。結晶化を行った後に、部分試料20mlを50℃で濾取し、水/メタノールで洗滌する。化学含有量96.1%及び(6S)-割合83.0%を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸1.3gが得られる。
【0037】
主な量を0〜5℃に冷却し、加圧濾過し、水/メタノールで洗滌する。化学含有量90.9%及び(6R)-割合67.1%を有する、別の結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸18.6gが得られる。
〔例8〕
葉酸60gを水240ml中に懸濁し、30%苛性ソーダ溶液をpH11.5に調整する。生じる溶液を水素化ホウ素ナトリウム30gで水120ml及び30%苛性ソーダ溶液12g中で70℃で還元する。約5時間の反応時間後、反応混合物を水180mlで希釈し、塩酸で徐々にpH4.5に調整する。引続きの結晶の後、pHを約5.5に上げる。懸濁液を0〜5℃で加圧濾過し、水少量で洗滌する。
【0038】
化学含有量94.4%及び(6S)-割合82.7%を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸25.5gが得られる。乾燥後の水分含有量は4.0%である。
水80ml中にpH9で得られた結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸20gを溶解し、塩酸でpH- 値を5.1で引続き徐々に調整して、結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸を接種後、化学含有量94.0%及び(6S)-割合94.7%を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸4.5gが得られる。乾燥後の水分含有量は1.8%である。
〔例9〕
(6R)-割合99.4%を有する非晶質の(6R)-テトラヒドロ葉酸50gを、水600ml中に懸濁し、25%アンモニアでpH9.0に調整する。生じる澄明な溶液を50℃に加熱する。
【0039】
pH4.4に塩酸でpH- 値を引続き徐々に調整し、この値を保った後、化学含有量96.2%及び(6R )-割合99.5%を有する結晶性(6R )-テトラヒドロ葉酸42.0gが得られる。室温で水中で得られた結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸の溶解度は0.014%である。
【0040】
pH4.4で更に再結晶して、化学含有量>98%及び(6R)-割合99.5%を有する結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸が得られる。
〔例10〕
(6R,S)-テトラヒドロ葉酸40gを水160ml中に懸濁し、25%アンモニアでpH9.3に調整する。生じる溶液を50℃で塩酸で徐々にpH5.1に調整し、引続きの結晶化の間pH5.1〜5.2に保つ。結晶化を行った後に、室温に冷却し、加圧濾過し、水洗する。
【0041】
化学含有量94.0%及び(6S)-割合77.8%を有する結晶性(6S)-テトラヒドロ葉酸18.2gが得られる。
(6S)-テトラヒドロ葉酸- 結晶の母液を、再び50℃に加熱し、塩酸で徐々に4.4に調整し、(6R)-テトラヒドロ葉酸の結晶化を行う間pH4.0〜4.5に保つ。結晶化を行った後に、室温に冷却し、加圧濾過し、水洗する。
【0042】
化学含有量78.0%及び(6R)-割合74.8%を有する結晶性(6R)-テトラヒドロ葉酸12gが得られる。
〔例11〕
ヨーロッパ特許第600460号明細書中に記載された条件と同様に、ラセミ性テトラヒドロ葉酸から出発して記載の方法をpH5.2及び45℃でくり返し実施する。その際得られた生成物を化学的にかつ光学的純度について測定する。同様に化学的全収率をその夫々の段階に至るまで記録する。
【0043】
純度
6S−割合 含有量g/g 6S- 割合・含有量 全収率
出発化合物 50 % 89.6% 44.8% 100 %
1.段階 80 5% 96.9% 78.0% 53.5%
2.段階 90.0% 97.3% 87.6% 45.4%
3.段階 94.4% 97.4% 91.9% 42.0%
4.段階 96.4% 96.7% 93.2% 38.9%
5.段階 97.7% 96.2% 94.0% 35.2%
6.段階 98.4% 95.6% 94.1% 32.2%
7.段階 98.9% 96.0% 94.9% 28.6%
この記載から明らかな様に、この処理の数回の使用によって目的生成物中の(6S)-割合は十分に上昇し、一方処理の数回の実施が原因となる、生成物含有量の減少は受け入れねばならない。したがって、98%以上の純度を有する生成物を、この処理の数回の使用によっても製造することができない。
【0044】
【発明の効果】
本発明による方法によれば、高純度で優れた安定性を有するテトラヒドロ葉酸を製造することができる。
Claims (8)
- 化学含有量>99%および(6S)−割合100%を有する(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶。
- (6S)−割合99.9%を有する(6S)−テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホン酸−付加塩を極性媒体中でpH−値4.2で結晶化する、化学含有量>99%および(6S)−割合100%を有する(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶を製造する方法。
- 極性媒体として水又は水と極性水溶性有機溶剤から成る混合物を使用する、請求項2記載の方法。
- pH−値を結晶化の間一定に保つ、請求項2〜3のいずれかに記載の方法。
- 結晶化を溶液から行う、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
- 結晶化を懸濁液から行う、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
- 薬剤の製造のための成分として、化学含有量>99%および(6S)−割合100%を有する(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶を使用する方法。
- 薬剤の製造のための成分として、請求項2〜6のいずれかに記載の方法にしたがって製造された、化学含有量>99%および(6S)−割合100%を有する(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶を使用する方法。
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