PT682026E - Acido (6s)- e (6r)-tetrahidrofolico cristalino estavel - Google Patents
Acido (6s)- e (6r)-tetrahidrofolico cristalino estavel Download PDFInfo
- Publication number
- PT682026E PT682026E PT95106285T PT95106285T PT682026E PT 682026 E PT682026 E PT 682026E PT 95106285 T PT95106285 T PT 95106285T PT 95106285 T PT95106285 T PT 95106285T PT 682026 E PT682026 E PT 682026E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- tetrahydrofolic acid
- acid
- tetrahydrofolic
- crystalline
- crystallization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DESCRIÇÃO “ÁCIDO (6S)~ E (6R)-TETRAHIDROFÓLICO CRISTALINO ESTÁ VEL ” A invenção refere-se a ácidos cristalinos de N-[4-[[(2-amino--1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-(6S)- e -(6R)-pteridinil)metil]amino]benzoil] -L-glutamina (seguidamente denominados ácidos (6S)- ou (6R)- tetra-hidrofólicos cristalinos), sua utilização bem como um processo para a sua produção.
Os derivados de ácidos tetrahidrofólicos contêm dois centros assimétricos. Assim, com base na síntese destes derivados do ácido fólico, o átomo C opticamente activo contido nos resíduos de ácido glutâmico nos ácidos de N-(pteroil)- glutamina fica na forma L, enquanto que o átomo C opticamente activo obtido simplesmente por hidratação da dupla ligação na posição 5,6 do resíduo de pteroil fica na posição 6 da mistura básica, a forma (6R, S). Derivados sintéticos dos ácidos tetrahidrofólicos são por isso constituídos por uma mistura de 1:1 de 2 diastereómeros.
Como medicamentos os tetrahidrofolatos são principalmente utilizados como sais de cálcio do ácido de 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico (Leucovorin) ou ácido 5-metil-5, 6, 7, 8,- tetrahidrofólico para o tratamento das anemias magaloblásticas do ácido fólico, como antídoto para o fortalecimento da compatibilidade dos antagonistas do ácido fólico, especialmente da aminopterina e metrotrexato no tratamento do cancro (“recuperação antifolato”), para fortalecimento dos efeitos terapêuticos de pirimidinas fluoretadas e o tratamento de doenças autoimunes e artrite reumatóide, para fortalecimento da compatibilidade de determinados antiparasitários, eventualmente trimetoprim-sulfametoxazol, bem como para diminuição da toxicidade de dideazatetrahidrofolatos na quimioterapia. De qualquer modo os ácidos tetrahidrofólicos servem como subs- -2- tância de partida para a produção dos derivados de ácido tetrahidrofólico. A utilização directa de ácidos tetrahidrofólicos como medicamentos, bem como substância de partida para a produção de diversos derivados de ácidos tetrahidrofólicos, fracassou até agora devido à dificuldade de produzir ácidos tetrahidrofólicos com uma pureza aceitável para um agente químico farmacêutico e à extrema instabilidade dos ácidos tetrahidrofólicos, de que sobressai particularmente a elevada sensibilidade à oxidação [ver quanto a isto também A.L. Fitzhugh, Pteridines 4(4), 187-191 (1993)]. Para ultrapassar essa instabilidade são utilizados diversos métodos, acerca dos quais devem ser especialmente mencionadas a DE-OS-2 323 124 em conjunto com a presente invenção. No âmbito dos processos para a produção de ácidos tetrahidrofólicos e em conjunto com a presente invenção, deve referir-se também especialmente a EP-600 460. Até aqui nunca foi possível encontrar qualquer processo tecnicamente praticável, que fosse adequado para a produção de ácidos tetrahidrofólicos com uma elevada pureza e uma estabilidade suficiente e que com isso permitisse a utilização farmacêutica dos ácidos tetrahidrofólicos.
Foi agora surpreendentemente verificado que ácidos (6S)- ou (6R)-tetrahidrofólicos com uma elevada pureza química e óptica se deixavam obter, quando ácidos tetrahidrofólicos (6S) opticamente puros ou (6R) opticamente puros, (6S) enriquecidos ou (6R) enriquecidos, eram cristalizados. Os ácidos (6S)- e ou (6R)- tetrahidrofólicos cristalinos, assim obtidos, permitiram, pela primeira vez, a respectiva utilização como medicamentos ou como materiais de partida para a produção técnica de outros derivados de ácidos tetrahidrofólicos com uma elevada pureza. A cristalização do ácido (6S)- tetrahidrofólico resulta, neste caso, de um meio polar com um valor de pH > 3,5, enquanto no caso do ácido (6R)-tetrahidrofólico resulta de um meio polar com um valor de pH > 2. -3-
Como meio polar servem principalmente a água ou uma mistura de água e de um solvente orgânico como sejam álcoois solúveis na água, por exemplo metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etilenoglicol, um ácido carbónico ligeiramente alifático solúvel na água, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico ou amidos solúveis na água, por exemplo formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metil-pirrolidona, 2-metilpirrolidona, 2-piperidina. Não há qualquer restrição particular relativamente ao tipo dos solventes utilizados e ao conteúdo da mistura, dado que o ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino e o ácido (6R)-tetrahidrofólico cristalino apresentam uma solubilidade geral mais profunda do que as respectivas formas amorfas.
Para iniciar a cristalização do ácido (6S)- tetrahidrofólico revelou-se especialmente adequado um valor de pH entre 3,5 e 6,5. Para iniciar a cristalização do ácido (6R)- tetrahidrofólico revelou-se especialmente adequado um valor de pH entre 2 e 5,5. O valor do pH óptimo para iniciar a cristalização depende dos materiais utilizados e do objectivo desejado e pode ser determinado por meio de ensaios simples. De uma forma geral, verifica-se que, quanto mais elevado for o conteúdo em sais da solução de partida, mais baixo tem de ser o valor do pH para iniciar a cristalização, mas também quanto mais baixo for o valor do pH para iniciar a cristalização, mais devagar tem de fazer-se a cristalização, visto que senão, em valores de pH à volta de 3 se precipita ácido tetrahidrofólico amorfo. Para a cristalização directa do ácido (6S)- tetrahidrofólico a partir de uma solução de reacção que contém ácido fólico, através de uma redução de hidreto de boro é, por exemplo, forçosamente necessário um valor de pH de valor < 4,8, para iniciar a cristalização. Após o início da cristalização o valor do pH pode ser modificado. -4-
Durante a cristalização do ácido (6S)- tetrahidrofólico e também durante a cristalização do ácido (6R)- tetrahidrofólico o valor do pH eleva--se ou pode ser mantido constante por meio da adição de um ácido ou de um tampão. Para a cristalização do ácido (6S)- tetrahidrofólico é válido, no caso de a meta da cristalização ser um enriquecimento do ácido (6S)- tetrahidrofólico, um valor de pH entre 4,5 e 5,5, enquanto que é preferido para a cristalização, no caso de a meta da cristalização ser a produção de um ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino mais estável, um valor de pH entre 3,5 e 4,5 durante a cristalização. Para a cristalização do ácido (6R)- tetrahidrofólico é preferido, independentemente da meta desejada, um valor de pH situado entre 3,5 e 4,5 durante a cristalização. A cristalização pode, em cada um dos casos, ser efectuada à temperatura ambiente, a uma temperatura mais elevada, mas também a uma temperatura reduzida. A duração da cristalização do ácido (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico situa-se, em regra, entre alguns minutos e vários dias. Tempos de cristalização mais longos produzem geralmente pureza mais elevada e produtos mais estáveis. A cristalização do ácido (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico produz-se espontaneamente através do estabelecimento lento do valor de pH, seja a partir de um valor de pH, que é menor do que o pH adequado para o início da cristalização dos respectivos isómeros seja, preferivelmente, derivada de um valor de pH mais elevado. A cristalização pode ser executada por meio da inoculação de ácido tetrahidrofólico correspondente com um pH situado na zona adequada para iniciar a cristalização dos respectivos isómeros.
Como material de partida da cristalização podem ser utilizados, tanto ácido (6R, S)- tetrahidrofólico, ou ácido (6S)- ou (6R)-tetrahidrofóli- -5- co enriquecido, como também ácido (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico amorfo ou cristalino. Para isso são adequados, tanto materiais sólidos isolados como, por exemplo, sais de adição de ácido (6R,S)- tetrahidrofólico, ácido (6S)- tetrahidrofólico - enxofre e ácido sulfónico produzidos de acordo com a EP- 495 204, como também por hidratação catalítica in situ ou através de redução de hidreto de boro com ácido tetrahidrofólico produzido com ácido fólico como material de partida. A cristalização do ácido (6R)-tetrahi-drofólico pode resultar directamente da lixívia mãe da cristalização do ácido (6S)- tetrahidrofólico. A cristalização de ambos os isómeros tanto pode resultar de uma solução, que por exemplo é produzida por meio da instituição de um valor de pH > 7 ou < 2, como pode resultar de uma suspensão.
Através da introdução de ácido tetrahidrofólico amorfo ou parcialmente cristalino opticamente puro ou dos seus sais como material de partida para a cristalização, consegue-se, através do processo descrito, ácido tetrahidrofólico cristalino de uma pureza nunca até agora atingida (> 98%) e uma estabilidade nunca até agora conseguida. A invenção refere-se igualmente à utilização de ácido (6S)- e/ou (6R)- tetrahidrofólico como componente para a produção de medicamentos ou para a produção de outros derivados de ácido tetrahidrofólico, dado que o ácido (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico, com base na sua estabilidade em forma sólida, possui uma qualidade muito boa ,praticamente ilimitada em termos temporais. A invenção refere-se igualmente a preparações farmacêuticas que contêm ácido (6S)- e/ou (6R)- tetrahidrofólico. A produção das preparações farmacêuticas efectua-se por meio de processos conhecidos, por exemplo liofilização. A utilização faz-se de forma análoga à utilização de substâncias conhecidas do campo dos tetrahidrofolatos como, por exemplo, ácido 5-formil-5,6,7,8- tetrahidrofólico. -6-
Além disso, a invenção refere-se a um processo para a separação do ácido (6R, S)- tetrahidrofólico em ambos os diastereómeros do ácido (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico através de cristalização fraccionada. Este processo é muito simples e produtivo. Obtém-se logo na primeira cristalização um ácido (6R, S)- tetrahidrofólico racémico bruto, ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um teor (6S) com mais de 75% em rendimento de 70% e ácido (6R)- tetrahidrofólico com um teor de (6R)- de mais de 80% num rendimento de mais de 50%. Através de sucessivas cristalizações sob condições análogas o ácido (6S)- e (6R)-tetrahidrofólico cristalino pode ser obtido com uma unidade isomérica de mais de 85%. O ácido (6S)- ou (6S)- tetrahidrofólico pode também ser usado directamente, sem isolamento, para a produção de outros derivados de ácido tetrahidrofólico. Assim, pode muito facilmente ser obtido ácido 5,10-metileno-(6S)- tetrahidrofólico enriquecido, por exemplo através do suplemento de formaldeído a uma solução de ácido (6R)- tetrahidrofólico.
Exemplos para ilustrar a invenção O teor em ácido tetrahidrofólico fornecido nos exemplos e o teor de isómeros foram todos comparados por HPLC. Todos os conteúdos de ácido tetrahidrofólico são relacionados numa base sem água.
Exemplo 1 (Estabilidades)
Para a determinação da estabilidade do ácido (6S)- e (6R)-tetrahidrofólico, as substâncias foram colocadas juntas com padrões de comparação, sob condições de tensão a 60° C sob corrente de ar. A intervalos periódicos foi medido o teor em ácido tetrahidrofólico que se mantinha e posto em comparação com o valor de partida. -7-
Tempo de carga em dias a 60°C sob corrente de ar 0 2 6 13 21 28 57 360 Ácido (6S)-tetra - hidrofólico cristalino 100,0% 100,1% 102,5% 98,7% 103,6% 103,1% 101,2% 93,3% Ácido (6R)-tetra- Hidrofólico cristalino 100,0% 98,4% 96,1% 93,3% 92,7% 82,0% Ácido (6R,S)- tetrahidrofólico Cristalino segundo Yamaguchi 100,0% 83,6% 48,6% 31,0% 13,4% Ácido (6S)-tetra- Hidrofólico amorfo 100,0% 60,4% 13,7% 7,9% Ácido (6R)-tetra- Hidrofólico amorfo 100,0% 70,5% 29,1% 21,6% 9,8% Ácido (6R,S)- tetrahidrofólico amorfo 100,0% 53,4% 17,4% 13,2%
Os ácidos (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico cristalino são também, após longos tempos de carga a 60° C sob corrente de ar, muito claros, quase brancos. Em contraste com isso os outros produtos introduzidos para comparação tomam rapidamente uma coloração muito carregada.
As substâncias introduzidas devido às necessidades de estabilidade são constituídas como segue: • Ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino de acordo com o Exemplo 6 da presente descrição • Ácido (6R)- tetrahidrofólico cristalino de acordo com o Exemplo 9 da presente descrição • Ácido (6R, S)- tetrahidrofólico cristalino” segundo Yamanouchi de acordo com o Exemplo 3, da DE-OS-2 323 124 -8- • Ácido (6S)- tetrahidrofólico amorfo O ácido (6S)- tetrahidrofólico é dissolvido em ácido acético e precipitado com éter dietílico • Ácido (6R)- tetrahidrofólico amorfo O ácido (6R)- tetrahidrofólico é dissolvido em ácido acético e precipitado com éter dietílico. • Ácido (6R, S)- tetrahidrofólico amorfo O ácido (6R, S)- tetrahidrofólico é dissolvido em ácido acético e precipitado com éter dietílico.
Exemplo 2 (diagramas de raios X do pó)
Para a caracterização das propriedades estruturais (cristalinidade) dos ácidos (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico são obtidos diagramas de raios X do pó constituído por essas substâncias e meios de contraste sob condições iguais (espectros de curvatura).
Os ácidos (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico cristalinos produzem ambos espectros distintos, com boa resolução, bandas nítidas e pequeno ruído de fundo. Os espectros mostram elevados teores cristalinos. Em contraste com isso o “ácido (6R, S)- tetrahidrofólico cristalino segundo Yamanouchi” apresenta um espectro com má resolução, com bandas mal definidas (máximas difusas) e elevado ruído de fundo. Este espectro apresenta maioritariamente a presença de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico amorfo com apenas um pequeno teor cristalino.
Para a medição dos diagramas de raios X do pó as substâncias introduzidas são obtidas como segue: -9- -9-
• Ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino de acordo com o Exemplo 6 da presente descrição • Ácido (6R)- tetrahidrofólico cristalino de acordo com o Exemplo 9 da presente descrição • “Ácido (6R, S)- tetrahidrofólico cristalino segundo Yamanouchi” de acordo com o Exemplo 3, da DE-OS 2 323 124
Exemplo 3 a) 4 g de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico são transformados numa pasta com 16 ml de água e levados a pH9 com amoníaco a 25%. A solução resultante é levada ao pH desejado, a 50°C, com ácido clorídrico e depois, lentamente, com lixívia de bicarbonato de sódio, para pH 5. Ao atingir o valor de pH determinado são retiradas amostras de 2 ml cada, filtradas e lavadas com um pouco de água. pH Quantidade Teor (6S)- pH 5,5 0,03 g 87,8% pH 6,0 0,06 g 87,8% pH 6,4 0,02 g 88,6% b) 4 g de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico são transformados numa pasta com 16 ml de água e levados a pH 9 com amoníaco a 25%. A solução resultante é levada a pH 5 com ácido clorídrico, a 50° C, e depois é lentamente levada, com ácido clorídrico, ao valor de pH desejado. Quando estiverem no pH desejado são retiradas amostras de 2 ml cada, filtradas e lavadas com um pouco de água. - 10- PH Quantidade Teor (6S)- pH 4,8 0,09 g 72,7% pH 4,5 0,15 g 57,9% PH 4,2 0,27 g 51,8% c) 4 g de ácido (6R,S)- tetrahidrofólico são transformados numa pasta com 16 ml de água e levados a pH 9 com amoníaco a 25% . A solução resultante é levada a pH 5 com ácido clorídrico a 50°C e depois disso é lentamente levada ao valor de pH desejado por meio de ácido clorídrico. No valor de pH desejado são extraídas amostras de 2 ml cada uma, filtradas e lavadas com pouca água. PH Quantidade Teor (6S)- pH 4,1 0,16 g 56,2% pH 3,8 0,10 g 52,2% pH 3,5 0,22 g 51,8% pH 3,0 0,12 g 51,6% d) 10 g de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico são transformados numa pasta com 80 ml de água e levados a pH 1,3 por meio de ácido clorídrico IN. A solução resultante é levada lentamente ao valor de pH desejado, à temperatura ambiente, por meio de amoníaco 1,8 N. Ao atingir-se o valor de pH determinado são extraídas amostras de 2 ml cada, filtradas e lavadas com um pouco de água. - 11 - pH Quantidade Teor (6S)- pH 2,0 0,03 g 50,3% pH 2,3 0,13 g 50,5% pH 2,5 0,12 g 49,3% pH 2,8 0,22 g 50,8% pH 3,1 0,17 g 49,5% pH 3,5 0,21 g 51,5% pH 4,0 0,14 g 59,1% pH 4,5 0,16 g 56,1% pH 5,1 0,22 g 72,7% PH 5,5 0,20 g 70,9%
Nas tabelas a) a d) os valores enumerados não compreendem os parâmetros óptimos do processo, dado que todos os ensaios foram executados com a finalidade de atingir a melhor comparabilidade.
Exemplo 4 5 g de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico são transformados numa pasta com 50 ml de água e deixados repousar 5 dias à temperatura ambiente, por exemplo a 40° C. Depois da filtragem (temperatura de filtração = temperatura de cristalização) e após lavagem, obtêm-se: RT 40°C Quantidade Teor (6S)- Quantidade Teor (6S)- PH 3,1 1 2 4,2 g 52,5% 4,5 g 52,2% PH 4,22; 3,5 g 58,9% 3,9 g 59,3% PH 5,1 1,8 g 82,1% 1,5 g 81,0% 1 valor do pH na transformação em pasta do ácido (6R, S)- tetrahidrofólico sem correcção, análogo ao exemplo 3 da DE-OS 2 323 124. 2 levado ao valor de pH desejado com lixívia de bicarbonato de sódio. V -12-
Os valores apresentados na tabela não abrangem os parâmetros óptimos do processo, uma vez que todos os ensaios foram executados com a finalidade de conseguir a melhor comparabilidade.
Exemplo 5 40 g de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico são transformados numa pasta com 160 ml de água e levados a pH 9,3 com amoníaco a 25 %. A solução obtida é levada lentamente a pH 5,1 por meio de ácido clorídrico a 50°C e durante a cristalização que se segue é mantida num pH entre 5,1 e 5,2. Após a cristalização que se segue é arrefecida até 0-5°C, filtrada à pressão e lavada com água.
Obtêm-se 19 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 95,9% e um teor de (6S)- de 80,5%. A partir de metade da lixívia mãe obtém-se, através de precipitação com 1,1 g de etanol enriquecido, ácido (6R)- tetrahidrofólico amorfo com um conteúdo químico de 63,3% e um teor de (6R)- de 75,9% e da outra metade da lixívia mãe obtém-se, através da colocação rápida do valor do pH em 3,5 com 6,3 g de ácido clorídrico enriquecido, ácido (6R)-tetrahidrofólico com um conteúdo químico de 84,8 % e um teor de (6R)-de 75,9%.
Exemplo 6 60 g de sal de adição de ácido (6S)- tetrahidrofólico-benzolsulfónico com um teor de (6S)- de 89,9% produzido de acordo com a EP-495 204 é transformado em pasta com 250 ml de água e levado a um pH de 5,5 por meio de 63 ml de amoníaco 1,8N ou 55,2 ml de lixívia de bicarbonato de sódio 2N. O valor do pH é mantido em 5,5. A suspensão branca, espessa, é seguidamente levada a pH 9,3 com lixívia de bicarbonato de sódio a 30% e a solução clara resultante é aquecida a 50° C. - 13 -
Após um estabelecimento final lento do valor do pH com ácido clorídrico em pH 5,2, obtém-se, após inoculação com 43,0 g de ácido (6S)-tetrahidrofólico cristalino, ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 96,8% e um teor de (6S)- de 99,9%.
Através da solução de 40 g do ácido (6S)- tetrahidrofólico contido em 160 ml de água com um pH 9 e finalmente um estabelecimento lento, com ácido clorídrico, do valor do pH em 4,2 consegue-se depois da inoculação com 32,5 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino, ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 98,5% e um teor de (6S)- de 100,0%.
Através de mais recristalizações sob um pH de 4,2, obtém-se ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de > 99% e um teor de (6S)- de 100,0%. A solubilidade na água, à temperatura ambiente, do ácido (6S)-tetrahidrofólico assim obtido, atinge 0,0022%.
Exemplo 7 40 g de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico são transformados em pasta com 160 ml de água e 40 ml de metanol e levados a pH 9,1 por meio de amoníaco a 25%. A solução resultante é levada lentamente a pH 5,1 com ácido clorídrico, a 50° C, e durante a cristalização que se segue é mantida a um pH entre 5,1 e 5,2. Após ter lugar a cristalização é filtrada uma amostra parcial de 20 ml, a 50°C, e lavada com água/metanol. Obtêm-se 1,3 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 96,1% e um teor de (6S)- de 83,0%. O volume principal é arrefecido até 0 - 5o C, filtrado à pressão e lavado com água/metanol. Obtêm-se mais 18,6 g de ácido (6S)-tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 90,9% e um teor
V -14- > de (6S)- de 67,1%.
Exemplo 8 60 g de ácido fólico são suspensos em 240 ml de água e levados a um pH de 11,5 com lixívia de bicarbonato de sódio a 30%. A solução resultante é reduzida com 30 g de borohidreto de potássio em 120 ml de água e 12 g de lixívia de bicarbonato de sódio a 30%, a 70° C. Após cerca de 5 horas de tempo de reacção, a mistura de reacção é diluída com 180 ml de água e levada lentamente a pH 4,5 com ácido clorídrico. Durante a cristalização que se segue o pH sobe para cerca de 5,5. A suspensão é filtrada à pressão a cèrca de 0-5° C e é lavada com pouca água.
Obtém-se 25,5 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 94,4% e um teor de (6S)- de 82,7%. O conteúdo em água, após a secagem, atinge 4,0%.
Através da solução de 20 g do ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino obtido, em 80 ml de água a pH 9 e estabelecimento final lento do valor do pH em 5,1, com ácido clorídrico, obtêm-se, após inoculação com ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino, 4,5 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 94,0 % e um teor de (6S)- de 94,7%. O conteúdo em água após secagem atinge 1,8%.
Exemplo 9 50 g de ácido (6R)- tetrahidrofólico amorfo com um teor de (6R)- de 99,4% são transformados numa pasta com 600 ml de água e postos em pH 9,0 com amoníaco a 25%. A solução clara resultante é aquecida a 50° C.
Após o estabelecimento final do valor do pH em 4,4 por meio de ácido clorídrico e manutenção desse valor, obtêm-se 42,0 g de ácido (6R)-tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 96,2% e um teor de (6R)- de 99,5%. A solubilidade na água, à temperatura ambiente, do ácido (6R)-tetrahidrofólico cristalino obtido, atinge 0,014%.
Através de novas recristalizações a pH 4,4 obtém-se ácido (6R)-tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de > 98% e um teor de (6R)- de > 99,5%.
Exemplo 10 40g de ácido (6R, S)- tetrahidrofólico são transformados em pasta com 160 ml de água e levados a um pH de 9,3 com amoníaco a 25%. A solução resultante é lentamente levada até pH 5,1 por meio de ácido clorídrico a 50° C e durante a cristalização seguinte é mantida entre pH 5,1 e 5,2. Após a efectivação da cristalização é arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada à pressão e lavada com água.
Obtêm-se 18,2 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 94,0% e um teor de (6S)- de 77,8%. A lixívia mãe da cristalização do ácido (6S)- tetrahidrofólico é de novo aquecida a 50° C e levada lentamente a pH 4,4 com ácido clorídrico, e durante a cristalização que se segue o ácido (6R)- tetrahidrofólico é mantido a um pH entre 4,0 e 4,5. Após a execução da cristalização é arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada à pressão e lavada com água.
Obtêm-se 12 g de ácido (6R)- tetrahidrofólico cristalino com um conteúdo químico de 78,0% e um teor de (6R)- de 74,8%.
Exemplo 11
Analogamente às condições descritas no Exemplo 2 da EP-600 460 é repetida a execução do processo descrito a partir de ácido tetrahidrofólico - 16- t' racémico, com um pH 5,2 e a 45° C. Os produtos assim obtidos foram investigados quanto à pureza química e óptica. Da mesma maneira o conjunto da produção química de cada uma das fases foi protocolizado.
Teor cm 6S- Conteúdo em g/g Pureza Teor de 6S · Conteúdo Produção conjunta Material de partida 50% 89,6 % 44,8 % 100% 1. Passagem 80,5% 96,9% 78,0% 53,5% 2. Passagem 90,0% 97,3% 87,6% 45,4% 3. Passagem 94,4% 97,4% 91,9% 42,0% 4. Passagem 96,4% 96,7% 93,2% 38,9% 5. Passagem 97,7% 96,2% 94,0% 35,2% 6. Passagem 98,4% 95,6% 94,1% 32,2% 7. Passagem 98,9% 96,0% 94,9% 28,6%
Como se pode ver claramente por estas indicações, o teor de (6S) pode ser muito aumentado por meio de diversas execuções deste processo, mas no entanto deve também ser feita uma aquisição do conteúdo do produto condicionada pela execução repetida do processo. A produção de um produto com uma pureza superior a 98% não é por isso também possível através da execução repetida deste processo.
Lisboa, 17 de Fevereiro de 2000
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES 1. Ácido (6S)-tetrahidrofólico cristalino.
- 2. Ácido (6R)-tetrahidrofólico cristalino.
- 3. Processo para a produção de ácido (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico cristã- lino, caracterizado por se cristalizar ácido (6S)- ou (6R)-tetrahidrofólico.
- 4. Processo para a produção de ácido (6S)- tetrahidrofólico cristalino, caracterizado por se cristalizar ácido (6S)- ou (6R,S)- tetrahidrofólico num meio polar com um valor de pH > 3,5.
- 5. Processo para a produção de ácido (6R)- tetrahidrofólico cristalino, caracterizado por se cristalizar ácido (6R)- ou (6S)- tetrahidrofólico num meio polar com um valor de pH > 2.
- 6. Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizado por, como meio polar ser utilizada água ou uma mistura de água e um meio de solução orgânico aquoso polar e a cristalização se dar a partir de uma solução ou de uma suspensão.
- 7. Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizado por, para iniciar a cristalização do ácido (6S)- tetrahidrofólico ser instituído um valor pH entre 3,5 e 6,5.
- 8. Processo de acordo com as reivindicações 5 ou 6, caracterizado por, para iniciar a cristalização do ácido (6R)- tetrahidrofólico ser instituído um valor de pH entre 2 e 5,5. -2-
- 9. Processo de acordo com as reivindicações 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, carac-terizado por o valor do pH, durante a cristalização, ser mantido constante.
- 10. Processo de acordo com as reivindicações 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado por o ácido (6S)- tetrahidrofólico ser separado por meio de cristalização fraccionada e por da respectiva lixívia mãe ser isolado ácido (6R)- tetrahidrofólico.
- 11. Utilização do ácido (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico cristalino como parte componente para a produção de medicamentos ou para a produção de outros derivados de ácido tetrahidrofólico.
- 12. Utilização do ácido (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico produzido de acordo com as reivindicações 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 como parte componente para a produção de medicamentos ou para a produção de outros derivados de ácido tetrahidrofólico.
- 13. Preparação farmacêutica contendo ácido (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico cristalino. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2000
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH144294A CH686369A5 (de) | 1994-05-09 | 1994-05-09 | Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT682026E true PT682026E (pt) | 2000-05-31 |
Family
ID=4210562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT95106285T PT682026E (pt) | 1994-05-09 | 1995-04-27 | Acido (6s)- e (6r)-tetrahidrofolico cristalino estavel |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6271374B1 (pt) |
EP (1) | EP0682026B2 (pt) |
JP (2) | JP3419585B2 (pt) |
KR (1) | KR950032192A (pt) |
CN (1) | CN1063444C (pt) |
AT (1) | ATE188699T1 (pt) |
AU (1) | AU704363B2 (pt) |
CA (1) | CA2148671C (pt) |
CH (1) | CH686369A5 (pt) |
DE (1) | DE59507591D1 (pt) |
DK (1) | DK0682026T4 (pt) |
ES (1) | ES2144066T5 (pt) |
FI (1) | FI120585B (pt) |
GR (1) | GR3032984T3 (pt) |
HU (1) | HUT71612A (pt) |
NO (1) | NO313673B1 (pt) |
PT (1) | PT682026E (pt) |
RU (1) | RU2165422C2 (pt) |
ZA (1) | ZA953673B (pt) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
CH693905A5 (de) | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
CH694251A5 (de) | 1999-07-14 | 2004-10-15 | Eprova Ag | Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten. |
CH695217A5 (de) * | 1999-07-14 | 2006-01-31 | Merck Eprova Ag | Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure. |
ITMI20020132A1 (it) | 2002-01-25 | 2003-07-25 | Gmt Fine Chemicals Sa | Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico |
JP2007511536A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のための方法及び組成物 |
CN1748704B (zh) * | 2004-09-15 | 2011-05-04 | 尼普洛株式会社 | 注射用水溶液制剂及其稳定化方法 |
AU2005313940A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn |
CA3031481C (en) * | 2009-07-10 | 2021-03-16 | Linzy O. Scott, Iii | Methods and compositions for treating thyroid-related medical conditions with reduced folates |
EP2575825A4 (en) | 2010-02-12 | 2014-01-01 | Alexander Vuckovic M D Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DEPRESSION |
PL2837632T3 (pl) | 2012-04-13 | 2017-01-31 | Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. | Pochodne triazabicyklo[3.2.1]oktanu użyteczne do leczenia chorób proliferacyjnych |
US9492421B1 (en) | 2013-11-14 | 2016-11-15 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia |
US9629846B1 (en) | 2013-11-14 | 2017-04-25 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women |
WO2016185413A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Nestec S.A. | Modified release formulations |
US10059710B2 (en) * | 2016-02-17 | 2018-08-28 | Merck & Cie | Stable formulations of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
US11110113B2 (en) | 2016-11-03 | 2021-09-07 | Gentelon, Inc. | Compositions and methods for treating depression |
CA3058252A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid |
RU2019133594A (ru) | 2017-03-31 | 2021-04-30 | Мерк Патент Гмбх | Кристаллическая натриевая соль 5-метил-(6s)-тетрагидрофолиевой кислоты |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS497416A (pt) * | 1972-05-12 | 1974-01-23 | ||
CH673459A5 (pt) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
DE3821875C1 (pt) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
DE69027585T2 (de) * | 1989-12-11 | 1997-01-16 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Diastereoisomeren von Tetrahydrofolatverbindungen |
CH681303A5 (pt) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
WO2001070922A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | Bbj Environmental Solutions Inc. | Aqueous cleaning composition with controlled ph |
-
1994
- 1994-05-09 CH CH144294A patent/CH686369A5/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-27 EP EP95106285A patent/EP0682026B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 DK DK95106285T patent/DK0682026T4/da active
- 1995-04-27 AT AT95106285T patent/ATE188699T1/de active
- 1995-04-27 DE DE59507591T patent/DE59507591D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 ES ES95106285T patent/ES2144066T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 PT PT95106285T patent/PT682026E/pt unknown
- 1995-05-02 JP JP10888195A patent/JP3419585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 CA CA002148671A patent/CA2148671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 RU RU95107144/04A patent/RU2165422C2/ru active
- 1995-05-08 FI FI952198A patent/FI120585B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 CN CN95106005A patent/CN1063444C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 ZA ZA953673A patent/ZA953673B/xx unknown
- 1995-05-08 AU AU17931/95A patent/AU704363B2/en not_active Ceased
- 1995-05-08 HU HU9501348A patent/HUT71612A/hu unknown
- 1995-05-08 NO NO19951796A patent/NO313673B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 KR KR1019950011214A patent/KR950032192A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,266 patent/US6271374B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-16 GR GR20000400684T patent/GR3032984T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 US US09/755,072 patent/US6596721B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-28 JP JP2003019261A patent/JP4898081B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT682026E (pt) | Acido (6s)- e (6r)-tetrahidrofolico cristalino estavel | |
JP5675760B2 (ja) | 安定な結晶性5−メチルテトラヒドロ葉酸塩 | |
JPH0826022B2 (ja) | テトラヒドロ葉酸類の製造方法 | |
US5010194A (en) | Method for the resolution of folinic acid | |
PT773221E (pt) | Sais cristalinos estaveis tetrahidrofolico | |
AU654993B2 (en) | Process for the preparation of (6S)-and (6R)-tetrahydrofolates | |
US5300505A (en) | Stable salts of 5,10-methylenetetrahydrofolic acid | |
PT1200436E (pt) | Método para fazer estereoisómeros puros de sais de éster do ácido tetra-hidrofólico e do ácido tetra-hidrofólico por cristalização fraccionada de sais do ácido tetra-hidrofólico | |
ES2357197T3 (es) | Sal cristalina estable del ácido 5-metil-(6s)-tetrahidrofólico. |