PT773221E - Sais cristalinos estaveis tetrahidrofolico - Google Patents

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PT773221E PT96116403T PT96116403T PT773221E PT 773221 E PT773221 E PT 773221E PT 96116403 T PT96116403 T PT 96116403T PT 96116403 T PT96116403 T PT 96116403T PT 773221 E PT773221 E PT 773221E
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Description

“VV322JI
DESCRIÇÃO “SAIS CRISTALINOS ESTÁVEIS DE ÁCIDO TE TRAH1DR0FÓLIC0 ” A invenção refere-se a sais cristalinos N-[4-[[(2-amino-1,.5.6.7.8-hexa-hidro-4-oxo-(6S)-(6R)- e -(6R,S)-pteridinil)metil]amino]benzoil]-L-glutâmicos (daqui em diante denominados sais de ácido tetrahidrofólico), sua utilização, bem como um processo para a sua obtenção.
Derivados de ácidos tetrahidrofólicos contêm dois centros assimétricos. Com isso e com base na síntese desses derivados de ácidos fólicos, o ácido N-(pteroil)-L-glutâmico, que se apresenta no resíduo do ácido glutâmico que contém o átomo C activo na forma L, enquanto que simplesmente por meio de hidratação do vínculo duplo na posição 5,6 do resíduo de pteroil que contém átomo de C opticamente activo, se apresenta na posição (6) da mistura racémica da forma (6R,S). Os derivados sintéticos dos ácidos tetrahidrofólicos são portanto constituídos por uma mistura de 1:1 de (2) diastereómeros.
Como medicamentos, os tetrahidrofolatos, principalmente sob a forma de sal de cálcio do ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico (Leucoverina) ou do ácido 5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico, são utilizados para o tratamento de anemias megaloblásticas do ácido fólico, como antídoto para fortalecimento da compatibilidade dos antagonistas do ácido fólico, especialmente da aminopterina e do metrotrexato, no tratamento do cancro (“recuperação anti--folato”), para fortalecimento do efeito terapêutico do pirimideno fluoretado e o tratamento de doenças auto-imunes como a psoríase e a artrite reumatóide para fortalecimento da compatibilidade de determinados antiparasitários, eventualmente trimetoprim-sulfametoxazol, bem como para a redução da toxicidade de dideazatetrohidrofolatos na quimioterapia. No organismo, cada um dos derivados de ácido tetrahidrofólico pode ser substituído pelo outro (ciclo dos folatos). O ácido tetrafidrofólico desempenha para isso um papel central. Em qualquer caso o ácido tetrahidrofólico serve como substância de base para a produção de diversos derivados de ácido tetrahidrofólico. -2-
Existem diversos processos para a produção de ácido tetrahidrofólicos e seus derivados. São de referir especialmente as EP 0 600 460, EP 0 348 641, US 5 124 452, EP 0 535 710, EP 0 682 026 e EP 0 495 204. A utilização directa de sais de ácido tetrahidrofólico como medicamentos bem como substâncias e base para a produção de diversos derivados de ácido tetrahidrofólico, fracassou até aqui devido à dificuldade em que se produziu sais de ácido tetrahidrofólico com uma pureza aceitável para matéria prima farmacêutica e a instabilidade do ácido tetrahidrofólico, em que sobressai a elevada sensibilidade à oxidação [ver também, acerca disso, A. L. Fitzhugh, Pteridines 4(4), 187-191 (1993)]. Para isso é de notar que, na utilização parentérica mais frequentemente usada no campo farmacêutico, dos tetrahidro-folatos, é pressuposto conseguir-se um valor de pH pelo menos próximo do neutro. Os sais do tetrahidrofólico correspondem por isso, nesta utilização, às formas de utilização preferidas. Para ultrapassar a instabilidade do ácido tetrahidrofólico são usados diversos métodos, como uma exclusão o mais completa possível do oxigénio ou o suplemento de meios antioxidantes como seja o ácido ascórbico. No entanto, na utilização farmacêutica, quase não é possível uma exclusão completa do oxigénio, e quando é possível apenas é realizada com grandes custos, e a adição de meios antioxidantes também nem sempre é exequível na utilização farmacêutica. Até agora nunca se pode por isso encontrar qualquer processo técnico, que fosse adequado para a produção de sais de ácido tetrahidrofólico com uma elevada pureza e uma estabilidade suficiente e que com isso permitisse a utilização farmacêutica de sais de ácido tetrahidrofólico.
Foi agora surpreendentemente verificado, que se podem obter sais (6S)-(6R)- ou (6R,S)- de ácido tetrahidrofólico com uma elevada pureza e uma acentuada estabilidade, quando os respectivos sais do ácido tetrahidrofólico opticamente puro (6S)- ou opticamente puro (6R)-, enriquecido (6S)- ou enriquecido (6R)-, ou também (6R,S)- são cristalizados. Os sais cristalinos de -3- ácido tetrahidrofólico (6S)-, (6R)- e/ou (6R,S) assim obtidos, são, na sua melhor forma, de uma estabilidade praticamente sem limites à temperatura ambiente. São adequados como componentes ou como material de partida para a produção de forma de medicamentos, ou como material de partida para técnicas de produção de outros derivados de ácido tetrahidrofólico com uma elevada pureza.
Objectos da invenção são, por consequência, sais cristalinos dos ácidos (6R,S)-, (6S)- e (6R)- tetahidrofólico. Como sais do ácido tetrahidrofólico para a cristalização são usados, de preferência, sais alcalinos terrosos, em especial os sais de magnésio ou de cálcio.
Um outro objecto da invenção é o processo para a produção de sais cristalinos do ácido (6R,S)-, (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico, o qual é carac-terizado por se cristalizar o respectivo sal do ácido tetrahidrofólico. A cristalização do sal de ácido tetrahidrofólico efectua-se neste caso em água ou numa mistura de água e um solvente orgânico miscível com a água, como sejam álcoois aquosos, por exemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etilenoglicol, um ácido carbónico ligeiramente alifático solúvel na água, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico ou amidos solúveis na água, por exemplo formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metilpirrolido-na, 2-metilpirrolidona, 2-piperidona, num valor de pH de entre 7 e 10. Sem nenhuma limitação especial em relação ao tipo do solvente introduzido e do conteúdo da mistura, uma vez que os sais de ácido tetrahidrofólico apresentam solubilidades gerais mais profundas do que as correspondentes formas amorfas. A cristalização é executada, de preferência, numa temperatura elevada, em especial entre 50°C e 90°C ou a partir de soluções diluídas, em especial entre 1% e 10%. A cristalização dos sais de ácido tetrahidrofólico (6S)-, (6R)- e (6R,S)- dá-se espontaneamente ou através de inoculação com os respectivos sais cristalinos de ácido tetrahidrofólico. -4-
Como material de partida para a cristalização são preferencialmente adequados sais amorfos ou cristalinos de ácido (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico puro, podendo, no entanto, ser também utilizados ácidos tetrahidrofólicos (6R,S)- como ácido tetrahidrofólico enriquecido (6S)- ou (6R)-. São adequadas para isso, tanto matérias sólidas isoladas, como por exemplo ácido (6R,S)- tetra--hidrofólico, ácido (6S)- tetrahidrofólico- sulfurico e sais de adição de ácido sulfónico produzido de acordo com a EP- 495 204, como também ácido tetrahidrofólico produzido in situ por meio de hidratação catalítica ou através de redução do ácido fólico por meio de hidreto de boro, como material de partida.
Através da introdução de ácido tetrahidrofólico amorfo ou parciaímente cristalino opticamente puro ou dos seus sais como material de partida para a cristalização, obtêm-se, através do referido processo, sais de ácido tetrahidrofólico de uma pureza nunca até hoje alcançada (>98%) e de uma estabilidade também nunca até hoje alcançada. A invenção refere-se igualmente à utilização de sais cristalinos de ácido (6S)-, (6R)- e/ou (6R,S)- tetrahidrofólico, como componente para a produção de medicamentos ou para a produção de outros derivados de ácido tetrahidrofólico, uma vez que os sais cristalinos de ácido (6S)- (6R)- e (6R,S)- tetrahidrofólico, devido à estabilidade mostrada na forma sólida, apresentam uma qualidade muito boa praticamente independente do tempo. Do mesmo modo, a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica que contém sais cristalinos de ácido (6S)-, (6R)- e/ou (6R,S)- tetrahidrofólico. A produção da preparação farmacêutica efectua-se de acordo com processos conhecidos como, por exemplo, liofilização. A solubilidade dos sais cristalinos de ácido tetrahidrofólico na água a 20°C situa-se abaixo de 1 mg/ml. A utilização efectua-se de forma análoga à utilização de substâncias conhecidas do domínio dos tetrahidrofolatos, como por exemplo o ácido 5-formil-5,6,7,8--tetrahidrofólico.
Além disso a invenção refere-se a um processo para a separação do sal de -5- magnésio do ácido (6R,S)- tetrahidrofólico, em ambos os sais diastereómeros de magnésio do ácido (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico através de cristalização fraccionada. Este processo é muito simples e produtivo. Logo na primeira cristalização obtém-se, a partir de um sal bruto de magnésio de ácido (6R,S)-tetrahidrofólico racémico, um sal cristalino de magnésio de ácido (6R)-tetrahidrofólico com um teor de (6R)- superior a 95% em resíduos de enantiómeros superiores a 50%. Através de mais cristalizações sob condições análogas podem obter-se sais cristalinos de magnésio do ácido (6S)- e (6R)-tetrahidrofólico com uma pureza de isómeros mais elevada.
Exemplos para Ilustração da Invenção
Os conteúdos em sal de ácido tetrahidrofólico fornecidos nos exemplos e os teores isoméricos foram todos eles determinados por meio de HPLC (croma-tografia líquida de alta pressão).
Exemplo 1 (Estabilidade)
Para determinação da estabilidade dos sais cristalinos de ácido (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico as substâncias foram armazenadas juntamente com amostra de comparação, a 25°C e 60% de humidade, sob azoto, ou a 4°C sob ar. A intervalos periódicos foi medido o conteúdo presente de sal de ácido tetrahidrofólico e comparado com o valor de partida. -6-
Tempo de Armazenamento em Meses 0 1/2 1 2 6 9 Sal cristalino Ca do 25°C, 60% N2 100% 98.5% 97,2% 96,8% 97,7% 97.7% Ácido (óS)-tetrahidrofólico 4°C, Ar 100% 95,5% 92,4% 89,2% 82,3% 76,0% Sal cristalino Ca do 25°C, 60% N2 100% 97,8% 96,1% 98,0% 97,1% 96,8% Ácido (6S)-tetrahidrofólico 4°C, Ar 100% 85,9% 79,0% 73,0% 69,3% 69,2% Sal cristalino Ca do 25°C, 60% N2 100% 99,3% 98,0% 99,0% 97,8% 98,7% Ácido (6S)-tetrahidrofólico 4°C, Ar 100% 96,5% 94,2% 89,0% 86,6% 86,2%
Os sais cristalinos de ácido tetrahidrofólico são ainda muito claros mesmo depois de um longo período de armazenamento. Em contraste com isso as amostras amorfas coloriram-se muito mais intensamente. Sal amorfo de cálcio do ácido (6R,S)- tetrahidrofólico apresenta, após um tempo de armazenamento de um mês a 4°C sob ar, em comparação com sal de cálcio cristalino do ácido (6R,S)- tetrahidrofólico um conteúdo cerca de 8% mais carregado.
Exemplo 2 (Diagrama de raios-X do pó)
Para caracterização das características estruturais (cristalinidade) dos sais cristalinos de ácido tetrahidrofólico, foram obtidos diagramas de raios X (espectros de curvatura) dessas substâncias.
Os sais cristalinos (6S)-, (6R)- e (6R,S)- tetrahidrofólicos produzem espectros bem definidos, com bandas nítidas e pouco ruído de fundo. Os espectros indicam a presença de grandes teores cristalinos.
Exemplo 3 8,2 g de ácido (6R,S)- tetrahidrofólico são misturados sob azoto, em 100 ml de água contendo 1 g de tioglicerina, postas a pH3,3 por meio de -7- lixívia de bicarbonato de sódio e são modificados com uma solução de 3,8 g de cloreto de cálcio em 4 g de água. A solução resultante apresenta um valor de pH de 9,3. Após 20 horas de repouso à temperatura ambiente, a suspensão resultante, que apresenta um valor de pH de 10,0, é filtrada e o resíduo é lavado com pouca água.
Depois da secagem obtêm-se 7,7 g de sal de cálcio cristalino, ligeiramente avermelhado, do ácido (6R,S)- tetrahidrofólico com um teor de (6S) de 51,1% e um conteúdo de exactamente 96%. A solubilidade do produto obtido situa-se em menos que 1 mg/ml de água (25°C).
Exemplo 4 28,6 g de ácido (6R,S)- tetrahidrofólico são misturados sob azoto em 144 ml de água, postos e pH 7,5 por meio de uma lixívia de bicarbonato de sódio a 30% e transformados com uma solução de 48,5 g de cloreto de cálcio em 500 ml de água. A massa viscosa resultante é aquecida a 90°C. Após cerca de 1 hora de repouso, obtém-se uma suspensão, amarelo claro, que é filtrada e lavada com pouca água.
Depois da secagem obtém-se 17,3 g de sal de cálcio, bege, cristalino do ácido (6R,S)- tetrahidrofólico, com um teor de (6S)- de 50,9% e um conteúdo de exactamente 94%.
Exemplo 5 4,0 g de ácido (6R,S)- tetrahidrofólico são misturados, sob azoto, em 40 ml de água contendo 0,4 g de tioglicerina, postos em pH 8,5 com lixívia de bicarbonato de sódio a 30% e são transformados com 2,0 g de acetato de cálcio a 50°C. O produto bege que se cristaliza lentamente a partir da solução resultante é filtrado e lavado com água.
Depois da secagem obtêm-se, 3,46 g de sal de cálcio cristalino do ácido -8- (6R,S)- tetrahidrofólico com um teor de (6S)- de 50,5% e um conteúdo de 94,6% (como sal, existente na substância seca). A porção de cálcio atinge um equivalente de 1,12.
Exemplo 6 12.0 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico são misturados sob azoto em 60 ml de água contendo 0,6 g de tioglicerina, postos em pH 7,5 com lixívia de bicarbonato de sódio a 50% e transformados a 85°C com uma solução de 2,5 g de cloreto de cálcio em 20 ml de água. Após 2 horas de repouso a 85°C o produto cristalizado é filtrado e lavado com água.
Depois da secagem obtêm-se 12,9 g de sal de cálcio cristalino do ácido (6S)- tetrahidrofólico com um teor de (6S)- de 99,9% e um conteúdo de exactamente 96,8%. A solubilidade na água do produto obtido, a 50°C e com um valor de pH de (6) atinge 0,12%.
Exemplo 7
Através da introdução de 12,0 g de ácido (6R)- tetrahidrofólico e tratamento análogo ao do exemplo 6 descrito, obtêm-se 13,8 g de sal de cálcio cristalino do ácido (6R)- tetrahidrofólico com um teor de (6R)- de 99,0% e um conteúdo de exactamente 93%. A solubilidade do produto assim obtido, na água, a 50°C e com um valor de pH de 6, atinge 0,07%.
Exemplo 8 40.0 g de ácido (6S)- tetrahidrofólico são misturados sob azoto em 160 ml de água e postos a 0-5°C em pH 9,8 com amoníaco a 25%. A solução resultante são adicionados 34 g de cloreto de magnésio e 34 ml de água. Depois da fixação do valor do pH em 7,0 e da adição de 200 ml de etanol, o produto bege cristalizado é filtrado e lavado com etanol/água.
Depois da secagem obtêm-se 37,0 de sal cristalino de magnésio do ácido -9- (6S)- tetrahidrofólico com um teor de (6S)- de 99,4% e um conteúdo de exactamente 91,7%.
Exemplo 9 40.0 g de ácido (6R)- tetrahidrofólico são misturados sob azoto em 400 ml de água contendo 4 g de tioglicerina e transformados por meio de 6,0 g de hidróxido de magnésio e 60,0 g de acetato de magnésio. O valor do pH é posto em 9,0 com amoníaco a 25% a 50°C. Depois do arrefecimento até 20°C obtém-se uma massa gelatinosa, que ao ser aquecida a 35°C se transforma numa suspensão fina. A suspensão é filtrada a 35°C e lavada com água.
Depois da secagem obtêm-se 18,0 g de sal cristalino de magnésio do ácido (6R)- tetrahidrofólico com um teor de (6R)- de 99,4% e um conteúdo de precisamente 92,0%.
Exemplo 10 20.0 g de ácido (6R,S)- tetrahidrofólico são misturados, sob azoto, em 200 ml de água contendo 2 g de tioglicerina, transformados com hidróxido de magnésio e aquecidos a 50°C. Após a introdução de 30 g de acetato de magnésio o valor do pH é posto em 7,3 por meio de amoníaco a 25%, a solução é arrefecida para 20°C e deixado descansar de um dia para o outro. A suspensão resultante é filtrada e lavada com água.
Depois a secagem obtêm-se 5,0 g de sal cristalino de magnésio do ácido (6R)- tetrahidrofólico com um teor (6R)- de 94,8% e um conteúdo de precisamente 97,1%.
Exemplo 11 28.0 g de ácido (6R,S)-tetrahidrofólico são misturadas em 110 ml de água e 75 ml de metanol contendo 18 g de tioglicerina, transformados com 9,5 g de hidróxido de magnésio e colocados num valor de pH de 9,3 a 50°C com amoníaco a 25%. A suspensão fina resultante após o arrefecimento até -5°C é - 10- filtrada e lavada com uma mistura de metanol/água.
Depois da secagem obtêm-se 10,5 g de sal cristalino de magnésio do ácido (6R,S)- tetrahidrofólico com um teor (6S)- de 49,5% e um conteúdo de exactamente 95,9%. 4,0 g de ácido (6R,S)- tetrahidrofólico são misturados sob azoto em 16 ml de água, levados a um valor de pH e 9,7 por meio de amoníaco a 25% e transformados com uma solução de 3,2 g de cloreto de magnésio em 3,2 ml de água. A solução clara resultante é introduzida em 200 ml de etanol. A suspensão amarelo claro resultante é filtrada a 5°C após duas horas de descanso e é lavada com uma mistura fria de etanol/água.
Depois da secagem obtêm-se 4,5 g de sal cristalino de magnésio do ácido (6R,S)- tetrahidrofólico com um teor (6S)- de 49,3% e um conteúdo de precisamente 90,3%.
Lisboa, 9 de Junho de 2000
ENGENHEIRO Agente Oficial da Propriedade Industrial Av. Ant. Aug. de Aguiar, 80 - r/c Esq. vug. de Aguiar, bO 1050-0.18 LISBOA

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sal cristalino de cálcio dos ácidos (6R,S)- e (6S)- tetrahidrofólico.
  2. 2. Sal cristalino de cálcio do ácido (6R)- tetrahidrofólico, obtenível através de um processo, que é caracterizado por, se cristalizar ácido (6R)-tetrahidrofólico em água ou numa mistura de água e de um solvente orgânico miscível na água, com um valor de pH de entre 7 e 10.
  3. 3. Sal cristalino de magnésio dos ácidos (6R,S)- (6S)- e (6R)- tetrahidrofólico.
  4. 4. Processo para a produção de sal cristalino de cálcio ou de magnésio dos ácidos (6R,S)-, (6S)- e/ou (6R)- tetrahidrofólico, caracterizado por, se cristalizarem ácidos (6R,S)-, (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico em água ou numa mistura de água e um solvente orgânico miscível na água, com um valor de pH de entre 7e 10.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a cristalização ser executada a temperatura elevada e/ou com solventes diluídos.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por serem usados como solventes orgânicos miscíveis na água, ácido acético ou um álcool solúvel na água.
  7. 7. Utilização de sal cristalino de cálcio ou de magnésio dos ácidos (6R,S)-, (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico como componente para a produção de medicamentos.
  8. 8. Preparação farmacêutica contendo sal cristalino de cálcio ou magnésio dos ácidos (6R,S)-, (6S)- ou (6R)- tetrahidrofólico. . —u a kUUtóERO LOURcNÇU" Lisboa, 9 de Junho deL200^NGENHEIRO Agente Oficial da Propriedade Industriai Av Ant. Aug. cie Aguiar, 80 - r/c Esq. 1Õ50-018 LISBOA
PT96116403T 1995-11-07 1996-10-14 Sais cristalinos estaveis tetrahidrofolico PT773221E (pt)

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