CN109456330B - 叶酸类稳定复合物及其制备方法 - Google Patents
叶酸类稳定复合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109456330B CN109456330B CN201811417720.2A CN201811417720A CN109456330B CN 109456330 B CN109456330 B CN 109456330B CN 201811417720 A CN201811417720 A CN 201811417720A CN 109456330 B CN109456330 B CN 109456330B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- folic acid
- sodium alginate
- compound
- solution
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 41
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 24
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims abstract 2
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 31
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 24
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 17
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 11
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 229940105150 5-methyltetrahydrofolic acid Drugs 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000005286 illumination Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 32
- 239000011578 levomefolic acid Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 235000007635 levomefolic acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- -1 folic acid compound Chemical class 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YDTPDDJRPHFIMZ-QNTKWALQSA-N [Na].CN1C=2C(NC(=NC=2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O Chemical compound [Na].CN1C=2C(NC(=NC=2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)=O)C=C1)N)=O YDTPDDJRPHFIMZ-QNTKWALQSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- JMNIIIQOMSQWJN-ZEXVLMPOSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C([C@@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 JMNIIIQOMSQWJN-ZEXVLMPOSA-L 0.000 description 5
- FCDNBNJHYOMJIQ-QNTKWALQSA-M sodium (4S)-4-[[4-[[(6S)-2-amino-5-methyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].CN1C=2C(NC(=NC=2NC[C@@H]1CNC1=CC=C(C(N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)O)=O)C=C1)N)=O FCDNBNJHYOMJIQ-QNTKWALQSA-M 0.000 description 5
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- PSLGTDSZAUJQSG-ZEDZUCNESA-N [Na].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound [Na].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 PSLGTDSZAUJQSG-ZEDZUCNESA-N 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 3
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700007696 Tetrahydrofolate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UDDUKFYJPZYIPC-ZEDZUCNESA-M sodium folinate Chemical compound [Na+].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 UDDUKFYJPZYIPC-ZEDZUCNESA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 1
- BZPWXVJDMRBCMD-ZEDZUCNESA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;calcium Chemical compound [Ca].O=CN1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 BZPWXVJDMRBCMD-ZEDZUCNESA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-OLZOCXBDSA-N (2s)-2-[[4-[[(6r)-2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- BGJXXVMOQCHQBO-QNTKWALQSA-N (2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;calcium Chemical compound [Ca].C([C@@H]1N(C=2C(=O)NC(N)=NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 BGJXXVMOQCHQBO-QNTKWALQSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 1
- VWNDXSYYCICZGD-ZDUSSCGKSA-N 5-methyldihydrofolic acid Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VWNDXSYYCICZGD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- UOSVKQDEUWYYOT-ACGFUFEJSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate;(2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound [Ca+2].O=CN1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.O=CN1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 UOSVKQDEUWYYOT-ACGFUFEJSA-L 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000003132 food thickener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000276 neural tube Anatomy 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- AMMWFYKTZVIRFN-UHFFFAOYSA-N sodium 3-hydroxy-4-[(1-hydroxynaphthalen-2-yl)diazenyl]-7-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=C(O)C(N=NC3=C4C=CC(=CC4=C(C=C3O)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=CC=C21 AMMWFYKTZVIRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011673 sodium folinate Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Abstract
本发明公开了一种叶酸类稳定复合物及其制备方法，包括如下步骤：氮气保护下，在反应容器中依次加入海藻酸钠、蒸馏水、叶酸类化合物，使其完全溶解成溶液或形成均匀糊状物，用滴管或针头吸入后，移至可溶性钙盐水溶液的液面上方，逐滴加入，钙化一段时间后，减压抽滤、洗涤、真空干燥即得所述的叶酸类稳定复合物。本发明以海藻酸钠与叶酸类化合物为原料，滴加到可溶性钙盐水溶液中获得在室温、光照、氧气下稳定的叶酸类化合物‑海藻酸钠‑葡萄酸钙复合物，使得叶酸类化合物固定于复合物的体型网状结构中而与外界氧气及水隔绝，以解决叶酸类化合物在运输和保存过程中不稳定的问题。
Description
技术领域
本发明属于有机中间体合成领域，具体涉及叶酸类稳定复合物及其制备方法。
背景技术
众所周知，叶酸可预防胎儿神经管畸形，但准确地说，叶酸须在人体内经过一系列复杂代谢转变成(6S)-5-甲基四氢叶酸才能发挥作用。(6S)-5-甲基四氢叶酸分子中含有1个-NH2、4个-NH-、2个＝N-及2个-COOH，化学名称为(6S)-N-[4-[2-氨基-4-羟基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-蝶啶基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，简称为(6S)-5-甲基四氢叶酸、L-5-甲基四氢叶酸，CAS：31690-09-2，是叶酸类药物中最具生物活性和功能的形式、参与甲基化过程以及DNA合成，可直接被人体利用，是人体血浆和细胞内游离叶酸唯一存在形式，也是唯一可穿透血脑屏障的叶酸类药物，可用作食品添加剂和药物，临床用于预防新生儿神经管缺陷、重度抑郁、防治阿尔茨海默病、治疗和预防巨幼红细胞性贫血及风湿性关节炎，治疗重度抑郁和重度阿尔茨海默病，另外，国家卫生计生委2017年第13号公告6S-5-甲基四氢叶酸钙作为食品营养强化剂。5-甲酰四氢叶酸，CAS号:58-05-9，是抗肿瘤药甲氨蝶呤的解毒剂。
人体自身不能合成叶酸，只能从体外富含叶酸的食物如大豆、菠菜等或外界直接摄取的叶酸经叶酸还原酶的还原和VB12的催化下还原为一碳单位(如甲基)载体的四氢叶酸，随后甲基化形成(6S)-5-甲基四氢叶酸等四氢叶酸衍生物，其中(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸在体内主要的活性代谢产物，参与了多项生化过程，作为甲基供体参与核苷酸的合成及影响DNA的生物合成。人体中，叶酸缺乏或某些药物抑制叶酸还原酶，叶酸转化为四氢叶酸将减少，女性怀孕四氢叶酸需求量增高，这些人群体内已有四氢叶酸不能传递足够量一碳单位满足合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸所需，因此，须从体外及时补充(6S)-5-甲基四氢叶酸。化学合成获得的5-甲基四氢叶酸为(6S)-5-甲基四氢叶酸与(6R)-5-甲基四氢叶酸的外消旋体，其中，(6R)构型无生化活性，摄入人体后由肾脏排出[7]，而(6S)构型是叶酸的主要自然形式，但无论叶酸、5-甲酰四氢叶酸，还是5-甲基四氢叶酸、(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐均不稳定、极易氧化而降低药效，如(6S)-5-甲基四氢叶酸初级氧化产物5-甲基-二氢叶酸或4-羟基-5-甲基-四氢叶酸对T淋巴细胞增殖具有显著的抑制作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种叶酸类稳定复合物及其制备方法。
实现本发明目的的技术解决方案是：一种叶酸类稳定复合物及其制备方法，包括如下步骤：氮气保护下，在反应容器中依次加入海藻酸钠、蒸馏水、叶酸类化合物，使其完全溶解成溶液或形成均匀糊状物，用一定管径的滴管或针头吸入后，移至可溶性钙盐水溶液的液面上方一定高度，逐滴加入，钙化1h后，形成微黄色复合物颗粒，减压抽滤、洗涤、真空干燥即的所述的叶酸类稳定复合物。
进一步的，叶酸类化合物包括5-甲基四氢叶酸、(6S)-5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸。
进一步的，可溶性钙盐为氯化钙、葡萄酸钙、酒石酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙中任意一种。
进一步的，可溶性钙盐水溶液的质量分数为1％～7％，海藻酸钠与可溶性钙盐质量比为1:4～1:8。
进一步的，海藻酸钠、叶酸类化合物及蒸馏水的质量比为1:4:45～1:8:41。
进一步的，氮气保护下，在25-35℃下，在反应容器中依次加入海藻酸钠、蒸馏水、叶酸类化合物，搅拌或超声波使其完全溶解成溶液或形成均匀糊状物。
进一步的，滴管的管径为1.0mm-2.5mm。
进一步的，滴管距离液面的高度为7-10cm。
与现有技术相比，本发明以海藻酸钠与叶酸类化合物为原料，滴加到可溶性钙盐水溶液中获得在室温、光照、氧气下稳定的(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄酸钙复合物，使得(6S)-5-甲基四氢叶酸固定于复合物的体型网状结构中而与外界氧气及水隔绝，以解决(6S)-5-甲基四氢叶酸在运输和保存过程中不稳定的问题。
附图说明
图1为叶酸类化合物-海藻酸钠-氯化钙复合物制备过程示意图。
图2为5-甲酰四氢叶酸复合物(a)实物图、(6S)-5-甲基四氢叶酸复合物实物图(b)及叶酸类化合物-海藻酸钠-钙盐结构示意图。
图3为5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钙-氯化钙复合物的IR对比谱。
图4为5-甲酰四氢叶酸的HPLC谱。
图5为5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙HPLC谱。
图6为(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄糖酸钙复合物的IR对比谱。
图7为(6S)-5-甲基四氢叶酸HPLC谱。
图8为(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄糖酸钙复合物的HPLC谱。
具体实施方式
天然高分子化合物海藻酸钠是一种从海带中提取的天然多糖碳水化合物，无毒，具备药物制剂辅料的稳定性、溶解性、成膜性、粘性和安全性，具浓缩溶液、形成凝胶和成膜性，可降低血脂肪、血糖、胆固醇及作食品增稠剂。海藻酸钠分子式为(C6H7O6Na)n，是β-D-甘露糖醛酸(M单元)与α-L-古洛糖醛酸(G单元)借助β-1,4-糖苷键连接且由不同比例的GM、MM和GG片段组成的共聚物，分子中含有多个-OH和-COOH。
葡萄糖酸钙分子式为(C5H11O5COO)2Ca，作为补钙药物，可促进骨髓、牙齿钙化、维护神经肌肉正常兴奋性、降低毛细血管通透性，还能治疗高钾血症、高镁血症。
5-甲酰四氢叶酸、(6S)-5-甲基四氢叶酸及海藻酸钠结构式如下所示。
本发明以海藻酸钠分子中-COOH、-OH上含孤对电子的O原子作配原子、以钙盐中Ca2+(II)为中心离子，形成配位数为4的配合物，再与叶酸类化合物分子中-NH2、-NH-、＝N-及-COOH以氢键等分子间作用力结合而交联成网状结构，从而形成稳定的叶酸类化合物-海藻酸钠-钙盐复合物，使叶酸类化合物在一定程度上隔绝氧气、光照和湿度的影响，有效防止其降解，提高了其对光照、湿度、氧气的化学稳定性，适于工业化生产。叶酸类化合物-海藻酸钠-钙盐复合物，不仅使叶酸类化合物包裹于体型网状结构，与外界氧气、水隔离而提高叶酸类化合物稳定性，而且，复合物中的钙元素可补充人体所必需，同时，海藻酸钠与叶酸类化合物通过氢键结合有望达到药效彼此增强的协同作用。
叶酸类化合物-海藻酸钠-钙盐复合物中叶酸类化合物含量的测定方法如下：
方法一：用HPLC测定制备复合物过滤后的滤液及复合物洗涤液中叶酸类化合物的含量，以求得制备复合物过程中叶酸类化合物的损失量，再根据叶酸类化合物的投入量及烘干后复合物的质量，计算得复合物中叶酸类化合物的含量，公式如Formula 1。
方法二：将烘干后的复合物在研钵中碾碎后加入到乙腈：水(含2％HAc)＝1:9的混合液中，超声溶解，用针管吸出，过膜后进行HPLC测试，面积归一法，叶酸类化合物-海藻酸钙-钙盐复合物中叶酸类化合物的含量。
HPLC(C18色谱柱)测定条件：
(1)5-甲酰四氢叶酸测试条件：进样量10μL，检测波长280nm，流动相为乙腈：水(含2％HAc)＝1:9，流速1mL/min，柱温30℃，5-甲酰四氢叶酸的出峰停留时间为2.1min。
(2)(6S)-5-甲基四氢叶酸测试条件：进样量10μL，检测波长254nm，流动相为NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液(pH＝6.3):乙腈＝90:10，检测波长254nm，柱温40℃，(6S)-5-甲基四氢叶酸的出峰保留时间为3.0min。
一、制备过程
实例1
250mL三口烧瓶用氮气置换内部空气3次，氮气保护依次加入海藻酸钠0.5g
(0.0023mol)、3g(0.0063mol)5-甲酰四氢叶酸及96.5g蒸馏水，边加热边搅拌使其形成均匀糊状物后，静置除去气泡，用针管径为2.5mm的滴管吸入(针管内液体不可有气泡)，滴管移至100g质量分数为2％氯化钙水溶液的液面上方7.0cm处，逐滴加入氯化钙水溶液中立即形成微黄色的颗粒，钙化1.0h后，滤液回收套用，用pH＝10的NH4Cl-NH3·H2O作缓冲溶液、铬黑T为指示剂，用EDTA标准溶液滴定滤液中Ca2+，用HPLC测定滤液中5-甲酰四氢叶酸含量，无水乙醇洗涤3次，HPLC测定洗涤液中5-甲酰四氢叶酸含量，干燥，得类球型5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物，平均粒径d＝2.36mm/粒，颗粒平均质量4.86mg/粒，复合物中5-甲酰四氢叶酸含量为68.6％。5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物的制备过程图示见图1。
实例2
250mL三口烧瓶用氮气置换内部空气3次，氮气保护依次加入海藻酸钠1g(0.0046mol)、5g(0.0105mol)5-甲酰四氢叶酸及94g蒸馏水，边加热边搅拌使其形成均匀糊状物后，静置除去气泡，用针管径为1.0mm的滴管吸入(针管内液体不可有气泡)，滴管移至100g质量分数为1％氯化钙水溶液的液面上方9.0cm处，逐滴加入葡萄酸钙水溶液中立即形成微黄色的颗粒，钙化1.0h后，回收滤液，HPLC测定滤液中5-甲酰四氢叶酸，留存循环套用，用无水乙醇洗涤3次，干燥，得类球型5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物，平均粒径d＝1.12mm/粒，颗粒平均质量0.66mg/粒，复合物中5-甲酰四氢叶酸含量为69.8％。
实例3
250mL三口烧瓶用氮气置换内部空气3次，氮气保护依次加入海藻酸钠0.4g
(0.00184mol)、2.4g(0.00504mol)5-甲酰四氢叶酸及97.2g蒸馏水，边加热边搅拌使其形成均匀糊状物后，静置除去气泡，用针管径为1.2mm的滴管吸入(针管内液体不可有气泡)，滴管移至100g浓度为3％葡萄酸酸钙水溶液的液面上方8.0cm处，逐滴加入葡萄酸钙水溶液中立即形成微黄色的颗粒，钙化1.0h后，回收滤液，HPLC测定滤液中5-甲酰四氢叶酸，留存循环套用，用无水乙醇洗涤3次，干燥，得类球型5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物，平均粒径d＝2.91mm/粒，颗粒平均质量55.81mg/粒，复合物中5-甲酰四氢叶酸含量为70.1％。
实例4
250mL三口烧瓶用氮气置换内部空气3次，氮气保护下，加入海藻酸钠2.0g、8.0g(6S)-5-甲基四氢叶酸及90g蒸馏水，边加热边搅拌使其形成均匀糊状物后，用内径为1.2mm的滴管吸入(滴管内液体不可有气泡)，滴管移至100g质量分数为2％葡萄酸钙水溶液液面上方8.0cm处，逐滴加入葡萄酸钙水溶液中立即形成微黄色的颗粒，钙化1.0h后，回收滤液，循环套用，复合物用无水乙醇洗涤3次，干燥，得类球型(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄酸钙复合物，平均粒径d＝2.38mm/粒，颗粒平均质量5mg/粒，复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸含量为64.7％。(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物的制备过程图示见图1。
实例5：
250mL三口烧瓶用氮气置换内部空气3次，氮气保护依次加入海藻酸钠2.0g、10.0g(6S)-5-甲基四氢叶酸及88g蒸馏水，边加热边搅拌使其形成均匀糊状物后，用针管径为1.0mm的滴管吸入，针管不可有气泡，滴管移至100g浓度为1％葡萄酸酸钙水溶液的液面上方9.0cm处，逐滴加入葡萄酸钙水溶液中立即形成微黄色的颗粒，钙化1.0h后，回收滤液，HPLC测定滤液中(6S)-5-甲基四氢叶酸，留存循环套用，用无水乙醇洗涤3次，干燥，得类球型(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄酸钙复合物，平均粒径d＝1.11mm/粒，颗粒平均质量0.64mg/粒，(6S)-5-甲基四氢叶酸量为70.0％。
实例6：
250mL三口烧瓶用氮气置换内部空气3次，氮气保护依次加入海藻酸钠0.6g、3.6g(6S)-5-甲基四氢叶酸及25.8g蒸馏水，边加热边搅拌使其形成均匀糊状物后，用管径为2.5mm的滴管吸入，滴管不可有气泡，移至30g浓度为3％葡萄酸钙水溶液的液面上方7.0cm处，逐滴加入，立即形成微黄色颗粒，钙化1.0h后，回收滤液，HPLC测定未包封的(6S)-5-甲基四氢叶酸，留存循环套用，用无水乙醇洗涤3次，干燥，得类球状颗粒(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄酸钙复合物，平均粒径d＝2.93mm/粒，颗粒平均质量55.89mg/粒，HPLC测定复合物(6S)-5-甲基四氢叶酸含量为70.3％。
实例1-3所述的5-甲酰四氢叶酸稳定复合物即5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物，其复合物实物图如图2a所示。实例4-6所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸稳定复合物即(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄酸钙复合物，其复合物实物图如图2b所示。叶酸类化合物-海藻酸钠-钙盐复合物结构示意如图2c所示。
二、测试及其表征
1 5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物表征
IR，σmax/cm-1：3420cm-1(芳杂环N-H、羧基O-H伸缩振动)，2851cm-1(醛基C-H伸缩振动)，1677cm-1(酰胺键C＝O伸缩振动)；1586cm-1、1531cm-1、1452cm-1(苯环、吡嗪环等杂环骨架伸缩振动)；1388cm-1(羧基C-O面外弯曲振动)；1038cm-1(苯环1,4-取代C-H面内弯曲振动)，776cm-1(CH2平面摇摆振动)，5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钙氯化钙复合物的特征吸收峰与5-甲酰四氢叶酸的特征吸收峰基本吻合。IR如图3所示。
从图4、图5的HPLC谱图可见，5-甲酰四氢叶酸出峰液相色谱保留时间为2.121min，相同测试条件下，5-甲酰四氢叶酸-海藻酸钠-氯化钙复合物的液相色谱保留时间为2.119min。
2(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钙-葡萄糖酸钙复合物的稳定性
根据药典对(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄糖酸钙复合物进行了稳定性实验，主要考察光照、温度、湿度、氧气等因素对该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸含量的影响。
2.1光照的影响
将(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄糖酸钙复合物放置在自然光以及避光下进行试验，放置24h、48h、72h、96h后，对该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的含量进行测定，结果如表1。
表1光照对复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸含量的影响
从表1中所看到，当该复合物在光照的条件下进行实验时，(6S)-5-甲基四氢叶酸的含量随着光照时间的延长而呈下降趋势，避光条件其有效含量基本维持不变。这可能是因为(6S)-5-甲基四氢叶酸本身对光较敏感，遇光较为不稳定，造成(6S)-5-甲基四氢叶酸含量的急剧下降，所以，该复合物需避光保存。
2.2温度的影响
将(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钙-葡萄糖酸钙复合物避光放置在室温25℃、40℃、60℃下分别静置24h、48h、72h、96h进行试验，测定该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的含量，结果如下表2。
表2温度对复合物中含量的影响
从上述表2中得出结果当温度超过25℃时，该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的有效含量呈下降趋势。可能的原因是温度过高，使其复合物结构中的水分失去，使其结构招到破坏，致使(6S)-5-甲基四氢叶酸与空气接触，从而使得该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的有效含量下降。所以，该复合物适合于低温时保存。
2.3湿度的影响
将(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钙-葡萄糖酸钙复合物放置于干燥皿中，干燥皿中放置饱和的NaCl溶液于不同相对湿度的环境下进行实验，放置24h、48h、72h、96h后，对该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸含量的进行测定，结果如表3所示。
表3湿度对复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸含量的影响
从表3中可以看出，随着时间的延长，在不同相对湿度环境下的该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的含量基本维持不变，由此表明，湿度不影响该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的有效含量。
2.4氧气的影响
将6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钙-葡萄糖酸钙复合物分两批置于相对湿度60％，25℃惰性气体环境和氧气环境下24小时后对比氧气对(6S)-5-甲基四氢叶酸的有效含量的影响。结果如表4所示。
表4氧气对复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸海藻酸含量的影响
表4所示，两批分别置于氧气环境下和氮气环境下的复合物，在有效含量上基本维持不变，结果表明该复合物的稳定性不受氧气制约。
通过对温度、光照、湿度、氧气考察的最优结果，对此特分别制备了3批(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钙-葡萄糖酸钙复合物避光放置在室温25℃下静置1个月进行试验其稳定性。用高效液相色谱对复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸含量的测定、复合物的性状，结果如表5所示。
表5(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钙-葡萄糖酸复合物的稳定性
注：a为复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的含量
b为复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的含量随着时间变化的减少量
综上所述，(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钙-葡萄糖酸钙复合物的稳定性不受氧气的影响，而温度高于25℃、光照72h后(6S)-5-甲基四氢叶酸海藻酸钙复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的含量会下降，性状由饱满变成扁平状。
从图6可以看出，3386cm-1是羧酸(-COOH)中O-H伸缩振动峰；2964cm-1是-CH3中的C-H伸缩振动峰；1606cm-1为酰胺键中C＝O伸缩振动峰；1427cm-1是5位上的甲基与氮原子相连时的弯曲振动的特征吸收峰；1315cm-1C-H基团面内伸缩振动；1048cm-1为苯环面外伸缩振动；756cm-1为CH2平面摇摆振动。(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄糖酸钙复合物中的特征吸收峰基本与(6S)-5-甲基四氢叶酸的特征吸收峰基本相吻合。
(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄糖酸钙复合物研磨碾碎，加蒸馏水超声溶解，利用HPLC谱确认该复合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸的出峰时间和含量。从图7可知，(6S)-5-甲基四氢叶酸的出峰时间为3.072min。
图8为(6S)-5-甲基四氢叶酸-海藻酸钠-葡萄糖酸钙复合物的HPLC谱，该复合物的出峰时间为3.061min，两图出峰时间基本吻合。
Claims (7)
1.一种叶酸类稳定复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，在反应容器中依次加入海藻酸钠、蒸馏水、叶酸类化合物，使其完全溶解成溶液或形成均匀糊状物，用滴管或针头吸入后，移至可溶性钙盐水溶液的液面上方，逐滴加入，钙化一段时间后，减压抽滤、洗涤、真空干燥即得所述的叶酸类稳定复合物；
其中，叶酸类化合物为5-甲基四氢叶酸、（6S)-5- 甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸；
可溶性钙盐水溶液的质量分数为1%～7%，海藻酸钠与可溶性钙盐质量比为1:4～1:8；
海藻酸钠、叶酸类化合物及蒸馏水的质量比为1:4:45～1:8:41。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，可溶性钙盐为氯化钙、葡萄酸钙、酒石酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙中任意一种。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，氮气保护下，在25-35℃下，在反应容器中依次加入海藻酸钠、蒸馏水、叶酸类化合物，搅拌或超声波使其完全溶解成溶液或形成均匀糊状物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，滴管的管径为1.0 mm-2.5 mm。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，滴管距离液面的高度为7-10 cm。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，钙化1 h。
7.如权利要求1-6任一所述的方法制备的叶酸类稳定复合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811417720.2A CN109456330B (zh) | 2018-11-26 | 2018-11-26 | 叶酸类稳定复合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811417720.2A CN109456330B (zh) | 2018-11-26 | 2018-11-26 | 叶酸类稳定复合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109456330A CN109456330A (zh) | 2019-03-12 |
| CN109456330B true CN109456330B (zh) | 2021-05-14 |
Family
ID=65611648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811417720.2A Active CN109456330B (zh) | 2018-11-26 | 2018-11-26 | 叶酸类稳定复合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109456330B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3689157A1 (en) * | 2019-02-03 | 2020-08-05 | Koninklijke Philips N.V. | Recommending ingredients for use in the making of a nutritional preparation, comprising folate |
| CN112089848A (zh) * | 2020-10-27 | 2020-12-18 | 浙江诺得药业有限公司 | 叶酸的环糊精包合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
| CN1095472C (zh) * | 2000-04-17 | 2002-12-04 | 上海复康医药科技发展有限公司 | 叶酸－多聚糖复合物，其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物 |
| CN102399223B (zh) * | 2011-10-21 | 2014-03-26 | 湖州展望药业有限公司 | 一种药用亚叶酸钙的制备方法 |
| CN107812195B (zh) * | 2014-09-04 | 2021-04-20 | 连云港金康和信药业有限公司 | (6s)‐5‐甲基‐四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物 |
| CN105030779A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-11-11 | 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 | 一种(6s)-5-甲基四氢叶酸钙口服营养补充剂及其制备方法 |
| CN105237539A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-13 | 上海应用技术学院 | A晶型(6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其制备方法 |
| CN108066277B (zh) * | 2017-12-05 | 2020-06-09 | 西北师范大学 | 基于叶酸靶向的复合多糖凝胶的制备及应用 |
-
2018
- 2018-11-26 CN CN201811417720.2A patent/CN109456330B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109456330A (zh) | 2019-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102112221B (zh) | 吸附剂、清洁剂、肾病治疗药物和功能性食品 | |
| CN109456330B (zh) | 叶酸类稳定复合物及其制备方法 | |
| EP3120843A1 (en) | Composition for oral intake | |
| CN109464675B (zh) | 一种雷公藤甲素-羧化壳聚糖偶联药物的制备方法及应用 | |
| JPH03501970A (ja) | Ｓ‐アデノシル‐ｌ‐メチオニン（ｓａｍ）のアシル化タウリン誘導体との親油性塩 | |
| JPH072662A (ja) | 長鎖ポリ不飽和脂肪酸類及びその誘導体類のシクロデキストリン類との複合体の製造方法及び生成する複合体 | |
| JP2011512366A (ja) | 葉酸塩、これらの組成物および使用 | |
| CN109481689B (zh) | 一种增强姜黄素水溶性的组合物及其制备方法 | |
| CN103040730A (zh) | 蔗糖铁注射液及其制备方法 | |
| US20050287205A1 (en) | Dietary supplement compositions | |
| CN107163166B (zh) | 一种壳聚糖-柠檬酸-稀土配合物的制备方法 | |
| CN110642955A (zh) | 一种酯化硒多糖及其制备方法和应用 | |
| JP5325779B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP2995605B1 (en) | Method for preparing a reduced coenzyme q10 powder. | |
| CN100594938C (zh) | 具有肿瘤靶向作用的普鲁兰多糖载体材料 | |
| CN104610415B (zh) | 肝靶向铂类抗癌药物及其合成方法 | |
| JP2023116514A (ja) | 医療用葉酸塩 | |
| CN103319390B (zh) | 一种前列地尔化合物及其组合物 | |
| CN108553649B (zh) | 一种新颖的管道结构的索拉非尼-γ-环糊精包合物及制备方法及应用 | |
| CN105288638A (zh) | 一种提高支链氨基酸粉剂堆积密度的方法 | |
| CN104080448B (zh) | 肌酸组合物的摄取方法及在该摄取方法中使用的肌酸组合物以及使用所述肌酸组合物制成的含肌酸的药剂及食品 | |
| CN103193661B (zh) | 门冬氨酸钾晶体及门冬氨酸钾镁药物组合物的制备方法 | |
| EP3231296B1 (en) | Use of a composition comprising alpha-lipoic acid | |
| CN101838337B (zh) | 一种由25个果糖和1个葡萄糖构成的果聚糖 | |
| Wang et al. | Effect of dietary carboxymethyl chitosans on the levels of iron, zinc and copper in mice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 222111 No.36, Xinghe Road, Haizhouwan Biotechnology Park, Haitou Town, Ganyu District, Lianyungang City, Jiangsu Province Patentee after: LIANYUNGANG DEYANG CHEMICAL Co.,Ltd. Country or region after: Zhong Guo Patentee after: Jiangsu Ocean University Address before: 222111 No.36, Xinghe Road, Haizhouwan Biotechnology Park, Haitou Town, Ganyu District, Lianyungang City, Jiangsu Province Patentee before: LIANYUNGANG DEYANG CHEMICAL Co.,Ltd. Country or region before: Zhong Guo Patentee before: HUAIHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240319 Address after: No.1301, business office building, Xiuyi Suzhou Hangzhou urban complex, No.8 Lingzhou East Road, Haizhou District, Lianyungang City, Jiangsu Province 222000 Patentee after: Lianyungang bangben Technology Co.,Ltd. Country or region after: Zhong Guo Address before: 222111 No.36, Xinghe Road, Haizhouwan Biotechnology Park, Haitou Town, Ganyu District, Lianyungang City, Jiangsu Province Patentee before: LIANYUNGANG DEYANG CHEMICAL Co.,Ltd. Country or region before: Zhong Guo Patentee before: Jiangsu Ocean University |