CN103193661B - 门冬氨酸钾晶体及门冬氨酸钾镁药物组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种DL-门冬氨酸钾晶体，该晶体溶解性更好，在水中稳定性更好，利于制剂的生产、运输和长期储存。本发明还提供所述晶体的制备方法，包含所述晶体的门冬氨酸钾镁药物组合物以及药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备和制药领域，特别涉及一种DL-门冬氨酸钾晶体及其制备方法和包含该晶体的门冬氨酸钾镁药物组合物。
背景技术
DL-门冬氨酸具有以下重要的生理功能: 参与鸟氨酸循环, 使NH3与CO2生成尿素达到解毒作用；参与三羧酸循环，促进能量代谢，是高能磷酸化合物的合成分解的催化剂；参与核苷酸生成，是细胞修复和再生的重要物质；可促进胆汁及胆色素的排泄，有排黄、减少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促进T 淋巴细胞发育分化为成熟T 淋巴细胞，有抗病毒和抗肿瘤的作用。门冬氨酸是一种与细胞有高度亲和力的氨基酸，能与金属离子( 如K+、Mg2+ )结合成牢固的复合物。
DL-门冬氨酸钾镁是生理生化效应较多较强的药物，适用于各种原因引起的心率失常的治疗，近年来其临床上的用途有所拓宽，应用于慢性酒精中毒性震颤、糖尿病合并心肌病等的治疗并用于心脏手术。
本申请人通过对DL-门冬氨酸钾的深入研究，发现经重结晶后得到的新的DL-门冬氨酸钾晶体，该晶体溶解性更好，稳定性更好，利于生产、运输和长期储存。
发明内容
本发明的目的在于提供一种DL-门冬氨酸钾晶体，该晶体溶解性更好，稳定性更好，利于制剂的生产、运输和长期储存。
本发明的另一个目的在于提供一种所述DL-门冬氨酸钾晶体的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供一种含有所述DL-门冬氨酸钾晶体的药物组合物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种DL-门冬氨酸钾晶体，其特征在于该晶体的X-射线衍射图中以2θ角表示在3.7±0.2o，6.9±0.2o，10.2o±0.2o和21.8±0.2o处有峰。
所述DL-门冬氨酸钾晶体的X-射线衍射图中以2θ角表示还在11.5±0.2o，14.1±0.2o，16.8±0.2o，17.9±0.2o，20.8±0.2o，22.6±0.2o，23.6±0.2o和26.2±0.2o处有峰。
所述DL-门冬氨酸钾晶体的差热分析，其吸热峰位于约69℃，放热峰位于约254℃。
所述DL-门冬氨酸钾晶体的红外光谱图在3390cm-1，1768cm-1，1659cm-1，1591cm-1，1531cm-1，1383cm-1，1286cm-1，1181cm-1，1044cm-1，724cm-1处有吸收峰。
本发明还提供一种DL-门冬氨酸钾晶体的制备方法，包括如下步骤：首先将DL-门冬氨酸钾盐溶解于体积比为1：2至1：6的甲醇和丙酮的混合溶液中，然后加入选自正丁醇或正戊醇的有机溶剂析出固体，过滤干燥即得到所述的DL-门冬氨酸钾晶体。
所述制备DL-门冬氨酸钾晶体的方法，具体包括如下步骤：首先将DL-门冬氨酸钾盐溶解，每克DL-门冬氨酸钾盐溶解于4～10毫升体积比为1：2至1：6的甲醇和丙酮的混合溶液中；然后加入选自正丁醇或正戊醇的有机溶剂的有机溶剂析出固体，所述有机溶剂的体积为甲醇和丙酮的混合溶液体积的5-12倍，在0～10℃下搅拌析出固体，过滤干燥即得到所述的DL-门冬氨酸钾晶体。
有机溶剂的用量也可以更多，但是并没有更好的作用，反而会提高生产成本。
本发明还提供一种药物组合物，包含如上所述的DL-门冬氨酸钾晶体和一种或多种药学上可接受的载体。
上述药物组合物优选包含0.1％～99.5％重量的DL-门冬氨酸钾晶体；更优选包含0.5％～95％重量的DL-门冬氨酸钾晶体。
上述药物组合物可以采用常规药物制剂技术制备成常规药物剂型，这些剂型包括：注射剂，包括注射液、粉针剂等；口服剂，包括片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、丸剂等。
特别地，本发明提供一种组合物，包含所述的DL-门冬氨酸钾晶体和DL-门冬氨酸镁。DL-门冬氨酸镁可以是市售的任何产品。
在一个实施方案中，所述组合物是片剂或注射液，包含140 mg的所述门冬氨酸钾晶体和150 mg门冬氨酸镁的片剂或注射液。
本发明的有益效果表现为：
1. 本发明的DL-门冬氨酸钾晶体干燥时不会结成硬块，流动性好。因此在制剂时无需粉碎，节省了生产成本。
2. 本发明的DL-门冬氨酸钾晶体溶解性更好，稳定性更好，提高了药物的安全性和有效性，利于制剂的生产、运输和长期储存。
附图说明
图1是本发明的DL-门冬氨酸钾晶体的X-射线衍射图谱。
图2是本发明的DL-门冬氨酸钾晶体的差热分析图谱。
图3是本发明的DL-门冬氨酸钾晶体的红外光谱图谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明并不仅限于此。
实施例1
取5g DL-门冬氨酸钾样品，加入24 ml体积比为1：3的甲醇和丙酮的混合溶液中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至0℃左右。缓慢地将160ml正丁醇滴入上述溶液，同时搅拌，直至固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.7g DL-门冬氨酸钾晶体产品。所得产品X-射线衍射图谱如图1所示，其差热分析图谱如图2所示，其红外光谱图谱如图3所示。
实施例2
取5g DL-门冬氨酸钾样品，加入35 ml体积比为1：4的甲醇和丙酮的混合溶液中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至10℃左右。缓慢地将280ml正丁醇滴入上述溶液，同时搅拌，直至固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.9g DL-门冬氨酸钾晶体产品。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致。
实施例3
取5g DL-门冬氨酸钾样品，加入42 ml体积比为1：6的甲醇和丙酮的混合溶液中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至5℃左右。缓慢地将455ml正戊醇滴入上述溶液，同时搅拌，直至固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.8g DL-门冬氨酸钾晶体产品。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致。
实施例4
制剂
1. 片剂
DL-门冬氨酸钾晶体 140 mg
微晶纤维素 1400 mg
淀粉 800 mg
滑石 10 mg
硬脂酸镁 10 mg
按照上述配方，采用本领域已知的方法制成片剂。
2. 注射液
DL-门冬氨酸钾晶体 140 mg
DL-门冬氨酸镁 150 mg
注射用水 500 ml
按照上述配方，采用本领域已知的方法制成注射液。
3. 粉针剂
DL-门冬氨酸钾晶体 140 mg
DL-门冬氨酸镁 150 mg
右旋糖苷 30 mg
注射用水 加至500 ml
按照上述配方，采用本领域已知的方法制成粉针剂。
实施例4 性质测定
1．DL-门冬氨酸钾晶体的化学稳定性实验
试验用样品：DL-门冬氨酸钾原料，DL-门冬氨酸钾晶体（来自上述实施例1）
A、高温试验
取供试品适量，置温度为60℃条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
、高湿试验
取供试品适量，置相对湿度为75％条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
试验结果
化学稳定性采用影响因素试验的条件，探讨在高温、高湿条件下的稳定性。
1. 高温稳定性的评价
2、高湿稳定性评价
从上述各指标变化率比较可以看出，在高温或高湿条件下，晶体都比原料药更为稳定。
2. DL-门冬氨酸钾晶体溶解度评价
DL-门冬氨酸钾原料与晶体的溶解度，在25℃下测定，晶体比原料的溶解度高约2.5%。这样在注射剂中可以减小给药的体积，利于患者接受。
由此可见，本发明的DL-门冬氨酸钾晶体更适合制备成制剂，且利于生产、运输和长期储存。
本发明并不仅限于这些实施例，其他的任何以本发明的精神与原理为基础所做出的类似方案，都在本发明范围内。
Claims (7)
1.一种DL-门冬氨酸钾晶体，其特征在于该晶体的X-射线衍射图中以2θ角表示在3.7±0.2°，6.9±0.2°，10.2±0.2°，11.5±0.2°，14.1±0.2°，16.8±0.2°，17.9±0.2°，20.8±0.2°，21.8±0.2°，22.6±0.2°，23.6±0.2°和26.2±0.2°处有峰。
2.权利要求1所述的DL-门冬氨酸钾晶体，其特征在于经差热分析，其吸热峰位于69℃，放热峰位于254℃。
3.权利要求1或2所述的DL-门冬氨酸钾晶体，其特征在于所述DL-门冬氨酸钾晶体的红外光谱图在3390cm-1，1768cm-1，1659cm-1，1591cm-1，1531cm-1，1383cm-1，1286cm-1，1181cm-1，1044cm-1，724cm-1处有吸收峰。
4.制备权利要求1所述的DL-门冬氨酸钾晶体的方法，包括如下步骤：首先将DL-门冬氨酸钾盐溶解于体积比为1：2至1：6的甲醇和丙酮的混合溶液中，然后加入选自正丁醇或正戊醇的有机溶剂析出固体，过滤干燥即得到所述的DL-门冬氨酸钾晶体。
5.权利要求4所述的方法，包括如下步骤：首先将DL-门冬氨酸钾盐溶解，每克DL-门冬氨酸钾盐溶解于4～10毫升体积比为1：2至1：6的甲醇和丙酮的混合溶液中；然后加入选自正丁醇或正戊醇的有机溶剂析出固体，所述有机溶剂的体积为甲醇和丙酮的混合溶液体积的5-12倍，在0～10℃下搅拌析出固体，过滤干燥即得到所述的DL-门冬氨酸钾晶体。
6.一种药物组合物，包含如权利要求1-3任一所述的DL-门冬氨酸钾晶体和一种或多种药学上可接受的载体。
7.权利要求6的药物组合物，包含如权利要求1-3任一所述的DL-门冬氨酸钾晶体和DL-门冬氨酸镁以及药学上可接受的载体。
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