CN105693793A - 一种利巴韦林化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利巴韦林化合物及其药物组合物。所述的利巴韦林化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.9°、14.7°、19.3°、21.7°、25.1°、25.4°、27.9°、29.4°、31.6°、32.2°、35.9°显示。所述药物组合物由本发明所述利巴韦林化合物制备而成的利巴韦林注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、片剂、眼膏剂、溶液剂、颗粒剂或胶囊剂。本发明制备的利巴韦林化合物纯度高、稳定性好，利巴韦林药物组合物稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种利巴韦林化合物及其药物组合物。
背景技术
利巴韦林：化学名：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺，又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选择性抑制作用。利巴韦林是一种前体药物，当微生物遗传载体类似于嘌呤RNA的核苷酸时，它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。
因为利巴韦林的积极疗效，研究一种更加稳定的利巴韦林化合物对于利巴韦林的应用有积极作用。本发明人在长期对利巴韦林的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的利巴韦林化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术，同时研究出稳定性极高的利巴韦林药物组合物，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的利巴韦林化合物。
本发明提供的利巴韦林化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的利巴韦林化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.9°、14.7°、19.3°、21.7°、25.1°、25.4°、27.9°、29.4°、31.6°、32.2°、35.9°显示。
所述的利巴韦林化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的利巴韦林化合物的熔点为173～176℃。
本发明所述的利巴韦林化合物制备方法包括如下步骤：
1、将利巴韦林原料按重量体积比（g/ml）1:5溶于体积比为7:3的水和乙醇的混合溶液中。
2、保持溶液温度为24～30℃，在100～110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以70ml～90ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和乙醇混合溶液9～10倍的体积比为6:4的乙醚和丙酮混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.3～0.6℃/min速度降温至2～4℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醚洗涤2次，70℃～75℃干燥6小时，即得到所述的利巴韦林化合物。
本发明所述利巴韦林化合物制备过程中的利巴韦林原料为市售原料药。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的利巴韦林化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的利巴韦林化合物的药物组合物，基于本发明制备的利巴韦林的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的利巴韦林化合物制成多种药物组合物制剂，包括注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、片剂、眼膏剂、溶液剂、颗粒剂或胶囊剂，本发明提供一种基于本发明所述利巴韦林化合物制备稳定性极佳的利巴韦林药物组合物注射液，该注射液不需要添加很多辅料即有很好的稳定性。
所述利巴韦林药物组合物注射液。
其组成为：
利巴韦林化合物500～1250g
注射用水加至10000ml
其制备方法为：
1、按处方量将利巴韦林加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得利巴韦林药物组合物注射液。
本发明的利巴韦林注射液按处方装量可以制备成不同规格，可以是1ml:100mg、2ml:100mg、2ml:200mg、2ml:250mg、5ml:250mg、5ml:500mg、10ml:1g，本发明优选10ml:1g。
具体实施方式：
实施例1利巴韦林化合物的制备
1、将利巴韦林溶于体积比为7:3的水和乙醇的混合溶液中；利巴韦林原料与水和乙醇的混合溶液的用量比为1g:5ml；
2、保持步骤1溶液温度为24℃，在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边以70ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和乙醇混合溶液9倍的体积比为6:4的乙醚和丙酮混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.3℃/min速度降温至2℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醚洗涤2次，70℃干燥6小时，即得到所述的利巴韦林化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为7.9°、14.7°、19.3°、21.7°、25.1°、25.4°、27.9°、29.4°、31.6°、32.2°、35.9°显示。含量：99.95%。熔点：173～176℃。
实施例2利巴韦林化合物的制备
1、将利巴韦林原料按重量体积比（g/ml）1:5溶于体积比为7:3的水和乙醇的混合溶液中；
2、保持步骤1溶液温度为30℃，在110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以90ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和乙醇混合溶液10倍的体积比为6:4的乙醚和丙酮混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.6℃/min速度降温至4℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醚洗涤2次，75℃干燥6小时，即得到所述的利巴韦林化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.96%。熔点：173～176℃。
实施例3利巴韦林化合物的制备
1、将利巴韦林原料按重量体积比（g/ml）1:5溶于体积比为7:3的水和乙醇的混合溶液中；
2、保持步骤1溶液温度为27℃，在105转/分的搅拌速度下，边搅拌边以80ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中水和乙醇混合溶液10倍的体积比为6:4的乙醚和丙酮混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.4℃/min速度降温至3℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醚洗涤2次，73℃干燥6小时，即得到所述的利巴韦林化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.96%。熔点：173～176℃。
实施例4利巴韦林注射液制备（规格：10ml:1g）
处方：
利巴韦林化合物1000g
注射用水加至10000ml
制成1000支
其制备方法为：
1、按处方量将利巴韦林加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得利巴韦林药物组合物注射液。
实施例5利巴韦林注射液制备（规格：2ml:250mg）
处方：
利巴韦林化合物1250g
注射用水加至10000ml
制成5000支
其制备方法为：
1、按处方量将利巴韦林加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得利巴韦林药物组合物注射液。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的利巴韦林化合物
样品2：按中国申请201010588870.7实施例1制备的化合物
样品3：按中国申请201110127186.3实施例1制备的化合物
样品4：按中国申请201110127180.6实施例1制备的化合物
样品5：市售的利巴韦林原料药
样品6：本发明实施例4制备的利巴韦林注射液
样品7：市售的利巴韦林注射液
将样品1～5进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH75%±5%），结果见表1。
表1利巴韦林加速试验结果
由表1的结果可以看出，本发明制备的利巴韦林化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的利巴韦林化合物也进行了相同的试验，得到了相似的结果。
将样品6～7进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH75%±5%），结果见表2。
表2利巴韦林注射液加速试验结果
由表2的结果可以看出，本发明制备的利巴韦林药物组合物注射与现有技术相比稳定性显著提高。本发明其他实施例制备的利巴韦林注射液也进行了相同的试验，得到了相似的结果。
Claims (8)
1.利巴韦林化合物，结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其特征在于：所述的利巴韦林化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.9°、14.7°、19.3°、21.7°、25.1°、25.4°、27.9°、29.4°、31.6°、32.2°、35.9°显示。
2.根据权利要求1所述的利巴韦林化合物，其特征在于：所述的利巴韦林化合物熔点为173～176℃。
3.权利要求1或2所述的利巴韦林化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将利巴韦林原料溶于体积比为7:3的水和乙醇的混合溶液中，利巴韦林原料与水和乙醇的混合溶液的用量比为1g:5ml；
（2）保持步骤（1）溶液温度为24～30℃，在100～110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以70ml～90ml/min速度往步骤（1）中的溶液加入体积为步骤（1）中水和乙醇混合溶液9～10倍的体积比为6:4的乙醚和丙酮混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.3～0.6℃/min速度降温至2～4℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
（3）将步骤（2）中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醚洗涤2次，70℃～75℃干燥6小时，即得到所述的利巴韦林化合物。
4.利巴韦林药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的利巴韦林化合物。
5.根据权利要求4所述的利巴韦林药物组合物，其特征在于：所述的利巴韦林药物组合物为注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、片剂、眼膏剂、溶液剂、颗粒剂或胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的利巴韦林药物组合物，其特征在于：所述注射剂，由500～1250g利巴韦林化合物、注射用水加至10000ml制备得到。
7.根据权利要求6所述的利巴韦林药物组合物，其特征在于：所述注射剂的规格为10ml:1g。
8.权利要求6所述利巴韦林药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按处方量将利巴韦林加入7000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，加注射用水至10000ml，搅拌均匀；
(2)往步骤1中加入0.10g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得。
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