CN110003125A - 一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法 - Google Patents
一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110003125A CN110003125A CN201910333169.1A CN201910333169A CN110003125A CN 110003125 A CN110003125 A CN 110003125A CN 201910333169 A CN201910333169 A CN 201910333169A CN 110003125 A CN110003125 A CN 110003125A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diazepam
- compound
- injection
- solution
- ethyl alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 diazepam compound Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZALMZWWJQXBYQA-UHFFFAOYSA-N [N].[Cl] Chemical compound [N].[Cl] ZALMZWWJQXBYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000019057 Cytochrome P-450 CYP2C19 Human genes 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002640 nordazepam Drugs 0.000 description 1
- AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N nordazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法。所述的地西泮化合物为晶体，所述地西泮注射液，是由本发明所述地西泮化合物制备而成的，本发明所述的地西泮化合物及地西泮注射液纯度高、稳定性好，明显优于现有技术，能够提高用药的安全性、有效性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法。
背景技术
地西泮：化学名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮，地西泮是为苯二氮类（BDZ）类抗焦虑药，随用药量增大而具有 抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。①抗焦虑作用选择性很强，是氯氮䓬的5倍，这可能与其选择性地作用于大脑边缘系统，与中枢BDZ受体结合而促进γ-氨基丁酸（GABA)的释放或促进突触传递功能有关。BDZ类还作用在GABA依赖性受体，通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。②较大剂量时可诱导人睡,与巴比妥类催眠药比较,它具有治疗指数高、对呼吸影响小、对快波睡眠（REM)几无影响，对肝药酶无影响，以及大剂量时亦不引起麻醉等特点，是目前临床上最常用的催眠药。③还具有较好的抗癫痫作用,对癫痫持续状态极有效，静脉注射时可使 70%〜80%的癫痫得到控制，但对癫痫小发作及小儿阵挛性发作不如硝西泮。④中枢性肌肉松弛作用比氯氮䓬强，为其5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮䓬的10倍。口服吸收快且完全，生物利用度约76%。约1小时达血浓度高峰。本品有肝肠循环，长期用药有蓄积作用。肌内注射后吸收不规则而慢。血浆半衰期为20〜50小时，属长效药。经肝脏代谢,主要代谢酶为CYP2C19,主要代谢产物为去甲西泮，还有替马西泮和奥沙西泮，仍有生物活性,故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障进入胎儿体内。主要自肾脏排出，亦可从乳汁排泄。常用剂型有注射剂、片剂等。
因为地西泮的积极疗效，研究一种更加稳定的地西泮化合物对于地西泮的应用有积极作用。本发明人在长期对地西泮的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的地西泮化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术，同时研究出稳定性极高的地西泮注射液，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的地西泮化合物。
本发明提供的地西泮化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的地西泮化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为6.8°、11.3°、12.6°、14.7°、15.8°、17.8°、19.3°、20.2°、21.7°、24.0°、27.2°、30.6°、33.4°显示。
所述的地西泮化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的地西泮化合物的熔点为136～138℃。
本发明所述的地西泮化合物制备方法包括如下步骤：
1、将地西泮原料按重量体积比（g/ml）1:2溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中。
2、保持溶液温度为24～26℃，在100～110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以80ml～90ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6～8倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.4～0.6℃/min速度降温至1～2℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，60℃～65℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。
本发明所述地西泮化合物制备过程中的地西泮原料为市售原料药。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的地西泮化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的地西泮化合物的药物组合物，基于本发明制备的地西泮的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的地西泮化合物制成多种药物制剂，包括注射剂、片剂，本发明提供一种基于本发明所述地西泮化合物制备稳定性极佳的地西泮药物注射液，该注射液不需要添加很多辅料即有很好的稳定性。
所述地西泮药物组合物注射液。
其组成为：
地西泮化合物： 5g
丙二醇：350ml
乙醇：100ml
注射用水 加至1000ml
其制备方法为：
1、按处方量将乙醇、丙二醇加入配液罐中，搅拌均匀，然后加入处方量的地西泮搅拌至完全溶解；
2、往步骤1的溶液中加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
3、往步骤2的溶液中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得地西泮注射液。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的地西泮化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式：
实施例1 地西泮化合物的制备
1、将地西泮原料溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中；地西泮原料与丙酮和乙醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；
2、保持溶液温度为24℃，在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边以80ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.4℃/min速度降温至1℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，60℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为6.8°、11.3°、12.6°、14.7°、15.8°、17.8°、19.3°、20.2°、21.7°、24.0°、27.2°、30.6°、33.4°显示。含量：99.92%。熔点：136～138℃。
实施例2 地西泮化合物的制备
1、将地西泮原料溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中；地西泮原料与丙酮和乙醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；
2、保持溶液温度为26℃，在110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以90ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.6℃/min速度降温至2℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，65℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93%。熔点：136～138℃。
实施例3 地西泮化合物的制备
1、将地西泮原料溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中；地西泮原料与丙酮和乙醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；
2、保持溶液温度为25℃，在105转/分的搅拌速度下，边搅拌边以85ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.5℃/min速度降温至1.5℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，63℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93%。熔点：136～138℃。
实施例4 地西泮注射液制备（规格：2ml:10mg）
处方：
地西泮化合物： 5g
丙二醇：350ml
乙醇：100ml
注射用水 加至1000ml
制成500支
其制备方法为：
1、按处方量将乙醇、丙二醇加入配液罐中，搅拌均匀，然后加入处方量的地西泮搅拌至完全溶解；
2、往步骤1的溶液中加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
3、往步骤2的溶液中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得地西泮注射液。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的地西泮化合物
样品2：市售的地西泮原料药
样品3：本发明实施例4制备的地西泮注射液
样品4：市售的地西泮注射液
将样品1～2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1。
表1 地西泮加速试验结果
由表1的结果可以看出，本发明制备的地西泮化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的地西泮化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
将样品3～4进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表2。
表2地西泮注射液加速试验结果
由表2的结果可以看出，本发明制备的地西泮注射液与现有技术相比稳定性显著提高。
Claims (7)
1.一种地西泮化合物，结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其特征在于：所述的地西泮化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为6.8°、11.3°、12.6°、14.7°、15.8°、17.8°、19.3°、20.2°、21.7°、24.0°、27.2°、30.6°、33.4°显示。
2.根据权利要求1所述的地西泮化合物，其特征在于：所述的地西泮化合物熔点为136～138℃。
3.权利要求1或2所述的地西泮化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将地西泮原料溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中；地西泮原料与丙酮和乙醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；
（2）保持溶液温度为24～26℃，在100～110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以80ml～90ml/min速度往步骤（1）中的溶液加入体积为步骤（1）中丙酮和乙醇混合溶液6～8倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.4～0.6℃/min速度降温至1～2℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼；
（3）将步骤（2）中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，60℃～65℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。
4.地西泮药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的地西泮化合物。
5.根据权利要求4所述的地西泮药物组合物，其特征在于：所述的地西泮药物组合物为注射剂。
6.根据权利要求5所述的地西泮药物组合物，其特征在于：所述注射剂，由5g的地西泮化合物、100ml的乙醇、250ml的丙二醇、注射用水加至1000ml制备得到。
7.权利要求6所述地西泮药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1）按处方量将乙醇、丙二醇加入配液罐中，搅拌均匀，然后加入处方量的地西泮搅拌至完全溶解；
(2) 往步骤（1）的溶液中加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（3）往步骤（2）的溶液中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得地西泮注射液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910333169.1A CN110003125A (zh) | 2019-04-24 | 2019-04-24 | 一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910333169.1A CN110003125A (zh) | 2019-04-24 | 2019-04-24 | 一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110003125A true CN110003125A (zh) | 2019-07-12 |
Family
ID=67174138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910333169.1A Pending CN110003125A (zh) | 2019-04-24 | 2019-04-24 | 一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110003125A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692772A (en) * | 1968-09-03 | 1972-09-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for preparing 1,4-benzodiazepin-2-ones |
| GB1409694A (en) * | 1974-03-08 | 1975-10-15 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | 2-acetamidobenzophenone derivatives |
| US3996209A (en) * | 1973-05-14 | 1976-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing benzodiazepines |
| CN106214636A (zh) * | 2016-09-18 | 2016-12-14 | 天津金耀药业有限公司 | 一种地西泮注射液药物组合物 |
-
2019
- 2019-04-24 CN CN201910333169.1A patent/CN110003125A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692772A (en) * | 1968-09-03 | 1972-09-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for preparing 1,4-benzodiazepin-2-ones |
| US3996209A (en) * | 1973-05-14 | 1976-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing benzodiazepines |
| GB1409694A (en) * | 1974-03-08 | 1975-10-15 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | 2-acetamidobenzophenone derivatives |
| CN106214636A (zh) * | 2016-09-18 | 2016-12-14 | 天津金耀药业有限公司 | 一种地西泮注射液药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NARONG SARISUTA等: "Drug Solubility in Phospholipid Carrier as a Predictive Parameter for Drug Recovery in Microparticles Produced by the Aerosol Solvent Extraction System (ASES) Process", 《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 * |
| 沙怀: "安定注射液稳定性的研究", 《药学通报》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103864819B (zh) | 一种头孢他啶化合物及其药物组合物 | |
| CN102133225B (zh) | 一种复方聚乙二醇电解质散剂及其制备方法 | |
| CN109705185A (zh) | 一种地高辛、地高辛注射液及其制备方法 | |
| CN102133178B (zh) | 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法 | |
| CN110003125A (zh) | 一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法 | |
| CN102942576B (zh) | 头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法 | |
| CN102266343A (zh) | 供注射用盐酸法舒地尔药物组合物 | |
| CN105693793B (zh) | 一种利巴韦林化合物及其药物组合物 | |
| CN102335114B (zh) | 一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法 | |
| CN103191051B (zh) | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 | |
| CN103159817A (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法 | |
| CN102258507A (zh) | 含有布洛芬的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN102846561A (zh) | 一种供注射用的奥扎格雷钠药物组合物 | |
| CN104146951B (zh) | 一种右旋布洛芬注射液及其制备方法 | |
| CN107737099B (zh) | 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 | |
| CN102558114B (zh) | 一种维生素c原料药的制备方法 | |
| CN107224429B (zh) | 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 | |
| CN105085548A (zh) | 一种治疗感染性疾病的药物头孢替安组合物 | |
| CN108434096A (zh) | 一种恩替卡韦口服溶液及其制备方法 | |
| CN107303266B (zh) | 左旋奥拉西坦注射液及其制备方法 | |
| CN108743526A (zh) | 一种含有盐酸伊立替康的注射液 | |
| CN105287409A (zh) | 治疗老年痴呆的药物盐酸甲氯芬酯组合物冻干粉针剂 | |
| CN104043128B (zh) | 一种含有替加氟的药物组合物 | |
| Samachson et al. | Comparative passage of calcium and strontium from plasma into cerebrospinal fluid in man. | |
| CN102516106B (zh) | 门冬氨酸鸟氨酸化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190712 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |